Лечение эндометриоза жанином: Эндометриоз и контрацептивные гормоны: возможности и перспективы | Прилепская В.Н.

  • 27.05.2021

Содержание

Эндометриоз и контрацептивные гормоны: возможности и перспективы | Прилепская В.Н.

В последние годы отмечается четкая тенденция к росту частоты эндометриоза, который занимает одно из лидирующих мест в структуре гинекологических заболеваний. По данным разных авторов, эндометриоз встречается в популяции у 5–10% всех женщин репродуктивного возраста и у 20–30% женщин с первичным и вторичным бесплодием. Заболевание характеризуется разрастанием эндометриоидных гетеротопий в виде желез и стромы эндометрия вне матки, которые сходны по строению и функции с эндометриальной тканью. Нередко эндометриоз сочетается с другими гормонально обусловленными заболеваниями, в частности, миомой матки, гиперпластическими процессами эндометрия и рядом других.

Патогенез эндометриоза до конца не изучен. Большая роль (наряду с другими факторами) в настоящее время отводится ретроградному забросу менструальной крови и фрагментов эндометрия из матки в брюшную полость и имплантации участков эндометрия путем диссеминации эндометриоидной ткани по кровеносным и лимфатическим сосудам.
Основным клиническим симптомом эндометриоза, как известно, является дисменорея различной степени выраженности. Причиной болезненных менструаций являются циклические менструальноподобные изменения в эндометриоидных гетеротопиях, которые секретируют жидкость, содержащую простагландины, являющиеся мощными стимуляторами маточных сокращений и тонуса сосудов. Диспареуния, предменструальные и постменструальные кровянистые выделения, гиперполименорея, дизурия и бесплодие – вот неполный перечень клинических проявлений и жалоб больных с эндометриозом.

Как известно, основными методами лечения эндометриоза являются хирургический и медикаментозный, каждый из которых имеет свои показания и противопоказания, преимущества и недостатки, и в целом цели и место каждого из них в ведении больных определено. В настоящее время наряду со ставшими уже традиционными медикаментозными методами лечения эндометриоза, такими как использование антипрогестинов (даназол и его аналоги, мифепристон), агонистов гонадолиберина (бусерелин, гозерелин и др.), активно применяется и изучается использование контрацептивных гормонов в лечении этого сложного заболевания.
Цель медикаментозной терапии эндометриоза – остановить его прогрессирование путем подавления секреции эстрогенов яичниками, в частности, наиболее активного из них – 17b–эстрадиола, подавить овуляцию, индуцировать гипоэстрогению, вызвать атрофию очагов эндометриоза. Этому методу фармакотерапии в последние годы уделяется особое внимание ввиду его высокой приемлемости и относительно небольшого числа побочных реакций.
Говоря о преимуществах и недостатках гормональной терапии эндометриоза, нельзя не коснуться современных возможностей гормональной терапии в целом.
Как известно, современные препараты, применяемые для лечения эндометриоза, подразделяются на 3 большие группы:
1. Антипрогестины (даназол и его аналоги, мифепристон).
2. Агонисты гонадолиберина (бусерелин, гозерилин и др.).
3. Контрацептивные гормоны: эстроген–гестагенные и гестагенные соединения.
Гормональные препараты для лечения эндометриоза начали применяться с 1970 года. Вначале это были гестагены (синонимы: прогестины, прогестагены) – синтетические аналоги прогестерона. В дальнейшем, с 1980 года, лидирующее место в лечении заняли даназол и его аналоги, а с 1990 года в клиническую практику стали внедряться агонисты гонадолиберина (ГнРГ). Препараты всех трех групп применяются как монотерапия при малых формах эндометриоза и в составе комплексной терапии для предоперационной подготовки и послеоперационного противорецидивного лечения.
Даназол долгое время был референтным методом терапии эндометриоза, так как являлся и является весьма эффективным. Путем подавления секреции гонадотропинов препарат вызывает обратимую медикаментозную аменорею, подавляет секрецию эстрадиола яичниками и оказывает непосредственный тормозящий эффект на эндометриоидные очаги. Но в процессе его применения побочные реакции возникают у большинства пациенток (до 85%): прибавка веса, симптомы гиперандрогении (уменьшение молочных желез, гирсутизм, отеки, депрессия и др.), что обусловлено его андрогенным и анаболическим действием, в частности, изменением толерантности к глюкозе.
Действие агонистов ГнРГ также опосредованно через гипоталамус–гипофиз, в результате чего происходит уменьшение гонадотропной, а затем и яичниковой секреции и атрофия эндометриоидных очагов.
Аналоги ГнРГ не обладают андрогенным и анаболическим эффектом, но могут оказывать отрицательное влияние на костный метаболизм, вызывая иногда при применении более чем в течение 3 месяцев резорбцию костной ткани. Состояние, возникающее при их применении – это медикаментозная менопауза с частым развитием менопаузального синдрома, иногда требующего применения ЗГТ.
Имеющиеся данные о возможности применении антипрогестина мифепристона еще недостаточны для объективных выводов.
История применения гестагенов самая давняя. Начиная с 1950–х годов, стало известно, что комбинация относительно больших доз пероральных эстрогенов и гестагенов инициирует аменорею и изменения эндометрия, имитирующие ранние стадии беременности. В 1956 году R. Kistner пришел к выводу, что подавление менструальных кровотечений и индукция псевдобеременности в эндометрии может быть терапевтически полезной для женщин с эндометриозом. Однако автор использовал дозировки, воспринимающиеся сегодня как очень высокие (до 0,6 мг/сут. этинилэстрадиола и 40 мг/сут. норэтинодрела), что обусловливало ряд побочных реакций в связи с необходимостью длительного лечения и остаточным андрогенным эффектом.
Внедрение новых гестагенных компонентов и снижение дозировок эстрогенов, эффективность современных комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) значительно повысилась, особенно в комплексной противорецидивной терапии. Побочные реакции при их применении менее выражены, они не влияют на метаболические процессы, не возникает медикаментозная аменорея, в связи с чем эта группа лекарственных средств особенно приемлема для пациенток молодого возраста.
Однако в ряде исследований было показано, что основные побочные эффекты, возникающие при приеме КОК, проявляются в свободный от приема препарата семидневный интервал. С целью снижения числа побочных реакций, а также учитывая, что действие КОК зависит от длительности применения и достигает максимума в конце цикла лечения, а в течение последующих 7 дней интервала уровень естественных гонадотропинов повышается, была предложена схема пролонгированного приема комбинированных пероральных контрацептивов [Aden U. et al., 1984]. В настоящее время длительное использование (в схемах пролонгированного приема) низкодозированных пероральных контрацептивов, содержащих 20 мкг этинилэстрадиола, успешно применяется в качестве поддерживающей терапии после полного курса приема агонистов ГнРГ у пациенток с эндометриозом [Heindrichs W., 2001]. Такая схема наиболее показана пациенткам с частичным уменьшением боли на фоне применения агонистов ГнРГ, нуждающихся в продолжительной терапии и планирующих наступление беременности. Длительный прием низкодозированных пероральных контрацептивов также применяется у женщин с рецидивирующими болями в области малого таза после хирургического вмешательства по поводу эндометриоза [Varcellini P. et al., 2002].
P. Sulak и соавт. (1997), изучавшие возможность применения схем длительного использования КОК, отметили, что при стандартной схеме их применения (21 день с интервалом в 7 дней) женщины испытывают ряд проблем, связанных с менструациями, во время перерыва приема КОК. В проспективном открытом клиническом исследовании было показано, что 74% женщин, получавших КОК в пролоногированном режиме (63 дня приема таблеток с последующим семидневным перерывом), отметили уменьшение выраженности беспокоивших их жалоб и симптомов [Sulak P. et al., 1997].
Применение только гестагенов (норэтистерол, дидрогестерон и др.) в непрерывном режиме и в необходимых, т.е. больших дозах, даже при использовании производных прогестерона, приводило к неизбежным «прорывным» и длительным кровотечениям, метаболическим нарушениям, что снижало приемлемость метода.
Прогресс в контрацепции, совершенствование прогестагенов позволили создать соединения с новыми свойствами, что определило новые возможности для дифференцированной терапии. В таблице 1 представлены группы прогестагенов с различными фармацевтическими свойствами.
Обращает на себя внимание отдельно стоящий в 1–й группе диеногест.
Прогестаген диеногест был назван «гибридным» прогестагеном, т.к. в отличие от других он обладает свойствами как производных прогестерона, так и норстероидов. Позднее, после изучения свойств диеногеста, на его основе был синтезирован препарат Жанин, что открыло новые возможности в лечении эндометриоза контрацептивными гормонами.
Чем же отличается диеногест от других прогестагенов? Диеногест – первый прогестаген, структурно близкий 19–нортестостерону, обладает клинически значимой антиандрогенной активностью и практически не влияет на метаболизм липидов, что определяет его сходство с производными прогестерона. Подобно 19–норстероидам, он обладает высокой биодоступностью, в связи с чем для биологического действия достаточно небольших доз. При сочетании с этинилэстрадиолом (ЭЭ) он обеспечивает хороший контроль цикла (отсутствие межменструальных кровотечений) и обладает выраженными гестагенными свойствами в связи с высокой специфичностью к гестагенным рецепторам, С производными прогестерона его роднит относительно слабое антигонадотропное и сильное периферическое действие, проявляющееся в подавлении секреции 17b–эстрадиола яичниками, отсутствие андрогенной активности и достаточно выраженный антиандрогенный эффект.
Путем клинических исследований было показано, что диеногест способен активно влиять на клинические проявления эндометриоза как опосредованно – через подавление секреции эстрадиола яичниками, так и непосредственно на эндометриоидные гетеротопии, оказывая при этом еще и антиандрогенный эффект на кожу и практически не влияя на метаболические процессы. Чрезвычайно важным является то, что для этого необходима значительно меньшая терапевтическая доза, чем при использовании ряда других прогестагенов.
Дозировки различных прогестагенов, которые применяются для лечения эндометриоза, при пероральной контрацепции и для заместительной гормональной терапии представлены в таблице 2 [Oettel M., Graeser T., Hoffmann H., Moore C., 1999].
Было проведено множество экспериментальных и клинических исследований, касающихся эффективности различных доз диеногеста, его влияния на липидный и углеводный обмены, влияния непосредственно на эндометриоидные гетеротопии. Ряд исследований, в которых сравнивались эффективность и приемлемость аналогов гонадолиберина и диеногеста, выявили перспективность применения диеногеста при эндометриозе, особенно у молодых женщин.
С. Moore и соавт. (1999) приводят данные о 267 пациентках с эндометриозом, которые получали лечение диеногестом в течение 6 мес. По их данным, эффективность его была сравнима с даназолом и агонистами ГнРГ, однако безопасность и толерантность – значительно выше. Результаты эндоскопии после 6 месяцев лечения объективно свидетельствовали о полном исчезновении эндометриоидных гетеротопий или их частичной ремиссии у 85% больных. При дальнейшем наблюдении в течение 6 мес. рецидивы заболевания отмечены только у 7,7% женщин. Приемлемость препаратов была высокой. Системные побочные эффекты проявлялись в виде тошноты, головных болей, депрессии; частота их была небольшая (10,5%). При этом многие женщины отметили улучшение состояния кожи, уменьшение акне, гирсутизма. Не было выявлено существенных изменений АД, веса, функций печени, липидного спектра крови и массы тела.
В ряде последующих работ было показано, что диеногест оказывает выраженное прямое ингибирующее действие на пролиферацию эндометриоидных гетеротопий, вызывая почти полную их регрессию.
М. Cosson и соавт. (2002), сравнивая результаты лечения эндометриоза диеногестом и декапептилом, показали одинаковую их эффективность. Однако, как отметили авторы, «диеногест представляет собой новую терапевтическую альтернативу аналогам ГнРГ ввиду лучшей переносимости».
Как уже было отмечено, активные прогестагены обычно используют для терапевтических целей в комбинации с эстрогенами, т.к. применение в виде монотерапии в непрерывном режиме снижает их приемлемость и нередко побуждает пациенток и врачей к отказу от этого метода лечения. Основная причина – «прорывные» кровотечения в связи с быстрой атрофией эндометрия, т.к. он более чувствителен к гестагенному влиянию, чем эндометриоидная ткань. Добавление малой дозы полусинтетического эстрогена (этинилэстрадиола) позволяет избежать этого эффекта.
Диеногест входит в состав препарата Жанин – комбинированного орального контрацептива, содержащего в своем составе 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста. Клинические исследования показали, что Жанин хорошо контролирует циклы. Межменструальные и «прорывные» кровотечения при обычной контрацептивной схеме приема препарата наблюдались крайне редко. Вместе с тем, гипоменорея и аменорея встречались значительно чаще. Так, по данным С. Moore и соавт. (1999), число женщин со скудными менструациями увеличилось в 2–3 раза при увеличении длительности приема препарата с целью контрацепции, аменорея возникла у 10% пациенток. Однако то, что снижало приемлемость диеногеста при контрацепции (гипо– и аменорея), оказалось весьма положительным при лечении эндометриоза [Sulak P. et al., 1997].
Чрезвычайно важным является антиандрогенный эффект препарата, реализующийся через снижение уровня общего тестостерона (на 20–40%) и свободного тестостерона (на 45–60%). Из 11 тыс. женщин, получавших Жанин в течение 6 циклов, 73% из них после окончания лечения отметили значительное улучшение состояния кожи, исчезновение или уменьшение акне [Zimmermann T. et al.,1999].
В ряде исследований было показано отсутствие отрицательного влияния Жанина на липидный спектр крови, углеводный обмен и параметры гемостаза, что и определяет его хорошую приемлемость [Varcellini P. et al., 2002].
В последние годы подверглись пересмотру режимы применения контрацептивных гормонов. Отмечена четкая тенденция к сокращению интервала между циклами приема таблеток, которая обеспечивает больший ингибирующий эффект на ГГЯС и меньшее число побочных реакций. Внедряются в клиническую практику схемы так называемой пролонгированной контрацепции, когда препараты применяются в непрерывном режиме более 60 и 80 дней. Этот режим особенно перспективен для использования с лечебной целью, в том числе и для лечения эндометриоза. Уже в настоящее время можно говорить о положительном опыте применения препарата Жанин по продленной схеме. В целом, как свидетельствует зарубежный опыт и наши исследования, интервал между циклами приема не должен превышать 4 дней при традиционной схеме лечения, при этом длительность лечения индивидуальна.
Наш опыт применения комбинированного перорального контрацептива, содержащего 2 мг диеногеста, в пролонгированном режиме (63 дня приема активных таблеток с последующим семидневным перерывом), основан на лечении 59 пациенток с аденомиозом. Из них 32 пациентки с диагностированным ретроцервикальным эндометриозом и эндометриозом шейки матки, у которых Жанин применяли как самостоятельный метод лечения, и 27 женщин, у которых Жанин применяли после хирургического лечения (коагуляция очагов эндометриоза во время лапароскопии). Результаты лечения свидетельствуют о высокой эффективности терапии, как в качестве самостоятельного монометода, так и в качестве противорецидивной послеоперационной терапии. В частности, были отмечены купирование основных клинических симптомов (исчезновение дисменореи, уменьшение менструальной кровопотери, снижение выраженности болевого синдрома) и хорошая переносимость лечения у большинства пациенток.
По данным УЗ–скрининга была выявлена четкая тенденция к уменьшению выраженности аденомиоза и уменьшение размеров эндометриоидных гетеротопий на фоне проводимого лечения. Основными побочными эффектами терапии были мажущие кровянистые выделения, чаще всего проявляющиеся в первые три месяца приема препарата, однако ни у одной пациентки это не явилось причиной отказа от продолжения проводимой терапии. Эффективность лечения в 2 группах больных составила 94,6 и 89,7% соответственно. Мы полагаем, что диеногест более приемлем по сравнению с другими видами фармакотерапии у пациенток репродуктивного возраста в связи с высокой эффективностью, хорошей переносимостью, наличием менструальноподобной реакции, малым числом побочных реакций.
Нами был проведено анкетирование 365 врачей акушеров–гинекологов с целью выяснения их отношения и возможного опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов в пролонгированном режиме. 58% опрошенных отметили, что уже имели подобный опыт применения КОК для лечения эндометриоза с положительным клиническим эффектом.
Обобщая данные литературы и собственный клинический опыт, мы полагаем, что препарат Жанин, в состав которого входит диеногест, можно рекомендовать в следующих ситуациях:
• как самостоятельный метод, когда хирургическое лечение не показано или противопоказано;
• в качестве средства предоперационной терапии;
• для противорецидивной терапии после хирургического лечения.
Однако следует отметить, что вопрос о пролонгированной схеме лечения должен решаться строго индивидуально для каждой конкретной пациентки с учетом возможных показаний и противопоказаний.
Таким образом, медикаментозное лечение эндометриоза предполагает возможность применения препаратов различных групп и свойств, и одни из них – контрацептивные гормоны.
Хотелось бы подчеркнуть, что в настоящее время применительно к лечению эндометриоза контрацептивными гормонами наблюдается своеобразный ренессанс. Появился ряд публикаций (напр. «Прогестагены для лечения эндометриоза: возвращение в прошлое»), которые на основании современных исследований новых препаратов обосновывают перспективность этого направления фармакотерапии. Имеются сообщения о перспективности применения синтетических прогестинов в сочетании с агонистами гонадотропинов, по своей эффективности превышающие другие методы. Эти перспективы основаны на результатах клинических исследований.
В настоящее время открываются новые возможности в медикаментозной терапии эндометриоза. Но всегда следует помнить, что лечение должно быть своевременным и дифференцированным, а показания к выбору терапии взвешенными. Каждый метод лечения имеет «свое место и время».

Литература
1. Aden U, Jung–Hoffmann C, Kuhl H. A randomized cross–over study on various hormonal parameters of two triphasic oral contraceptives// Contraception 1984 58; 75–81
2. Kistner R.W. Use of newer progestins in the treatment of endometriosis// Am J Obstet Gynecol 1956; 75;264–278
3. Moore C., Kohler G., Muller A. The treatment of endometriosis with dienogest Drug of Today 1999 Vol 35 p 41–52
4. Sulak P.G., Gressman B.E.,Waldrop E. et al. Extending the duration of active oral contrfceptive pills to manage hormone withdrawal symptoms// Obstet Gynecol 1997;89;179–183
5. Varcellini P., De Giorgi O., Mosconi P. et al. Cyproterone acetate versus a continuous monophasic oral contraceptives in the treatment of recurrent pelvic pain after concervative surgery for symptomatic endometriosis// Fertil Steril 2002;77;52–61
6. Zimmermann T., Dietrich H., Wisser K.H., Hoffman H. Efficacy and tolerability of the dienogest – containing oral contraceptive Valette// Drugs of Today – 1999–vol.35 (suppl C.) p 79–87

.

лечение эндометриоза жанином — 25 рекомендаций на Babyblog.ru

Всем привет! Моя история на мой взгляд печальная, но читая истории других думаешь, что не всё так и плохо, и веришь в лучшее….

Всё началось за полгода до свадьбы, мы с тогда еще будущем мужем решили, что после свадьбы сразу сделаем малыша, и решили готовить себя: перестали употреблять вредную пищу, алкоголь, следить за питанием и т.д. За два месяца перестала пить ОК (предохранялись презир.) и вот прошла наша свадьба…в августе 2014 г., улетели в Грецию, там активно делали малыша, т.к. по календарю выпало окно зачатия, прилетели сделала тест на овуляцию и были две полосочки. Но особо не верила, что получится, думала мало ли, перелет, смена климата. Но за четыря дня до предполагаемых М. начало мутить, сделала тест и были две полосочки. Счастью не было предела, но….Б. протекала мучительно, сразу на сохранение, сильнейший токсикоз и в итоге ЗБ на 9-й неделе в ноябре 2014 г.… тут же почистили в 68-й ГКБ г. Москвы, какой-то молодой врач армянин сделал это довольно плохо, в январе обнаружили полип и остатки плода(( снова чистка, снова ждать полгода… проходит два месяца ставят диагноз Тератома правого яичника и на левом якобы тоже начинает назревать, онкомаркер высокий( В апреле лапороскопия, после которой мой гинеколог (С.А.Бабаханова гинеколог от Бога просто, жаль я поздно это поняла) заверила, что после нее сразу будем беременеть, т.к. остальные показатели все в норме. Но гистология после лапоры показывает что на правом яичнике эндометриодная киста, на левоми была киста желтого тела. Ну и соотвественно ставят диагноз «наружный эндометриоз». После выписки из больницы прихожу в поликлинику моего врача нет, иду к другой, она снова надо ждать три месяца((( Выписала свечи Лонгизаду, фолиеву, и со следующего цикла пить ОК «Силуэт». Начиталась в просторах интернета про Силуэт, оказался аналогом Жанина, который до беременности я пила год, после отмены сразу забеременела и сразу нашли кисту. Вот и думаю смысл их пить эти ОК, когда даже в побочках пишется, что возможно образование кист (ну в нотации по Силуэту именно так написано, а действующее вещество у всех ОК одно и тоже), прочитала нотацию по Дюфастону, где написано показание к применению поддержка прогестерона и ЛЕЧЕНИЕ ЭНДОМЕТРИОЗА. Сходила к врачу всё это ей рассказала, сначала дала добро на Дюфастон, потом через неделю передумала, сказала необходимо проверить гормоны в следующем цикле. И мы с мужем решили пока ждем следующий цикл…будем пробовать…а вдруг…….поймала овуляцию на 11-й день (пред.цикл был 24 дня) и активно делали малыша, далее закрепляли результат через день), и каждый день я молилась Иконе Божей Матери о взыгрании младенца…. Но увы и ах сегодня на 21й день цикла началась менструация((((((((( Слезы, сопли, обида, почему, ведь мы так старались, я так у Боженьки просила малыша……

Клиника ЭКО | Жанин и эндометриоз

До сих пор, основными методами лечения эндометриоза являются хирургический и медикаментозный, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Последние годы наряду с традиционными сильными лекарствами, такими как агонисты гонадолиберина (декапептил, дифереллин, золадекс и др.), активно применяются и изучаются контрацептивные гормоны (КОК) в лечении этого сложного заболевания.

По данным нашей статистики, эндометриоз встречается у каждой третьей женщины с первичным и вторичным бесплодием.

Несмотря на революционные открытия в этой области, среди специалистов постоянно возникают дискуссии, как рационально лечить «эндометриоидную болезнь» и подготовить женщину к беременности. Последние открытия свидетельствуют, что способность эндометриоидных очагов росту с проникновением в окружающие ткани с тенденцией к метастазированию сближают эндометриоз с опухолевыи процессом. Для подготовки женщины к беременности важно остановить прогрессирование эндометриоза и вызвать атрофию очагов эндометриоза. До сих пор, основными методами лечения эндометриоза являются хирургический и медикаментозный, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Последние годы наряду с традиционными сильными лекарствами, такими как агонисты гонадолиберина (декапептил, дифереллин, золадекс и др.), активно применяются и изучаются контрацептивные гормоны (КОК) в лечении этого сложного заболевания. Эффективность современных комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) значительно повысилась, особенно в комплексной противорецидивной терапии. Побочные реакции при их применении менее выражены, они не влияют на метаболические процессы, не возникает медикаментозное отсутствие менструации, всвязи с чем, эта группа лекарственных средств особенно приемлема для пациенток молодого возраста. Особенно для репродуктологов интересен препарат Жанин. Чем же он отличается от других контрацептивов? Входящий в его состав диеногест — первый прогестаген оказывающий выраженное прямое ингибирующее действие на пролиферацию эндометриоидных гетеротопий. Мы видим, что Жанин вызывает почти полную регрессию очагов эндометриоза. Лекарство обладает высокой биодоступностью, в связи с чем, чрезвычайно важным является то, что достаточно небольших доз для эффективного лечения. Поскольку в препарат входит эстрадиол — эта комбинация обеспечивает полноценный менструальный цикл молодой женщине. После проведенной терапии контрольная эндоскопия объективно свидетельствовала о полном исчезновении эндометриоидных гетеротопий (с не тяжелым эндометриозом) или о частичной ремиссии у 85 % больных. Также по данным УЗИ была выявлена чёткая тенденция к уменьшению выраженности аденомиоза на фоне проводимого лечения Жанином. При этом не было выявлено существенных изменений артериального давления, веса, функций печени, липидного спектра крови и массы тела. В последние годы подверглись пересмотру режимы применения контрацептивных гормонов в лечебных целях. В клинике принята так называемая пролонгированная контрацепция, когда препараты применяются в непрерывном режиме более 60 и 80 дней. Этот режим особенно перспективен для использования с ЛЕЧЕБНОЙ целью для подготовки к беременности женщин, страдающих эндометриозом. Уже в настоящее время можно говорить о положительном опыте применения препарата Жанин по продлённой схеме с теми же результатами как после лечения Золадексом. Виктория Викторовна ЗАЕВА, главный врач Клиники МАМА Сделайте первый шаг — запишитесь на прием!

Ознакомьтесь с текстом по ссылке

Y N

инструкция по применению при эндометриозе, отзывы

Жанин при эндометриозе способствует купированию симптоматики заболевания и нормализации состояния маточного слоя эндометрия.

Принимать препарат необходимо только с разрешения врача!

Несмотря на полную безопасность противозачаточного средства, для лечения эндометриоза требуется корректировка дозировки.

Действие лекарства

Для лечения эндометриоза врач назначает женщине противозачаточное средство Жанин. Его основные компоненты – диеногест и этинилэстрадиол. Благодаря им оказывается лечебное воздействие на внутренний маточный слой, нормализуется работа органов половой системы, налаживается гормональная система.

При эндометриозе регулярный прием Жанина способствует:

  • угнетению процесса овуляции, благодаря чему снижается концентрация женского гормона эстрогена;
  • уменьшению размера очагов поврежденной оболочки;
  • остановке формирования новых сосудов, которые питают пораженные области эндометрия, что влияет на их разрастание;
  • снижению вероятности дальнейшего роста эндометрия;
  • блокированию выработки веществ, способствующих развитию воспалительного процесса;
  • восстановлению иммунной системы, чтобы организм сам боролся с очагами заболевания.

Препарат не только эффективно лечит эндометриоз, но и в целом благоприятно воздействует на половую систему женщины.

Показания к назначению

Лечение эндометриоза Жанином назначается в следующих случаях:

  • легкая и средняя стадия эндометриоза;
  • наличие дисменореи;
  • боли в костях таза;
  • нарушение фертильности.

Пить Жанин рекомендуется не только в период обострения симптоматической картины эндометриоза, но и в качестве профилактического средства, чтобы снизить вероятность рецидива.

Противопоказания

В инструкции по применению Жанина при эндометриозе указан перечень противопоказаний, при наличии которых принимать его категорически запрещено.

К ним относятся:

  • мигрени, протекающие в тяжелой стадии;
  • тромбоз;
  • патологии сердца некомпенсированной формы;
  • психопатические состояния;
  • беременность;

  • заболевания печени;
  • тяжела форма сахарного диабета;
  • наличие онкологических новообразований злокачественного и доброкачественного характера.

Выделяют также относительные противопоказания, при наличии которых принимать лекарство можно, но с особой осторожностью, четко соблюдая дозировку, назначенную врачом:

  • гипертония;
  • заболевание Крона;
  • ожирение;
  • анемия серповидно-клеточного типа;
  • наличие у женщины рассеянного склероза.

Перед тем как начать принимать Жанин, необходимо пройти ряд медицинских анализов, на основании результатов которых лечащий врач сделает заключение о возможности приема препарата и распишет курс и дозировку.

Возможные осложнения

Лечение Жанином эндометриоза при длительном применении препарата требует регулярного прохождения осмотра у гинеколога. Лекарство необходимо пить с определенными паузами.

Постоянный прием может спровоцировать развитие онкологии матки, груди, цирроз печени.

Среди наиболее часто встречаемых побочных явлений наблюдаются следующие симптомы:

  • тошнота и рвота;
  • боль в животе;
  • нарушение стула, понос;
  • кожные аллергические высыпания;
  • зуд кожи;
  • отеки мягких тканей.

Если при лечении эндометриоза данным препаратом женщина почувствовала себя хуже, прием лекарства необходимо отменить и обратиться к врачу. Когда препарат провоцирует развитие побочной симптоматики, врач подбирает аналоги, например, Визанну.

Правила применения

Дозировка и длительность приёма Жанин подбирается в индивидуальном порядке, в зависимости от стадии развития патологии и общего состояния здоровья. Общепринятая схема приема лекарства – 21 на 7, что означает 21 день приема Жанин, а потом 7 дней паузы. Данный метод лечения от эндометриоза подходит женщинам, которые в скором времени планируют беременность.

Как принимать лекарство по данной схеме, указано в инструкции – 1 таблетка 1 раз в день. Длительность курса составляет 3 месяца. Если у женщины возникли побочные симптомы, заменить Жанин на Визанна или другие препараты аналогичного спектра действия можно только с разрешения врача!

Еще одна схема приема – 42, 63, 84 на 7. Подходит такой способ приема лекарства тем женщинам, у которых беременность не входит в ближайшие планы, либо они перенесли хирургическое удаление эндометриозных очагов. Суть данной схемы приема лекарства сводится к беспрерывному приему препарата по 1 таблетке ежедневно в течение 6, 9, 12 недель, после которых необходимо прекратить прием препарата на 7 дней.

Другие лекарства, та же Визанна, имеют другие способы применения, поэтому перед тем, как заменить Жанин аналогами, нужно изучить инструкцию и схему приема.

Особые предостережения

Если женщина забыла выпить лекарство в течение дня, таблетка должна быть принята утром на следующий день. Вторая таблетка, положенная по расписанию, выпивается вечером.

Выпивать двойную дозу лекарства за 1 раз категорически запрещено.

Не рекомендуется принимать алкогольные и спиртосодержащие напитки в период лечения эндометриоза данным лекарством. Спирт будет тормозить действие лекарственного средства, вследствие чего вылечить заболевание будет сложнее и дольше.

Как показывает инструкция по применению Жанина при эндометриозе и многочисленные отзывы пациенток, прошедших лечебный курс, в середине цикла могут появиться выделения, похожие на месячные. Данное явление не опасно, но нередко такой симптом указывает на необходимость скорректировать длительность применения лекарства. Если выделения обильные и долго не прекращаются, необходимо срочно обратиться к врачу. Кровотечение указывает на то, что препарат не подходит, и его нужно заменить аналогом (например, Визанна или таблетками Силуэт при эндометриозе).

Не рекомендуется совместный прием с противовирусными и противоэпилептическими лекарствами, пенициллиновой и тетрациклиновой группой антибиотиков, седативными препаратами, в составе которых содержится зверобой. Жанин угнетает действие данных препаратов, кроме того, такое сочетание может спровоцировать развитие кровотечения.

В течение всего лечения женщине необходимо регулярно сдавать лабораторные анализы и проходить осмотр у гинеколога. Если анализы показывают, что состояние эндометрия значительно улучшилось, врач решает вопрос об отмене препарата, либо он заменяется более мягким аналогом, чтобы плавно завершить курс лечения. При средней стадии развития патологического процесса часто требуется повторный курс.

Следует помнить, что принимать Жанин постоянно в течение 1-2 лет категорически запрещено. Лекарственное средство при длительном курсе его применения оказывает токсичное воздействие на печень.

В тех случаях, когда по истечении терапии положительная динамика в состоянии эндометрия отсутствует, прибегают к кардинальным методам лечения – хирургической операции по удалению очагов эндометриоза.

Беременность после лечения

Если пройти курс с препаратом Жанин, и эндометриоз вылечить, то часто после терапии зачатие происходит очень быстро. Но врачи рекомендуют после лечения сделать паузу в несколько месяцев, так как увеличивается риск замершей беременности.

Планировать рождение ребенка можно только после того, как нормализуется менструальный цикл, а на это уходит в среднем 1-3 месяца. Если через несколько месяцев женщина все еще не забеременела, необходимо обратиться к врачу, так как это указывает на другие патологии репродуктивной системы, не связанные с приемом Жанина.

Аналоги

Что лучше, Жанин или Силуэт – вопрос, на который сложно дать ответ. Все зависит от того, в какой форме протекает эндометриоз, и от индивидуальных особенностей организма. Хорошие отзывы о Жанин нередко сопровождаются негативными комментариями женщин, которые столкнулись с проявлением побочной симптоматики.

Но это не говорит о неэффективности препарата. Все дело в неправильном применении лекарства или же индивидуальной непереносимости. Аналоги может назначить только врач, самостоятельная замена лекарства категорически запрещается.

Отзывы

Женщины, прошедшие терапевтический курс с Жанин, рассказывают:

Екатерина, 31 год

«При эндометриозе принимала Жанин в течение 3 месяцев, но, помимо этого, еще и другие лекарства прописывал врач. Когда закончился курс, сдала анализы, оказалось, что болезнь прошла, но у меня она изначально была в легкой форме. Что помогло, Жанин или все в комплексе, не знаю, но факт остается фактом, что все прошло. Теперь жду, пока пройдет несколько месяцев, чтобы можно было пробовать зачатие».

Татьяна, 35 лет

«В принципе, Жанин помог, но не обошлось и без побочек, хотя они были не особо заметны. Сначала даже почувствовала себя намного лучше. Особенно порадовало состояние кожи, даже если где-то и были небольшие прыщики, они ушли, лицо прямо сияло. Через месяц заметила, что кожа немного стала отечная, хотя лишнего веса не было, а вот именно отеки. Когда закончила пить Жанин, через неделю все прошло».

Ольга, 40 лет

«Очень боялась того, что на противозачаточных наберу лишний вес. К счастью, все обошлось, хотя и довела себя постоянными замерами талии. Жанин помог и эндометриоз вылечить, и общее состояние улучшить. Главное, регулярно сдавать анализы, особенно, если есть относительные противопоказания».

Мифы об эндометриозе | Клиника «Оберіг»

Эндометриоз – сложное и неоднозначное заболевание, вокруг которого существует большое количество мифов и заблуждений. Не одно поколение медиков ломает голову над решением диагностических и лечебных вопросов, связанных с ним. Попробуем прояснить наиболее распространенные мифы, которые кружат вокруг диагноза «Эндометриоз».

МИФ №1: ЭНДОМЕТРИОЗ ВСТРЕЧАЕТСЯ РЕДКО

Факты: Эндометриоз является одним из самых распространенных гинекологических заболеваний.

Трудно оценить, сколько именно женщин страдают эндометриозом, потому что большинство из них не имеет каких-либо заметных симптомов. Одной из основных жалоб может быть только боль, особенно во время менструации. Сотрудники здравоохранения подсчитали, что около 40-60% женщин, имеющих очень болезненные месячные, страдают эндометриозом.

МИФ №2: МЕНСТРУАЦИЯ ДОЛЖНА БЫТЬ БОЛЕЗНЕННОЙ

Факты: Одним из симптомов эндометриоза является интенсивная тазовая боль, ее сила оценивается от 6 до 10 баллов.

Мифы вокруг менструации существовали с незапамятных времен. Люди раньше верили, что зубы женщины во время менструации не должны быть запломбированными, так как пломбы все равно будут в это время выпадать. Среди таких же верований находится и утверждение о том, что менструация должна быть болезненной. Вы должны следить за своим телом тщательно. Если менструальная боль не позволяет шагать в обычном ритме повседневной жизни, то это может быть первым и единственным симптомом такого заболевания, как эндометриоз.

МИФ №3: ЭНДОМЕТРИОЗ НЕ РАЗВИВАЕТСЯ У ПОДРОСТКОВ И МОЛОДЫХ ЖЕНЩИН В ВОЗРАСТЕ ДО 20-ТИ ЛЕТ

Факты: Эндометриоз может не проявляться у женщины до того момента, пока она не захочет иметь ребенка, и не возникнет проблема бесплодия.

Миф, что эндометриоз поражает только женщин в зрелом возрасте, до сих пор сохраняется в нашем обществе. Многие подростки и молодые женщины, которые могут страдать от эндометриоза, не обращаются к гинекологу, так как считают, что болезненные месячные – это вариант нормы. По данным литературы, более 2/3 женщин с эндометриозом страдают от симптомов еще до достижения ими 20-летнего возраста.

Эндометриоз

МИФ №4: ДЛЯ ПОСТАНОВКИ ДИАГНОЗА «ЭНДОМЕТРИОЗ» ДОЛЖНЫ ПРИСУТСТВОВАТЬ ВСЕ СИМПТОМЫ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ ДАННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

Факты: к признакам эндометриоза относятся болезненные месячные, боли в области малого таза, овуляторные боли, боли при половых сношениях, значительные или нерегулярные менструальные кровотечения, тяжесть и боль во время актов дефекации или мочеиспускания, особенно во время менструации.

Некоторые женщины с эндометриозом могут не отмечать ни одной из этих жалоб, некоторые будут иметь только одну жалобу, а другие будут жаловаться на более чем один из перечисленных симптомов. Каждая женщина уникальна в том, как эти симптомы могут или не могут проявляться. Верно также и то, что тяжесть или степень распространения эндометриоза не всегда связана с тяжестью симптомов, которые беспокоят.

МИФ №5: ВРАЧ МОЖЕТ ДИАГНОСТИРОВАТЬ ЭНДОМЕТРИОЗ ДАЖЕ ПОСЛЕ ПЕРВИЧНОЙ БЕСЕДЫ И ОПИСАНИЯ СИМПТОМОВ ЖЕНЩИНОЙ

Факты: Ваш врач или гинеколог обязательно должен учитывать историю появления всех симптомов, когда речь идет о постановке диагноза.

Но, как правило, только УЗИ и лапароскопия смогут подтвердить окончательный диагноз. Лапароскопия – это минимально инвазивное хирургическое вмешательство (часто называют «пупок» -операция), так как через пупок в живот вводится лапароскоп с видеокамерой, чтобы посмотреть на ваши половые органы. Во время лапароскопии визуализируются все очаги эндометриоза, а также есть возможность удаления этих очагов, что является одним из лечебных шагов. В течение нескольких месяцев после лапароскопии женщины могут забеременеть самостоятельно. Однако это не является обязательным и типичным для всех.

МИФ №6: ЭНДОМЕТРИОЗ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕГКИМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ, КОТОРОЕ НЕ ИМЕЕТ ДОЛГОСРОЧНЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ

Факты: В то время как молодые женщины практически могут не чувствовать никаких симптомов, связанных с эндометриозом, у женщин пожилого возраста проявления заболевания будут зависеть от степени его распространения и влиять на все аспекты жизни женщины.

Боль при эндометриозе может повлиять на способность человека работать, выполнять повседневные дела по дому или иметь сексуальные отношения. Некоторые женщины годами терпят боль и дискомфорт, что в конечном итоге может привести к тотальной гистерэктомии. Эндометриоз также может значительно ухудшить способность к оплодотворению. Известно, что около 30-40% женщин с эндометриозом имеют проблемы с фертильностью. Эндометриоз считается одной из трех главных причин женского бесплодия.

Красная стрелка указывает на очаг эндометриоза в яичнике, черная – на фаллопиеву трубу

МИФ №7: БЕРЕМЕННОСТЬ МОЖЕТ ВЫЛЕЧИТЬ ЭНДОМЕТРИОЗ

Беременность считается состоянием природной гормональной терапии, при которой большинство проявлений эндометриоза может исчезнуть. К сожалению, из-за высокого уровня эстрогена, особенно в первые два триместра, симптомы могут стать еще более выраженными. И все жалобы возобновятся с возвращением первой менструации.

Миф родился в пятидесятые годы, когда было зафиксировано, что эндометриоз у родивших женщин был менее выраженным, чем у тех, кто не рожал. К сожалению, со временем оказалось, что причина и следствие смешались – а связано это все с тем, что у женщин с менее выраженными проявлениями эндометриоза беременность наступила самостоятельно.

МИФ №8: МЕНОПАУЗА ЛЕЧИТ ЭНДОМЕТРИОЗ

Несмотря на неприятные ощущения, сопровождающие период менопаузы, многие из женщин, страдающих от эндометриоза, с нетерпением ждут наступления этого периода. Во время менопаузы организм перестает вырабатывать эстроген – гормон, отвечающий за рост эндометрия матки. Так, обильные кровотечения останавливаются, но не сам эндометриоз. Женщины, которые находятся на гормональной заместительной терапии, или те, чей организм продолжает вырабатывать маленькое количество эстрогена, например женщины с ожирением, могут по-прежнему страдать от дискомфортных ощущений, связанных с присутствием очагов эндометриоза.

МИФ №9: ЭНДОМЕТРИОЗ – ЭТО ЧРЕЗМЕРНОЕ РАЗРАСТАНИЕ ЭНДОМЕТРИЯ В МАТКЕ

Чрезмерный рост эндометрия, чрезмерное утолщение слизистой оболочки матки связаны с гормональными нарушениями. Следствием этого является сильное кровотечение. Разрастание эндометрия может быть диагностировано с помощью трансвагинального УЗИ.

Эндометриоз, с другой стороны, приводит к наличию очагов «внутренней слизистой оболочки» матки (эндометрия) вне полости матки. Это может быть диагностировано с помощью лапароскопии.

Это означает, что рост собственно эндометрия и появление эндометриоидных очагов являются самостоятельными элементами заболевания.

МИФ №10: ЭНДОМЕТРИОЗ ЯВЛЯЕТСЯ ЗАБОЛЕВАНИЕМ АМБИЦИОЗНЫХ ЖЕНЩИН

Этот миф родился полвека назад. Исследования, проведенные в 1950-1970 гг., показали, что симптомы, характерные для эндометриоза, чаще встречаются у женщин, которые откладывают свое решение относительно наступления беременности. Как правило – это дамы, которые не были заинтересованы в создании семьи, так называемые «карьеристки», для которых работа была важнее, чем семья. Вот почему эндометриоз долгое время считался «болезнью амбициозных женщин». Исследование, которое прошло за последние десятки лет, показало, что эта теория ошибочна, и нет никакой связи между болезнью и амбициями. Причины заболевания гораздо сложнее.

МИФ №11: ГИСТЕРЭКТОМИЯ – ЭТО МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА

Факт: гистерэктомия не является панацеей для эндометриоза.

Эндометриоз – это состояние, которое существует за пределами матки, поэтому удаление матки не решает вопрос, и эндометриоз может достаточно долго и хорошо существовать без матки. Это только теория, что эндометриоз начинается с эндометрия, поэтому удаление матки не может предотвратить образование новых очагов эндометриоза. Таким образом, удаление матки не лечит эндометриоз.

МИФ №12: С ДИАГНОЗОМ ЭНДОМЕТРИОЗ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО ДОЛЖНО ОСУЩЕСТВЛЯТЬСЯ ЧЕРЕЗ БОЛЬШОЙ РАЗРЕЗ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ, ЧТОБЫ ХИРУРГ СМОГ ВСЕ УВИДЕТЬ

Факт: Хирургия для лечения эндометриоза может проводиться с помощью лапароскопических и других минимально инвазивных методов.

Многие специалисты по эндометриозу являются опытными специалистами в области минимально инвазивной хирургии. Кроме того, некоторые из инструментов, используемых при эндоскопических методиках, дают возможность многократного увеличения, что значительно повышает видимость очагов при одновременной минимизации рисков, которые являются при открытых абдоминальных хирургических вмешательствах.

МИФ №13: ОВАРИЭКТОМИЯ (УДАЛЕНИЕ ЯИЧНИКА) ЛЕЧИТ ЭНДОМЕТРИОЗ

Факт: Удаление яичников не лечит эндометриоз.

Хотя и основой эндометриоза является влияние эстрогенов, которые в большом количестве вырабатываются в яичниках, но отсутствие яичника не означает, что у женщины не будет эндометриоза. Есть много других путей попадания эстрогенов в организм женщины без участия яичников. Присутствие любых очагов эндометриоза – это основа для дальнейшего развития данного заболевания, даже при удаленном яичнике. Таким образом, удаление яичников не является обязательным для эндометриоза, так как лечит его.

МИФ №14. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ СПОСОБНЫ ВЫЛЕЧИТЬ ЭНДОМЕТРИОЗ

На протяжении многих лет для лечения эндометриоза применяются синтетические гормональные препараты. Однако недавние исследования показали, что эти препараты не обладают длительным эффектом. Эти гормоны просто подавляют проявления эндометриоза, но только на то время, пока больная их принимает. Как только прием препаратов прекращается, симптомы заболевания появляются вновь.

МИФ №15. УДАЛЕНИЕ ОЧАГОВ ЭНДОМЕТРИОЗА ВМЕСТЕ С ГИСТЕРЭКТОМИЕЙ ИЛИ ОТДЕЛЬНО ОТ НЕЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЕДИНСТВЕННЫМ ПУТЕМ ЛЕЧЕНИЯ ДАННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

Факт: Удаление может быть успешным вариантом лечения для эндометриоза, но оно не может быть полным и единственным методом. Есть и другие варианты лечения, которые могут быть успешно использованы.

Есть достаточно противоречивые факты относительно окончательных методов лечения эндометриоза. Некоторые специалисты по эндометриозу считают, что удаление эндометриоидных очагов является единственным методом лечения, в то время как другие специалисты утверждают, что нет окончательного лечения, даже после успешного удаления очагов есть пациенты с рецидивами. Результат может также зависеть от типа пациентов и стадии заболевания.

Цель операции – найти и удалить как можно больше эндометриоидных очагов. Хотя и удаление может быть довольно успешным, сочетание методов считается достаточно целесообразным, чтобы устранить все возможные гетеротопии, даже те, которые не удалось визуализировать. Ключ к хирургическому лечению эндометриоза – это квалифицированный и специализированный хирург, который способен успешно использовать различные методики.

МИФ №16: РЕЗЕКЦИЯ КИШЕЧНИКА ВСЕГДА НЕОБХОДИМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА КИШЕЧНИКА

Факт: В некоторых случаях, эндометриоз может быть удален из кишечника без необходимости резекции.

Если эндометриоз не проникает сквозь слои кишечника, его могут вырезать из стенки, не проводя резекцию. Это может свести к минимуму как риски и осложнения, так и реабилитацию в послеоперационном периоде.

Суть в том, что только Вы знаете ваше тело. Если Вы чувствуете, что что-то отличается от вашего обычного беззаботного самочувствия, появились какие-то дискомфортные ощущения, беспокоит боль во время половых актов или менструальные боли, тяжелые или нерегулярные менструальные кровотечения, или есть проблемы с зачатием, то пришло время обратиться к гинекологу. Не игнорируйте свои чувства и не ждите, пока они станут более интенсивными, обращайтесь за медицинской помощью вовремя.

Чтобы помочь Вам определить, какое именно лечение медикаментозное или хирургическое является правильным для Вас и Вашего диагноза «ЭНДОМЕТРИОЗ», Вам необходимо найти именно тех специалистов, которые специализируются на проблеме эндометриоза. Их хирургический опыт и обучение могут быть весьма полезными в проведении лечения эндометриоза, учитывая сложность и неоднозначность заболевания.

Анна Новосад, врач-гинеколог Центра здоровья женщины Универсальной клиники «Оберіг»

Лечение эндометриоза Жанином.

  1. Форум
  2. Архив
  3. Экстракорпоральное оплодотворение

Открыть тему в окнах

  • Пью Жанин уже два второй месяц. Для лечения эндометриоза перед ЭКО. У кого- нибудь было подобное лечение?

  • Я слышала, что ОК лечат эндометриоз, назначают, как правило, без перерыва… получается типа искусственного климакса.

  • это смотря какая стадия эн-за, с моей 4-ой врач сказал, что это как слону дробина. Но именно на отмене жанина у меня случилась Б., так что может есть какая-то польза в лечении этими ок

  • Мне будут колоть какие-то КОКИ под узи контролем как только придут месячные после лапароскопии+гистероскопии. Только вот никак не начнутся.

  • Да, у меня типа искусственного климакса сейчас, только мазня не проходит, и низ живота по вечерам тянет, месячные так и просятся. Но я их сдерживаю Жанином.

  • Обычно от 3 до 6 месяцев так рекомендуют пить.

  • Я пила 1 месяц,до протокола.Это опять же зависит в какой он степени,если 3-4,то пьют дольше.А вообще через год я сделала лапароскопию диагностическию и эндометриоз у меня не подтвердился,хотя до этого лет 7-8 жила с этим диагнозом,думая,что он у меня есть,так как делали лапару.А вы как давно определили,что у вас эндометриоз?

  • Да тоже недавно. До этого делала гистероскопию. не было эндометриоза. А Вам этот месяц, когда пили Жанин помог? Выделения были? Я когда начала пить, первые три дня начались такие сильные выделения, сгустками выходили. А в остальные дни мазня. Сегодня прекратила пить.

  • Вы имеете ввиду темные выделения, то есть мазня? Обычно Жанин назначают на 2-3 день менстр цикла,если я не ошибаюсь.А так я ничего не замечала…В этот раз он мне не помог….да и его (эндометриоза)оказывается и не было.А по УЗИ видно,что у вас эндометриоз? Мне врач еще с самого начала говорила,что не похоже,что у вас есть эндометриоз.

  • Мазня и кусочки плоти

  • Поздравляю Вас! Здорово! А Вам после отмены Жанина гормональные назначали? Я два дня назад прекратила пить, вчера месячные пришли, врач сразу Прогинову назначил.

Жанин при эндометриозе: как принимать, Ярин, Визанна

Эндометриоз является одним из наиболее распространенных заболеваний репродуктивной системы у женщин. Зачастую наличие этой патологии приводит к бесплодию и именно поэтому её так важно вовремя выявить и подобрать правильное лечение. Препарат Жанин при эндометриозе довольно часто назначается врачами в качестве лечебного и профилактического средства, которое оказывает сдерживающее воздействие на патологию, не позволяя её очагам распространяться на другие органы и ткани.

Что такое препарат Жанин?

Это хороший оральный контрацептив с содержанием гормонов (эстрогены и гестагены), направленный на подавление овуляции. Действие препарата Жанин в первую очередь необходимо для нормализации гормонального фона у женщины. Если содержание гормонов в организме ниже требуемого, то средство оказывает стимулирующий эффект, благодаря чему они продуцируются в нужном количестве, а при их переизбытке — подавляет функцию по выработке гормонов. В результате приёма Жанина овуляция не наступает.

Чем можно заменить Жанин?

Вместо Жанина женщине могут назначить аналоги — Ярину, Визанну, Силуэт и другие оральные контрацептивы. Эти средства практически ничем не отличаются от Жанина и тоже имеют в составе гормон диеногест. Многие женщины задаются вопросом: Жанин или Ярина, что лучше употреблять для лечения эндометриоза? Ответить однозначно на вопрос Жанин или Ярина может только лечащий врач, который подберёт правильное лечение, более всего подходящее к конкретному случаю.

Действующие вещества препарата

В состав препарата входят:

  • диеногест — 2 мг;
  • этинилэстрадиол — 0.03мг.

Диеногест — это гибридный компонент, который сочетает в себе лучшие качества прогестинов и нортерстостерона. Это вещество обладает хорошей биодоступностью и выраженным гестагенным эффектом. Кроме того, этот компонент препятствует возникновению патологий кортикостероидного характера.  Этинилэстрадиол является искусственно созданным аналогом эстрогенов. Структура этого вещества даёт возможность ему проникать в кровь из желудочно-кишечного тракта.

Какой эффект оказывает препарат при лечении эндометриоза?

Женский организм устроен таким образом, что после овуляции из-за воздействия гормонов в организме происходят изменения и репродуктивная система активно готовится к возможной беременности. Поскольку слизистая оболочка маточной полости в этот период разрастается, то при наличии эндометриоза это приводит к увеличению очагов патологии. В результате появляются симптомы, характерные для эндометриоза: сбой менструального цикла, кровотечения, болезненные ощущения.

Приём препарата Жанин при эндометриозе препятствует распространению патологических процессов, сдерживая рост эндометриальных тканей.

Этинилэстрадиол, входящий в состав препарата, снижает выработку эстрогена, который провоцирует рост эндометрия. Согласно результатам исследований употребление Жанина при эндометриозе при лёгкой форме заболевания способствует полному или частичному исчезновению эндометриозных очагов в 85% случаев.

Позитивное воздействие препарата на организм

К положительным эффектам Жанина при лечении эндометриоза можно отнести следующее:

  1. Уменьшение болезненных ощущений. Препарат блокирует ферменты, которые участвуют в процессе производства простогландинов, являющихся главной причиной воспалительных процессов и боли.
  2. Улучшение общего физического и психологического состояния. Поскольку препарат устраняет симптомы, доставляющие женщине дискомфорт, то это положительным образом сказывается на её самочувствии в целом.
  3. Нормализация менструального цикла при приёме препарата.
  4. Снижение обильности выделений. В результате того, что овуляция во время приёма Жанина отсутствует, ткани эндометрия не образуются в большом количестве, поэтому прекращаются кровотечения и уменьшается объём выделений во время месячных.

Помимо этого, многие женщины отмечают, что после приёма препарата улучшается состояние волос и кожных покровов. В особенности положительные изменения заметны у пациенток, страдающих от акне.

Как правильно употреблять препарат?

Лечение эндометриоза Жанином производится по различным схемам, которые зависят от степени развития патологии. Дозировку подбирает лечащий врач в соответствии с общей картиной патологии. Как правило, это средство назначается в следующих случаях:

  • терапия для лечения эндометриоза, который диагностирован недавно;
  • приём препарата в качестве вспомогательного средства перед операцией;
  • послеоперационная терапия с целью предотвращения рецидивов.

Как принимать препарат? В зависимости от стадии болезни, терапия осуществляется по следующим схемам:

  1. Циклическая. Эта схема назначается при начальной стадии эндометриоза или в случае, если женщина планирует беременность в скором времени. Пить таблетки необходимо в течение 21 дня в дозировке, прописанной врачом. После этого делается недельный перерыв, а затем курс повторяется ещё дважды.
  2. Пролонгированная. Эта разновидность лечения назначается после лапароскопии или при запущенном эндометриозе. При этой схеме пить таблетки нужно ежедневно на протяжении 63 или 84 дней, а затем сделать перерыв на одну неделю. При такой терапии эффект более выраженный за счёт того, что лечебное воздействие препарата дополнено отсутствием менструаций в течение длительного периода.

Начинать пить таблетки необходимо в первый день месячных. Кроме того, женщина, которая стала принимать Жанин, должна раз в три месяца проходить биохимическое исследование крови с целью определения показателей свёртываемости крови и контроля функций печени, делать УЗИ органов в районе малого таза.

Какие есть противопоказания к приёму препарата?

Препарат Жанин от эндометриоза, как и все медикаментозные препараты, имеет некоторые противопоказания. Его не стоит принимать при наличии следующих заболеваний и патологий:

  • новообразования в печени или её заболевания и патологии;
  • сахарный диабет;
  • высокая чувствительность к любому из компонентов препарата;
  • мигрень или эпилептические приступы;
  • тромбоэмболические заболевания, включая и те, что в анамнезе;
  • артериальная гипертензия;
  • аллергическая реакция на препарат;
  • варикоз нижних конечностей;
  • стенокардия;
  • увеличенное АД;
  • гормонозависимые опухоли злокачественного характера;

Кроме того, в период беременности и грудного вскармливания Жанин тоже нельзя применять.

Жанин и эндометриоз, сопровождаемый миомой, вполне совместимы. А если миомный узел имеет размер менее 2 см, то употребление этого препарата притормозит её рост.

Учитывая перечень противопоказаний и различные схемы приёма, лечить эндометриоз препаратом Жанин можно только после консультации у врача!

Возможные побочные эффекты

При правильном употреблении препарата побочные эффекты возникают довольно редко. К ним можно отнести:

  • частые головные боли, мигрени;
  • болезненные ощущения в груди и появление отёчности;
  • мазня в неподходящий период менструального цикла;
  • уменьшение полового влечения;
  • боль в области живота, тошнота или рвота;
  • перепады настроения;
  • общая отёчность, набор веса;
  • кожные высыпания, зуд;
  • постоянная усталость;
  • расстройства стула;
  • тромбоэболии (очень редко).

Если женщина курит, то необходимо избавиться от этой привычки до начала терапии.

Взаимодействие Жанин с другими медикаментозными средствами

Медикаменты, стимулирующие воспроизводство микросомальных ферментов (антибиотики тетрациклинового ряда, барбитураты и прочие), уменьшают лечебное воздействие препарата Жанин и его контрацептивные свойства.

В целом приём контрацептива Жанин с целью лечения эндометриоза приносит хорошие результаты, особенно на начальном этапе заболевания. Залогом успешного лечения является визит к доктору, который разработает индивидуальную схему лечения. При соблюдении всех предписаний велика вероятность уменьшения очагов эндометриоза или полного их исчезновения.

Женщина делится своей борьбой за постановку диагноза

Люси Пикетт был поставлен диагноз эндометриоз после того, как она попала в отделение неотложной помощи из-за боли. (Поставляется Люси Пикетт)

Люси Пикетт было одиннадцать лет, когда у нее начались месячные, и она отчетливо помнит мучительную боль каждый месяц.

«Всех девочек предупреждают о« менструальных болях », и я принимал парацетамол и грелку, чтобы помочь, но часто бывал в агонии», — говорит 28-летний Пикетт, иллюстратор из Юго-Восточного Лондона.

«Это была тупая боль в животе, пояснице, бедрах и ногах, но у меня также была« шокирующая »боль — как ощущение, когда вы ударяете локтем — по всему телу. Моя мама очень волновалась, потому что Мне приходилось пропускать дни из школы.

«Когда я был подростком, у меня были обильные, беспорядочные и болезненные месячные. Иногда их хватало на месяц.

«Я ходил к врачам два или три раза в год, но они говорили:« Плохие месячные, примите еще болеутоляющие ». Только когда мне было 16 и я принял таблетки, все, казалось, улеглось.»

Подробнее: Почему Алекса Чанг хочет, чтобы вы знали, что у нее эндометриоз

Люси Пикетт попала в больницу с сепсисом на Рождество в 2019 году (Приложено, Люси Пикетт)

Пикетт все еще страдала в возрасте двадцати лет. легкие симптомы. В возрасте 25 лет, во время учебы в Кембриджской художественной школе, она решила дать своему телу отдохнуть от таблеток, но ее «плохие месячные» вернулись почти сразу.

«Однажды меня охватила боль, как грузовик «, — говорит Пикетт.«Я работал один в художественной галерее, и мне пришлось закрыть ее на полдень, потому что я лежал пополам на полу.

« Боль захватила мою жизнь. Раньше я везде ездил на велосипеде, но не мог проехать на велосипеде или даже пройти пять минут, чтобы добраться до железнодорожного вокзала.

«Я понятия не имел, что его вызывает. Коллега по работе упомянул эндометриоз, и я подумал, может ли это быть причиной моих проблем».

Каждая десятая женщина репродуктивного возраста в Великобритании страдает эндометриозом, при котором ткань, похожая на слизистую оболочку матки, начинает расти в других местах, например, в яичниках и фаллопиевых трубах.

Подробнее: Каждая десятая девочка-подросток страдает эндометриозом, но им приходится ждать годы, прежде чем поставить диагноз

Это второе по распространенности гинекологическое заболевание в Великобритании, и до 50% женщин с проблемами фертильности страдают от него. Это. Тем не менее, среднестатистической женщине приходится ждать диагноза более семи лет.

История продолжается

Для Пикетта это было дольше. «Каждый раз, когда я приходил на прием к медицинскому работнику, они в целом пренебрежительно относились к этому.Одна медсестра сказала мне: «О, вы еще не привыкли к своим менструациям» — а мне было 25! Это было очень неприятно ».

Смотреть: Оливия Калпо говорит, что эндометриоз« медленно захватывает вашу жизнь »

В октябре 2019 года Пикетт был поставлен диагноз, но только после того, как она потеряла сознание в доме ее матери.

« Это было самая ужасная боль, которую я когда-либо испытывала в своей жизни, — говорит она. — Мама отвезла меня в отделение неотложной помощи, и это было ужасно.

Пикетт страдала сепсисом после инфицирования абсцесса яичника.

Ей также был поставлен диагноз эндометриома — разновидность кисты, вызванной эндометриозом, которая может находиться в состоянии покоя в течение многих лет.

«Я боялся, что мне понадобится экстренная операция по удалению маточных труб или яичников», — говорит Пикетт. «Я всегда хотел иметь семью в будущем, поэтому было очень обидно думать, что я могу упустить этот шанс. К счастью, антибиотики подействовали, и через шесть дней меня не было».

Подробнее: Признаки и симптомы эндометриоза

Три месяца спустя Пикетт был на приеме у консультанта по эндометриозу, но впоследствии был расстроен.«Я вышла с встречи в слезах», — говорит она. «Я все еще не понимал, от чего страдаю, что можно сделать и смогу ли я когда-нибудь иметь детей».

Люси Пикетт в отделении неотложной помощи после обморока из-за боли, вызванной эндометриозом. (Люси Пикетт)

После очередной госпитализации с сепсисом на Рождество в 2019 году Пикетту нужны были ответы.

Ее парень Льюис, 28 лет, ИТ-работник, имел частное медицинское обслуживание, и именно через него она была записана на прием к Мохаммеду Мабруку, гинекологу-консультанту в больнице Spire Cambridge Lea и содиректору центра эндометриоза Кембриджских больниц. .

«К настоящему времени Великобритания была заблокирована, но у меня была виртуальная консультация, и я впервые почувствовал, что меня слушают», — говорит Пикетт.

«Мы обсудили различные методы лечения и выбрали лапароскопическую операцию в октябре 2020 года. Эндометриома была полностью удалена, как и очаги эндометриоза вокруг кишечника.

« После операции я сразу почувствовал себя лучше ».

К большому облегчению Пикетта ткань яичника не удалялась, маточные трубы работали нормально.

«Я знаю, что никогда не почувствую себя на все 100%, но теперь я могу прожить жизнь гораздо более полно, чем раньше», — говорит она. «Я действительно беспокоюсь о том, вернется ли это снова и смогу ли я иметь детей, но, по крайней мере, я знаю, с чем имею дело, и что есть доступное лечение».

Часы: Почему чернокожим женщинам так трудно диагностировать эндометриоз?

Подписаться сейчас

Жанин Генкингер, PhD | Онкологический центр Герберта Ирвинга

Четкие траектории потребления фруктов и овощей, пищевых жиров и алкоголя после диагноза рака груди: исследование Pathways Study.Shi Z, Rundle A, Genkinger JM, Cheung YK, Ergas IJ, Roh JM, Kushi LH, Kwan ML, Greenlee H. 10 октября 2019 г. doi: 10.1007 / s10549-019-05457-9. [Epub перед печатью] PMID: 31599394 Выберите элемент 31578201 4. Рекреационная физическая активность связана со снижением риска рака груди у взрослых женщин с высоким риском рака груди: когортное исследование женщин, отобранных по семейному и генетическому риску.

Kehm RD, Genkinger JM, MacInnis RJ, John EM, Phillips KA, Dite GS, Milne RL, Zeinomar N, Liao Y, Knight JA, Southey MC, Chung WK, Giles GG, McLachlan SA, Whitaker KD, Friedlander M, Weideman ПК, Глендон Дж., Неши С., Андрулис И.Л., Байс СС, Дейли МБ, Хоппер Дж.Л., Терри МБ; kConFab Investigators.Cancer Res. 2 октября 2019 г. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-19-1847. [Epub перед печатью] PMID: 31578201 Выберите элемент 30658994 5. Экспериментальная микродиссекция позволяет функциональную гармонизацию подтипов рака поджелудочной железы.

Maurer C, Holmstrom SR, He J, Laise P, Su T, Ahmed A, Hibshoosh H, Chabot JA, Oberstein PE, Sepulveda AR, Genkinger JM, Zhang J, Iuga AC, Bansal M, Califano A, Olive KP. Кишечник. 2019 июн; 68 (6): 1034-1043. DOI: 10.1136 / gutjnl-2018-317706. Epub 2019 18 января. PMID: 30658994

Genkinger JM, Kitahara CM, Bernstein L, Berrington de Gonzalez A, Brotzman M, Elena JW, Giles GG, Hartge P, Singh PN, Stolzenberg-Solomon RZ, Weiderpass E, Adami HO, Anderson KE, Beane-Freeman LE, Buring JE, Fraser GE, Fuchs CS, Gapstur SM, Gaziano JM, Helzlsouer KJ, Lacey JV Jr, Linet MS, Liu JJ, Park Y, Peters U, Purdue MP, Robien K, Schairer C, Sesso HD, Visvanathan K, White E , Wolk A, Wolpin BM, Zeleniuch-Jacquotte A, Jacobs EJ.Центральное ожирение, ожирение в раннем взрослом возрасте и смертность от рака поджелудочной железы в объединенном анализе когортных исследований. Энн Онкол. 2015 ноя; 26 (11): 2257-66. DOI: 10.1093 / annonc / mdv355. Epub 2015 7 сентября. Обзор. PMID: 26347100

Genkinger JM, Wang M, Li R, Albanes D, Anderson KE, Bernstein L, van den Brandt PA, English DR, Freudenheim JL, Fuchs CS, Gapstur SM, Giles GG, Goldbohm RA, Hakansson N, Horn-Ross PL, Коушик А., Маршалл Дж. Р., Маккалоу М.Л., Миллер А.Б., Робиен К., Рохан Т.Е., Шайрер С., Сильверман Д.Т., Штольценберг-Соломон Р.З., Виртамо Дж., Виллетт В.С., Волк А., Зиглер Р.Г., Смит-Уорнер С.А.Молочные продукты и риск рака поджелудочной железы: объединенный анализ 14 когортных исследований. Энн Онкол. 2014 июн; 25 (6): 1106-15. DOI: 10,1093 / annonc / mdu019. Epub 2014 14 марта. Обзор. PMID: 24631943

Генкингер Дж. М., Макамби К. Х., Палмер Дж. Р., Розенберг Л., Адамс-Кэмпбелл Л. Л. Потребление молочных продуктов и мяса в связи с риском рака груди в исследовании здоровья чернокожих женщин. Контроль причин рака. 2013 Апрель; 24 (4): 675-84. DOI: 10.1007 / s10552-013-0146-8. Epub 2013 18 января. PMID: 23329367

Genkinger JM, Friberg E, Goldbohm RA, Wolk A.Долгосрочное потребление гемового железа и красного мяса в зависимости от риска рака эндометрия. Am J Clin Nutr. 2012 Октябрь; 96 (4): 848-54. Epub, 5 сентября 2012 г. PMID: 22952183

Генкингер JM, DeVivo I, Stampfer MJ, Giovannucci E, Michaud DS. Нестероидные противовоспалительные препараты и рак мочевого пузыря в последующем наблюдении медицинских работников Int J Cancer 120 2221-5 2007

Genkinger JM, Hunter DJ, Spiegelman D, Anderson K, Buring JE, Freudenheim JL, Bausch-Goldbohm S, Hankinson SE, Harnack L, Larsson SE, Leitzmann M, McCullough ML, Marshall J, Miller AB, Rodriguez C, Rohan TE , Schatzkin A, Schouten LJ, Wolk A, Zhang S, Смит употребление алкоголя и риск рака яичников: объединенный анализ десяти когортных исследований.Br J Рак 94 757-62 2006

Genkinger JM, Hunter DJ, Spiegelman D, Anderson K, Beeson WB, Buring JE, Colditz GA, Fraser GE, Freudenheim JL, Bausch-Goldbohm S, Hankinson SE, Koenig KL, Larsson SE, Leitzmann M, McCullough ML, Miller AB , Родригес C, Рохан TE, Росс JA, Schatzkin A, Sch A Объединенный анализ 12 когортных исследований диетического жира, холестерина и потребления яиц и рака яичников. Рак, причины и меры борьбы 17 273-285 2006

Genkinger JM, Platz EA, Strickland P, Hoffman S, Huang HY, Comstock GW, Helzlsouer KJ.Полиморфизм C47T в супероксиддисмутазе марганца (MnSOD), потребление антиоксидантов и выживаемость. Механизмы старения и развития. 127 371-7 2006

Genkinger JM, Hunter DJ, Speigelman D, Anderson K, Arslan A, Beeson WB, Buring JE, Colditz GA, Fraser GE, Freudenheim JL, Bausch-Goldbohm S, Hankinson SE, Jacobs D, Koushik A, Lacey Jr. J, Larsson SE, Leitzmann M, McCullough ML, Miller AB, Rodriguez C, Ro Dairy Products и рак яичников: объединенный анализ 12 когорт. Биомаркеры эпидемиологии рака Пред.15 364-372 2006

Genkinger JM, Platz EA, Hoffman S, Comstock GW, Helzlsouer KJ. Фрукты и овощи, потребление антиоксидантов и общая смертность от рака и сердечно-сосудистых заболеваний среди населения США. Am J Epidemiol 160 1223-33 2004

Дело британской женщины, пропавшей по дороге домой, вызывает горе, гнев

, автор: ДЖИЛЛ ЛОУЛЕСС, Associated Press

Размещено: / Обновлено:

Полиция возле дома, где они возвели пограничную стену во время своих расследований, и неопознанные человеческие останки были обнаружены в соседнем лесу во время полицейской охоты на пропавшую женщину Сару Эверард в Диле, южная Англия, в пятницу, 12 марта 2021 года.Полиция сообщила, что в связи с исчезновением Сары Эверард задержан действующий офицер дипломатической защиты. Предполагается, что задержанный офицер является объектом отдельного обвинения в непристойном разоблачении. (Гарет Фуллер / PA через AP)

ЛОНДОН (AP) — Предполагаемое похищение и убийство молодой лондонской женщины, когда она шла домой, встревожило Великобританию и возродило болезненный вопрос: почему женщины слишком часто небезопасны на улицах?

Судьба Сары Эверард тем более шокирует, потому что подозреваемый, обвиненный Пятницу в ее похищении и убийстве, является U.К. Офицер полиции, чья работа заключалась в защите политиков и дипломатов.

Эверард, 33-летний менеджер по маркетингу, отправился в путь в 50 минутах ходьбы от дома друга на юге Лондона около 21:00. 3 марта. Она так и не приехала. В пятницу полиция подтвердила, что тело, спрятанное в лесу в 50 милях (80 км) к юго-востоку от города, принадлежит ей.

Лондонская полиция арестовала во вторник члена Управления парламентской и дипломатической защиты в качестве подозреваемого по этому делу.Поздно вечером в пятницу полиция обвинила полицейского, констебля Уэйна Кузенса, в похищении и убийстве. 48-летний Коузенс должен был предстать перед судом в субботу.

В заявлении, опубликованном в четверг, семья Эверарда сообщила, что «у нас забрали нашу прекрасную дочь Сару, и мы обращаемся за любой информацией, которая поможет раскрыть это ужасное преступление».

«Я знаю, что общественность обижена и зла по поводу того, что произошло, и я лично разделяю эти чувства», — сказал помощник комиссара столичной полиции Ник Эфгрейв,

Исчезновение и убийство Эверард вызвало протест по всей стране, тысячи людей в социальных сетях обращались за информацией, которая могла бы помочь ее найти.Затем женщины также начали делиться опытом угроз или нападений — или просто сталкиваться с повседневным страхом насилия при ходьбе в одиночестве.

«Когда она пропала без вести, любая женщина, которая когда-либо приходила домой одна ночью, испытывала это мрачное инстинктивное чувство признания», — написала обозреватель Габи Хинслифф в The Guardian. «Шаги на темной улице. Ключи зажаты между пальцами. Только по милости Божьей ».

Организаторы запланированного бдения в память Эверарда потерпели неудачу в юридической попытке получить право на проведение мероприятия, несмотря на ограничения коронавируса, запрещающие массовые собрания.

The Reclaim These Streets Организаторы хотят провести в субботу социально дистанцированный сбор на Клэпхэм Коммон, открытом пространстве на пути домой Эверарда.

В пятницу судья Высокого суда отказал в вынесении постановления о том, что такое собрание будет законным, а это означает, что организаторам грозит штраф до 10 000 фунтов (14 000 долларов).

«Я понимаю, что это решение будет разочарованием для тех, кто надеется выразить свою силу чувств, но я прошу женщин и союзников по всему Лондону найти безопасный альтернативный способ выражения своих взглядов», — заявила командующий полиции Кэтрин Ропер.

Несмотря на решение суда, некоторые женщины заявили, что все же планируют протест в субботу.

Дело вызвало непростые вопросы у полиции. Британская полиция расследует, как полиция рассмотрела жалобу на непристойное разоблачение в отношении того же подозреваемого за три дня до исчезновения Эверарда.

Независимое управление по вопросам поведения полиции также расследует, каким образом подозреваемый получил травму головы во время содержания под стражей. В полиции говорят, что он был найден раненым в своей камере и доставлен в больницу для лечения, а затем возвращен в полицейский участок.

Covid: Как пандемия изменила жизнь в Норфолке?

Целый ряд секторов и услуг падает под тяжестью пандемии. Вот несколько способов, которыми вирус изменил жизнь людей в Норфолке и Уэйвни.

Задержки с плановыми операциями

Поскольку больницы по всей стране пытались справиться с первой волной, большинство обычных операций было приостановлено, и растущему числу пациентов пришлось ждать до года до операции.

Всего к концу декабря 9381 пациент ждал операции в Норфолке и Западном Суффолке не менее года по сравнению с 194 в марте 2020 года. минимум год.

Карли Кливленд, 32 года, была одной из пациенток, которые мучительно ожидали операции по лечению эндометриоза, болезненного состояния, поражающего матку.

Карли Кливленд обеспокоена тем, что отсрочка операции может положить конец ее надеждам завести еще детей. — Предоставлено: Карли Кливленд.

В январе она сказала этой газете, что опасается, что задержка может означать, что она больше не сможет иметь детей.

«Это так сильно повлияло на психическое здоровье моей семьи», — добавила она.

В январе исполнительный директор больницы Норфолка и Норвичского университета (NNUH) Сэм Хиггинсон предупредил, что отставание начнется не раньше марта.

Чтобы помочь исправить отставание, правительство пообещало «разорить бюрократию» в NHS с планами, согласно которым основные больничные тресты Англии и группы по вводу в эксплуатацию клинических учреждений будут разделены на 42 совета, чтобы контролировать все местные службы здравоохранения с одним бюджетом для каждой области.

В интервью газете Independent в прошлом месяце медицинский директор NHS England профессор Стивен Поуис отрицал, что NHS является «службой только для Covid».

«На каждого пациента с Covid в больнице NHS лечит трех человек от других заболеваний — и это, очевидно, оказывает медвежью услугу работе, выполняемой нашими сотрудниками, которые обеспечивали работу служб на протяжении всей пандемии, чтобы предположить иное», — добавил он.

Задержки в лечении рака

Число людей, направляемых на лечение рака, резко упало в Норфолке и Уэйвни, с 569 направлений в марте прошлого года до 303 к концу мая — падение почти на 50%.

К концу декабря 444 пациента были направлены на лечение рака к своим терапевтам. Несмотря на улучшение, это все еще было на пятую часть ниже, чем до пандемии. Это привело к опасениям, что рак останется недиагностированным, поскольку люди были слишком напуганы, чтобы заявить о себе.

Время ожидания лечения от рака также снизилось в прошлом году.

В прошлом году Эми Паркинс из Норвича рассказала, что получила известие о том, что во время пандемии у нее был рак груди.

Хотя ее осмотрели в течение установленного NHS времени ожидания, г-жа Паркинс сказала, что ожидание лечения было «ужасающим», поскольку кризис означал, что она не видела лиц своих врачей в течение нескольких месяцев.

Эми Паркинс из Блофилда со своей четырехлетней дочерью Софией проходит курс лечения рака груди в NNUH. Фото: Эми Паркинс — Предоставлено: Archant.

«Хотя я знаю, почему это должно быть так, это заставляет и без того сюрреалистический и пугающий опыт казаться очень безличным», — добавила она.

Г-жа Паркин прошла четыре курса химиотерапии и перенесла операцию незадолго до зимнего карантина.

«Дела идут хорошо, — сказала она. — Мне просто невероятно повезло, что я получила все лечение вовремя, без задержек.

«Мне так повезло, что мне сделали операцию, в которой я нуждался, как раз перед тем, как мы снова оказались в карантине, потому что в противном случае я не думаю, что это было бы успешно».

В NNUH 49% всех онкологических больных ждали более двух месяцев, чтобы начать лечение после направления врача общей практики в декабре — по сравнению с 38% в марте.

В прошлом году руководители больниц Норфолка заявили, что возвращение услуг по лечению рака на уровни, существовавшие до Covid, является приоритетной задачей.

Все три больницы скорой помощи Норфолка увеличили списки вместимости хирургов и заявили, что оказывают помощь онкологическим больным.

Рост числа претендентов на получение универсального кредита

Наиболее неблагополучные районы Норфолка и Уэйвни несут на себе основную тяжесть последствий распространения вируса.

К концу 2020 года количество людей, претендующих на Universal Credit (UC), более чем вдвое превысило количество, которое наблюдалось в январе в некоторых частях Норфолка и Уэйвни.

В Норвиче число заявителей выросло с 6 498 в январе до 15 013 к декабрю, то есть на 131 процент.

Член городского совета от лейбористской общины Норвич Карен Дэвис заявила, что число людей из среднего класса, нуждающихся в помощи, увеличилось.

Член городского совета от лейбористской партии Нориджа, Карен Дэвис — Предоставлено: Карен Дэвис.

«Впервые мы видим людей, которых правительство сочло бы честолюбивыми представителями среднего класса, находящимися в этой ситуации», — сказала она в феврале.

Число людей, претендующих на UC в Кингс-Линн и Западном Норфолке, выросло с 4 490 до 10 954. В Брекленде оно выросло с 4 383 до 9 488.

Южный Норфолк также видел рост числа заявителей с 3 182 до 6 835.

Между тем в Грейт-Ярмуте количество людей, претендующих на Universal Credit, выросло с 9 204 до 13 904 в период с января по декабрь.

Судебная задержка

Судебная система фактически остановилась в марте прошлого года, и на суды присяжных сильно повлияли меры социального дистанцирования с тех пор, как суды вновь открыли свои двери для слушаний в июне.

Данные Министерства юстиции по коронным судам Норфолка показывают, что количество дел, которые еще предстоит рассмотреть, увеличилось на 40%.По последним доступным данным, на конец третьего квартала 2020 года было 1752 невыясненных случая по сравнению с 1257 годом ранее.

Виды незавершенных преступлений относятся к числу наиболее серьезных, несмотря на усилия по перемещению более серьезных преступлений в начало очереди.

Количество насильственных преступлений в очереди выросло на 53% в период с 2019 по 2020 год, в то время как количество сексуальных преступлений в очереди увеличилось на 78%. Между тем, количество хранимых ящиков с оружием выросло на 135%.

Но хотя юристы предупреждали, что не ожидают, что влияние Covid уменьшится в течение пяти лет, они также подчеркнули, что еще до того, как вирус закрыл суды, было огромное отставание.

Мишель Браун, 28 лет, из Норвича, пережила ужасное сексуальное нападение в мае 2017 года.

Но из-за неоднократных задержек в суде ее нападавший, 52-летний Гэри Натан из Поттергейта, был осужден только через 500 дней.

26-летняя Мишель Браун в футболке Not Powerless, жертва сексуального насилия со стороны Гэри Натана.Картина: ДЕНИЗ БРЭДЛИ — Предоставлено: Авторские права: Archant 2019

«В то время я просто не могла ни с чем справиться», — сказала г-жа Браун в прошлом месяце. «Я не мог начать восстанавливаться. Я не могла пойти на работу, просто не могла справиться.

«Поскольку изоляция вызывает дальнейшие задержки, я просто не могу представить, сколько страданий переживают люди».

Адвокат по уголовным делам и директор Belmores Solicitors в Норвиче Саймон Николлс назвал причину задержек. были «десятилетия сокращений системы уголовного правосудия».

Кризис психического здоровья

Службы психического здоровья и благотворительные организации заявили, что они «переполнены» просьбами о помощи.

Бывшая работница супермаркета Никки Джефферсон из Бекклза заявила в январе, что она пыталась покончить с собой после того, как изо всех сил пыталась справиться с изоляцией и давлением изоляции.

Никки Джефферсон из Beccles месяцами ждала психологической поддержки после попытки покончить с собой во время изоляции. — Предоставлено: Никки Джефферсон.

GP и клинический директор сети первичной медицинской помощи Норфолка д-р Джанин Смирл заявила ранее в этом году, что службы психического здоровья были «полностью переполнены» с момента пандемии.

«Сети поддержки исчезли в одночасье, и это было очень тяжело для людей», — сказала она. «Многие сотрудники тоже плохо себя чувствуют. Мы очень истощаемся».

И Бет Мозли из фонда Norfolk and Suffolk Foundation Trust заявила в январе, что Covid оказал неизбежную нагрузку на службы психического здоровья.

Клинический психолог NSFT Бет Мозли — Кредит: NSFT

«Мы не можем направить 50% населения (для оказания психиатрической помощи)», — сказала она.«Моя небольшая команда с сентября поддержала 3200 человек».

Недавнее исследование NHS England показало, что люди из семей с самым низким доходом на 7% чаще страдают расстройствами пищевого поведения, чем люди из самых богатых семей.

Телефон доверия по расстройствам пищевого поведения из Норфолка В период с февраля по ноябрь количество звонков Beat увеличилось на 140%. В нем говорится, что в ноябре оказали поддержку 7420 человек, что на 202% больше, чем за тот же месяц прошлого года.

Воздействие на детей и молодежь

Одной из тревожных тенденций в стране является влияние пандемии на число молодых людей, не получающих образование, не работающие или не обучающиеся (NEET).

Статистические данные ONS показывают, что число молодых людей NEET выросло на 0,6% с октября по декабрь прошлого года, что означает, что, по оценкам, в Великобритании было 797000 молодых людей, которые были NEET.

Квартальный рост был самым большим с 2011 года.

В Норфолке еще предстоит увидеть, какое влияние пандемия и экономические последствия окажут на карьерные перспективы молодых людей.

В ноябре прошлого года выпускница Даниэль Чамп рассказала этой газете о трудностях с поиском работы после переезда из Южной Африки в Хедерсетт в начале 2020 года.

«Через четыре часа после приземления я записывалась в ближайшие кадровые агентства», — сказала она. «Изо дня в день в течение двух недель я заполняла регистрационные формы, персонализированные сопроводительные письма и резюме и приставала к невероятно терпеливым агентам по набору персонала».

В конце концов, г-жа Чамп нашла работу онлайн-учителем английского языка.

Она сказала Студентам, ищущим работу, возможно, придется «адаптироваться, чтобы преуспеть» на рынке труда после коронавируса.

«Когда мы выйдем из тумана этой пандемии, студенты могут обнаружить, что рабочий мир полностью отличается от того, в который, как они думали, они войдут. в начале 2020 года — но это также будет мир, к которому они будут лучше подготовлены и в котором будут стремиться процветать », — добавила г-жа Чамп.

Медицинские методы лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом

Основными последствиями эндометриоза являются бесплодие и хроническая тазовая боль. Хроническая тазовая боль приводит к инвалидности и стрессу с очень серьезными экономическими последствиями. В последние десятилетия было испытано внушительное количество фармакологических агентов для лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом. Однако лишь некоторые из них внедрены в клиническую практику. Согласно результатам доступных контролируемых исследований, на сегодняшний день в качестве первой линии лечения боли, связанной с эндометриозом, по-прежнему используются пероральные контрацептивы.Прогестины представляют собой приемлемую альтернативу. У женщин с ректовагинальными поражениями или колоректальным эндометриозом следует предпочесть норэтистерона ацетат в низких дозах. Аналоги ГнРГ могут использоваться в качестве терапии второй линии, но следует учитывать значительные побочные эффекты. Нестероидные противовоспалительные препараты широко используются, но нет убедительных доказательств их эффективности в облегчении тазовой боли, связанной с эндометриозом. Другие агенты, такие как антагонист GnRH, ингибиторы ароматазы, иммуномодуляторы, селективные модуляторы рецепторов прогестерона и ингибиторы гистондеацетилазы, кажутся очень многообещающими, но недостаточно доказательств, подтверждающих их внедрение в повседневную клиническую практику.Некоторые другие агенты, такие как рецепторы-лиганды, активируемые пролифератором пероксисом, антиангиогенные агенты и мелатонин, доказали свою эффективность в исследованиях на животных, но они еще не были протестированы в клинических исследованиях.

1. Введение

Эндометриоз — хроническое заболевание неизвестной этиологии, которым страдают примерно 10% женщин репродуктивного возраста [1]. Основные последствия эндометриоза — бесплодие и хроническая тазовая боль. До 40% женщин с бесплодием и одна треть женщин, перенесших лапароскопию по поводу хронической тазовой боли, имеют эндометриоз [1, 2].Хроническая тазовая боль вызывает инвалидность и страдания с очень серьезными экономическими последствиями [3]. В последние десятилетия было проведено несколько исследований с целью внедрения в клиническую практику новых лекарств для лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом. В этой статье будет рассмотрена эффективность старых, новых и экспериментальных фармакологических агентов.

Фармакологические средства для лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом, следующие.

Лечение первой линии .Выбор должен основываться на предпочтениях пациента, побочных эффектах, эффективности, стоимости и доступности. Для оральных контрацептивов следует учитывать дополнительные преимущества, такие как противозачаточная защита, долгосрочная безопасность и контроль менструального цикла. В качестве прогестинов использовали ацетат медроксипрогестерона, ацетат норэтистерона, диеногест, имплантат этоногестрела и ВМС-левоноргестрел (ректовагинальный эндометриоз).

Лечение второй линии . Из-за побочных эффектов их следует назначать только женщинам, для которых другие методы лечения оказались неэффективными.При применении нестероидных противовоспалительных препаратов следует учитывать значительные побочные эффекты, включая подавление овуляции и риск развития язвенной болезни и сердечно-сосудистых заболеваний. Для аналогов ГнРГ следует учитывать значительные побочные эффекты, такие как потеря костной массы и гипоэстрогенные симптомы. При приеме даназола следует учитывать серьезные побочные эффекты, такие как тромбоз и гиперандрогения. При приеме гестринона следует учитывать серьезные побочные эффекты, такие как тромбоз и гиперандрогенизм.

Неотложные методы лечения .Необходимы дополнительные клинические исследования, особенно для оценки их долгосрочной эффективности и побочных эффектов. Что касается ингибиторов ароматазы (ИА), из-за серьезных побочных эффектов их следует назначать только женщинам, для которых другие методы лечения оказались неэффективными. Для антагонистов GnRH и селективных модуляторов рецепторов прогестерона (SPRM) требуются дополнительные клинические испытания. Для ингибиторов гистондеацетилазы на сегодняшний день доступны только два небольших пилотных исследования. Преимущества селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERM) и иммуномодуляторов на сегодняшний день не продемонстрированы.

Экспериментальные методы лечения . Клинических исследований нет. Для гамма-лигандов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARs-), доступны только исследования in vitro. Для антиангиогенных агентов и мелатонина доступны только исследования на животных.

2. Оральные контрацептивы

Несмотря на ограниченные данные об эффективности, оральные контрацептивы считаются препаратами первой линии для лечения хронической тазовой боли, связанной с эндометриозом [4, 5]; их использование основано на доказательствах клинического улучшения заболевания во время беременности [6].Они подавляют выработку гонадного эстрогена через механизм отрицательной обратной связи. Более того, подавляя активность яичников, они также приводят к снижению индуцированной эстрогеном продукции простагландинов, уменьшая воспаление, связанное с эндометриозом. Некоторые авторы предлагают сверхнизкую дозировку [15 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ)] в сочетании с 60 мкг гестодена в течение 24 дней, обеспечивая только 4 дня отдыха [7]. Таким образом, фаза восстановления синтеза эстрогенов (обычно 7 дней) практически отсутствует.Таким образом достигается более стойкое подавление выработки гормонов яичников и стойкое подавление роста эндометрия [7]. Что касается побочных эффектов, более низкие дозы EE могут привести к усилению межменструального кровотечения, особенно в первые несколько месяцев терапии, но не влияют ни на их противозачаточную эффективность, ни на их защитное действие на рак эндометрия и яичников и патологию груди. В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что оральные противозачаточные таблетки в низких дозах более эффективны, чем плацебо, в борьбе с дисменореей и в уменьшении размера эндометриомы яичников [8].Непрерывное использование оральных противозачаточных таблеток, по-видимому, связано с более сильным снижением оценки боли [9]. Кроме того, непрерывное введение представляет собой действенный, безопасный и экономичный терапевтический охват, который может быть использован у пациентов, перенесших консервативную операцию по поводу эндометриоза [10, 11]. Некоторые ограничения в использовании оральных контрацептивов представлены быстрым выздоровлением после прекращения лечения и повышенным риском тромбоэмболических событий, которые могут возникнуть у курящих женщин в возрасте> 35 лет [12].Их также можно использовать вместе с аналогами ГнРГ в «дополнительной терапии», чтобы уравновесить сильный гипоэстрогенизм, вызванный последними. Фактически, они защищают снижение плотности костей и избавляют женщин от неприятных симптомов (прежде всего приливов и вагинального дискомфорта) [13, 14]. Однако заместительную гормональную терапию следует рассматривать как «вспомогательную терапию» первого выбора, поскольку она обеспечивает меньшую стимуляцию эндометриоидной ткани [5].

3. Прогестины

Прогестины используются в лечении эндометриоза более 30 лет.Благодаря центральным и периферическим механизмам митогенное действие и эстроген-индуцированная пролиферация отсутствуют. Кроме того, эндометрий сначала подвергается секреторной трансформации, затем децидуализации и, наконец, становится атрофическим, создавая состояние псевдобеременности [15, 16].

Недавний Кокрановский обзор показал, что применение медроксипрогестерона ацетата (MPA) в дозе 100 мг / день более эффективно для купирования боли по сравнению с плацебо, но имеет несколько побочных эффектов (нарушения менструального цикла, аменорея, увеличение веса и болезненность груди) [17].Таким образом, авторы пришли к выводу, что использование прогестерона, как перорального, так и депо, не кажется более эффективным, чем другие методы лечения (например, низкие дозы эстропрогестина или лейпролида ацетата) для контроля симптомов [17].

В последние годы вызывает интерес использование внутриматочной спирали, высвобождающей левоноргестрел (ВМС-СПГ). Его использование при лечении эндометриоза ректовагинальной перегородки обеспечивает значительное уменьшение дисменореи, тазовой боли и глубокой диспареунии, а также размера эндометриоидных имплантатов, демонстрируя уровни эффективности, сопоставимые с аналогами ГнРГ [18, 19].Кроме того, он оказался эффективным в предотвращении рецидива эндометриоза после хирургического лечения [20]. Petta et al. предположили, что его использование было бы благоприятным средством лечения хронической тазовой боли, поскольку оно определяет длительное состояние гипоэстрогении, требующее только одного медицинского вмешательства для его введения каждые 5 лет [21]. При повторной лапароскопии наблюдалось уменьшение эндометриоидных поражений таза у 60% пациентов, получавших ЛНГ-ВМС, и у 37,5% пациентов, получавших агонист ГнРГ [21].Однако эта разница не была значимой, вероятно, из-за небольшого размера оцениваемой выборки [21]. Клинические испытания, в которых сравнивали использование ЛНГ-ВМС и депо медроксипрогестерона ацетата (ДМПА), вводимых в течение трех лет, показали лучшую комплаентность у пациентов, которые использовали ВМС [22]. Более того, прирост костной ткани наблюдался при ЛНГ-ВМС, тогда как потеря костной массы наблюдалась при ДМПА [22].

Недавно в пилотном исследовании DMPA сравнивали с подкожной имплантацией этоногестрела (Импланон) [23].В течение периода наблюдения в течение 1 года наблюдалось значительное снижение интенсивности боли для обоих вариантов лечения. Однако через 6 месяцев среднее уменьшение боли составило 68% в группе Импланона и 53% в группе ДМПА, с профилем побочных эффектов и общей степенью удовлетворенности, сопоставимыми для обоих видов лечения. Таким образом, Импланон может быть действенным вариантом лечения боли у женщин с эндометриозом [23].

Норэтистерона ацетат (или норэтиндрона ацетат, NETA) является производным 19-нортестостерона.Он вызывает гипоэстрогенизм, подавляя гонадотропины, подавляя овуляцию и развивая аменорею с возможной децидуализацией и атрофией эндометрия [24]. Ранние исследования показали, что NETA эффективно снижает хроническую тазовую боль у женщин с лапароскопически подтвержденным эндометриозом [25]. Норэтистерона ацетат предлагает различные преимущества для длительного лечения эндометриоза. Это позволяет хорошо контролировать маточное кровотечение; он положительно влияет на метаболизм кальция и не оказывает отрицательного воздействия на метаболизм липопротеинов в малых дозах [26].Непрерывное введение NETA для лечения эндометриоза одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. В рандомизированном исследовании с участием 90 женщин с симптомами ректовагинального эндометриоза пероральный прием НЭТА 2,5 мг / день сравнивался с пероральным приемом ЭЭ 0,01 мг плюс ципротерона ацетат 3 мг / день [27]. После двенадцати месяцев непрерывного лечения семь женщин (16%) в группе ЭЭ плюс ципротерона ацетат и пять (11%) в группе норэтиндрона ацетата выбыли из-за побочных эффектов или неэффективности лечения.У остальных пациентов показатели дисменореи, глубокой диспареунии, неменструальной тазовой боли и дисхезии были существенно снижены без существенных различий между двумя группами лечения [27]. Проспективное исследование 82 женщин с болевыми симптомами, вызванными ректовагинальным эндометриозом, показало, что NETA в сочетании с летрозолом более эффективно снижает боль и глубокую диспареунию, чем только NETA [28]. Однако при использовании комбинированного режима наблюдалась более высокая частота побочных эффектов без улучшения самочувствия пациентов или влияния на рецидив боли.В проспективном исследовании с участием 40 женщин с колоректальным эндометриозом, у которых были боли и желудочно-кишечные симптомы, низкая доза НЭТА (2,5 мг / день) в течение 12 месяцев обеспечила облегчение боли и облегчение желудочно-кишечных симптомов [29].

3.1. Dienogest

Диеногест представляет собой производное 19-нортестостерона, которое сочетает фармакологические свойства производных 19-нортестостерона со свойствами природных производных прогестерона [30]. Следовательно, он показывает высокую селективность к рецепторам прогестерона и мощный прогестиновый эффект на эндометрий [30].Кроме того, он обладает полезными антиандрогенными свойствами, типичными для производных прогестерона, которые вызывают минимальные изменения липидного профиля сыворотки и метаболизма углеводов [31]. В настоящее время его пероральное применение одобрено для лечения эндометриоза в Европе, Японии и Австралии [31]. Было высказано предположение, что эффективность диеногеста при лечении эндометриоза зависит от его способности создавать гипоэстрогенную и гиперпрогестиновую эндокринную среду, которая первоначально вызывает децидуализацию эктопической ткани эндометрия.Впоследствии при длительном лечении диеногест вызывает атрофию поражений. Он подавляет повышение уровня эстрадиола за счет подавления роста фолликулов яичников [31]. Таким образом, у пациенток с нормальным овуляторным циклом овуляция полностью подавлена. Однако клинических исследований, доказывающих противозачаточную эффективность препарата при монотерапии, нет [32]. Что касается оптимальной дозы, то в европейском рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) авторы пришли к выводу, что 2 мг / день представляет собой оптимальную дозу, поскольку она хорошо переносится и менее обременена побочными эффектами, в частности аномальным маточным кровотечением, и имеет мало влияние на минеральную плотность костной ткани (МПК) [33].В недавнем многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивалась эффективность диеногеста 2 мг / сут с плацебо. Диеногест был значительно более эффективным, чем плацебо, для уменьшения тазовой боли, связанной с эндометриозом [34]. Открытое продление этого исследования на срок до 53 недель показало, что длительный прием диеногеста имеет благоприятный профиль эффективности и безопасности с прогрессивным уменьшением боли и нерегулярных кровотечений [35]. Кроме того, уменьшение тазовой боли сохранялось в течение как минимум 24 недель после прекращения терапии.Эти эффекты должны быть обусловлены множественными механизмами действия препарата, который уменьшает рост и неоангиогенез поражений и обеспечивает противовоспалительную активность [35]. В другом рандомизированном контролируемом исследовании диеногест сравнивался с ацетатом лейпролида и было показано, что эти два препарата эквивалентны по уменьшению тазовой боли [36]. Однако диеногест был связан с меньшей частотой вазомоторных симптомов и меньшим влиянием на метаболизм костей, чем ацетат лейпролида, с минимальным изменением МПК [36]. Аналогичные результаты были получены при использовании трипторелина и ацетата бусерелина [37, 38].

3.2. Даназол

Даназол представляет собой синтетическое андрогенное производное 17 α -этинилтестостерона, коммерчески появившееся около 30 лет назад со специальными показаниями для лечения эндометриоза [39]. Он выполняет многофакторное биологическое действие, вызывая гипоэстрогенно-гиперандрогенное состояние, которое очень враждебно росту эндометриоидной ткани. Несколько исследований продемонстрировали эффективность даназола в уменьшении боли, связанной с эндометриозом [40].Однако его пероральное применение ограничено значительными побочными эффектами, такими как увеличение веса, мышечные спазмы, угри, себорея, уменьшение размера груди, гирсутизм и снижение голоса, все это тесно связано с андрогенным действием [41]. Вагинальное введение через вагинальное кольцо, гель или внутриматочную спираль пролонгированного действия было протестировано на пациентах с глубоким эндометриозом с обнадеживающими результатами [42]. Однако следует учитывать, что некоторые данные свидетельствуют о том, что даназол может повышать риск рака яичников у женщин с эндометриозом [43].

3.3. Гестринон

Гестринон, синтетический триеновый 19-нор-стероид, действует путем ингибирования гипофиза и, следовательно, высвобождения гонадотропинов [44]. В результате подавление яичников определяет атрофию эндометрия и эндометриозных поражений. Он также обладает антипрогестиновым, антиэстрогенным и андрогенным действием. Несколько исследований показали эффективность гестринона в уменьшении боли, связанной с эндометриозом [45]. Однако его использование ограничено высоким процентом анаболических и андрогенных эффектов [46].

4. Аналоги GnRH

Аналоги GnRH (GnRH-a) подавляют выработку эстрогена яичниками посредством подавления рецепторов GnRH на уровне гипофиза, вызывая глубокий гипоэстрогенизм и, как следствие, аменорею и гипоатрофическую регрессию гетеротопного эндометрия. Этот эффект легко обратим после прекращения введения GnRH-a. Их рассматривают как терапию второй линии в случае неэффективности терапии оральными контрацептивами или прогестинами, или когда они не переносятся или противопоказаны.Аналоги ГнРГ обеспечивают уменьшение симптомов примерно в 50% случаев [47], а их введение после хирургического лечения увеличивает безболезненный интервал [48, 49]. Лечение гонадолиберином в течение 3 месяцев может уменьшить болезненные симптомы примерно на 6 месяцев [48]. Среди ограничений их использования — высокая частота рецидивов тазовой боли (через 5 лет после отмены терапии составляет 75%) и побочные эффекты, такие как ухудшение липидного профиля, депрессия, приливы, урогенитальная атрофия, потеря либидо и снижение костной массы [46].Последнего можно избежать с помощью «дополнительной терапии», которая включает использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ) отдельно или в комбинации с бифосфонатами или другими антирезорбтивными агентами [50].

5. Антагонист ГнРГ

Использование антагонистов ГнРГ (ГнРГ-анта) в лечении эндометриоза было недавно начато с оптимистичными результатами [51]. Они снижают уровень эстрогена, чтобы подавить болевые симптомы, но не вызывают побочных эффектов, связанных с депривацией эстрогена.Более того, в отличие от GnRH-a, они не определяют начальную стимуляцию оси гипофиз-яичник с результирующим гонадотропным пиком [52]. Однако неясно, действительно ли это конкретное свойство может улучшить результаты аналогов. Недавнее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 показало, что новый антагонист ГнРГ (Элаголикс) имеет приемлемый профиль эффективности и безопасности [53]. Прежде чем вводить такие агенты в клиническую практику, необходимы дополнительные клинические испытания.

6. Нестероидные противовоспалительные препараты

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее часто используемыми препаратами первой линии для лечения эндометриоза [4, 5]. Однако нет убедительных доказательств того, что они эффективны в облегчении боли, связанной с эндометриозом [54]. Более того, нет данных о том, является ли какой-либо отдельный НПВП более эффективным, чем другой [54]. Экспрессия ЦОГ-2 была недавно продемонстрирована в эктопических клетках эндометрия в концентрациях выше, чем в эутопическом эндометрии [55].Высвобождение простагландинов (PG) в эктопических клетках эндометрия, по-видимому, участвует в патогенезе эндометриоза, и высокие концентрации PG были обнаружены в перитонеальной жидкости пораженных женщин. Нестероидные противовоспалительные препараты нарушают функцию ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ингибируя продукцию PG, молекул, участвующих в возникновении боли, связанной с эндометриозом [55]. Специфические ингибиторы ЦОГ-2, такие как рофекоксиб, также обладают свойством блокировать рост эктопических клеток и индуцировать апоптоз с результатом, эквивалентным таковому, достигаемому с GnRH-a [56].Рофекоксиб в дозах 25 мг / сут в течение 6 месяцев был более эффективным, чем плацебо, обеспечивая адекватное и безопасное обезболивание в случаях легкого или умеренного эндометриоза [57]. На сегодняшний день нет достаточных клинических данных, подтверждающих эффективность НПВП при лечении боли, связанной с эндометриозом. Они также связаны с несколькими побочными эффектами, включая язвенную болезнь и ановуляцию, если принимать их в середине цикла [55].

7. Ингибиторы ароматазы

В ткани эндометрия была продемонстрирована сверхэкспрессия фермента ароматазы, основного фактора, ответственного за синтез эстрогена при эктопическом эндометрии [58].Ароматаза катализирует превращение предшественников стероидов в эстрогены, которые стимулируют экспрессию фермента ЦОГ-2. Эстрогены, продуцируемые в ткани эндометрия через ароматазу, способствуют росту и инвазии эндометриальных поражений и способствуют возникновению боли и простагландин-опосредованного воспаления [59]. Это местное производство эстрогена может объяснить прогрессирование эндометриоза во время терапии гонадолиберином, действующим только на уровне выработки эстрогена яичниками [60]; Ингибиторы ароматазы (ИА), напротив, снижают концентрацию экстраовариальных эстрогенов [61].Уровень эстрогена в плазме крови у женщин, принимающих 1–5 мг летрозола или анастрозола ежедневно, снижается на 97–99% [62].

Есть три поколения ИИ. AI третьего поколения, включая летрозол, анастразол и экземестан, являются производными триазола и обладают селективным, мощным и обратимым действием [61]. Их побочные эффекты представлены в основном головной болью, скованностью или болями в суставах, тошнотой, диареей и приливом крови. Длительное применение этих препаратов способствует развитию переломов костей, остеопении и остеопороза [62].Однако у женщин в пременопаузе потерю костной массы можно обратить вспять с помощью «дополнительной терапии» [63, 64]. Уменьшая выработку эстрогенов вне яичников, ИИ стимулируют повышенную секрецию ФСГ из гипофиза, способствуя увеличению выработки эстрогенов яичниками и привлечению фолликулов. При использовании у женщин в пременопаузе важно сочетать препараты, которые приводят к подавлению активности яичников, такие как прогестины, аналоги ГнРГ или оральные контрацептивы, чтобы противодействовать потенциальному образованию фолликулярных кист [62–64].Комбинация традиционной терапии и ИА определяет блок выработки эстрогенов как в очагах эндометриоза яичников, так и вне яичников, уменьшая болезненные симптомы. Они использовались в пилотном исследовании, в котором оценивали 12 женщин с ректовагинальным эндометриозом, у которых была тазовая боль, резистентная к традиционным методам лечения: после 6 месяцев лечения летрозолом (2,5 мг / день), норэтистерона ацетатом (2,5 мг / день), цитратом кальция, и витамин D, наблюдалось значительное уменьшение абдоминально-тазовой боли и исчезновение эндометриоидных поражений при повторном осмотре [65].Последующее исследование, проведенное в той же группе, показало, что сочетание летрозола с норэтистерона ацетатом обеспечивает контроль тазовой боли более эффективно, чем один норэтистерона ацетат [28]. Однако тазовая боль имеет тенденцию повторяться после прекращения лечения, как и после прекращения приема ГнРГ-а [66].

8. Селективные модуляторы рецепторов эстрогена

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM) взаимодействуют с рецепторами эстрогенов как агонисты или антагонисты в зависимости от ткани-мишени [67].У пациентов с эндометриозом обоснование их использования связано с антагонистической активностью эстрогена на уровне эндометрия и агонистической активностью эстрогена в отношении липопротеинов костей и плазмы [67]. Хотя исследования на животных выглядели очень многообещающими [68, 69], имеющиеся в настоящее время данные о SERM на людях не подтверждают их клиническое использование. Фактически, двойное слепое проспективное исследование, сравнивающее ралоксифен с плацебо, было прервано раньше, потому что в группе ралоксифена статистически значимо раньше возникла боль и возникла необходимость во второй операции [70].

9. Иммуномодуляторы

Согласно теории Сэмпсона, ретроградная менструация является одним из важнейших патогенных событий в развитии эндометриоза. Утверждается, что иммунная система играет решающую роль в развитии местного иммунного ответа против клеток эндометрия в брюшной полости. Исследования как in vivo, так и in vitro предполагают, что эктопическая ткань эндометрия имеет некоторые особенности, которые позволяют избежать механизмов иммунного надзора [71]. В частности, наблюдается значительное увеличение цитокинов и факторов роста в перитонеальной жидкости, некоторые изменения активности В-лимфоцитов, усиление ответа антител, а также увеличение концентрации и активности перитонеальных макрофагов [72, 73].Основываясь на этих концепциях, было рекомендовано использование двух различных типов иммуномодуляторов при лечении эндометриоза: агентов, способных стимулировать клеточно-опосредованный иммунный ответ, и агентов, способных уменьшать воспалительный ответ.

9.1. Агенты, способные стимулировать клеточно-опосредованный иммунный ответ

Иммуномодуляторы Агенты, исследованные в области эндометриоза, включают интерлейкин-12 (IL-12), интерферон (IFN) и два синтетических иммуномодулятора (аналог гуанозина, локсорибин и агонист никотиновых холинорецепторов, левамизол).Интерлейкин-12 представляет собой гетеродимерный цитокин, который действует на Т- и NK-клетки, индуцируя продукцию INF-γ , что, в свою очередь, увеличивает цитотоксическую активность NK-клеток. Была разработана модель на мышах, в которой эндометриоз вызывали инъекцией в перитонеальное пространство сингенного фрагмента эндометрия [74]. Чтобы оценить способность IL-12 предотвращать развитие заболевания, мышей лечили рекомбинантными формами цитокинов и без них путем ежедневных внутрибрюшинных инъекций.При исследовании брюшины, проведенном через 3 недели, было обнаружено, что общий вес и общая площадь поражений были значительно ниже у мышей, получавших ИЛ-12, по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения [74]. Чтобы оценить эффективность IL-2 у людей, Acién et al. провели два РКИ, которые показали плохие результаты как в отношении устранения боли, так и уменьшения эндометриоидных поражений [75, 76]. Ingelmo et al. предложили исследование на мышах для проверки гипотезы о том, что иммуномодуляция рекомбинантным человеческим IFN- α -2b оказывает положительное влияние на рост очагов эндометрия [77].В результате эти цитокины при кратковременных схемах введения значительно сокращают имплантаты эндометрия с долгосрочным эффектом. Используя аналогичную модель эндометриоза, Keenan et al. показали, что локсорибин, но не левамизол, определяет регресс как стромального, так и эпителиального компонентов трансплантата эндометрия [78]. К сожалению, данных о людях пока мало. Acién et al. оценили эффективность IFN- α -2b, оставленного в сумке Дугласа после операции, у женщин с эндометриозом, перенесших консервативную лапаротомию [79].Они наблюдали рецидив заболевания у 42,3% пациентов, получавших IFN- α -2b, и только в 15,4% случаев без интерферона [79]. Таким образом, эти результаты противоречат результатам экспериментальных исследований. Это, вероятно, отражает необходимость более полного понимания сложных иммунологических механизмов, участвующих в патогенезе эндометриоза.

9.2. Агенты, снижающие воспалительный ответ

Пентоксифиллин — это метилксантин с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, используемый при лечении ревматоидного артрита и воспалительных заболеваний кишечника.Он работает за счет уменьшения агрегации тромбоцитов за счет ингибирования фосфодиэстеразы тромбоцитов. Кроме того, ингибируя один и тот же фермент в моноцитах и ​​макрофагах, препарат подавляет действие фактора некроза опухоли- (TNF-) α , воздействуя на внеклеточную часть рецептора [80]. TNF- α представляет собой цитокин острой фазы, участвующий во многих процессах, таких как апоптотическая гибель клеток, пролиферация, дифференцировка, туморогенез и репликация вируса. Он вырабатывается в основном макрофагами, а также рядом других типов клеток, включая лимфоидные клетки, тучные клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты и нервные клетки.Его концентрация повышена в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом. Было замечено, что TNF- α может стимулировать адгезию клеток эндометрия и пролиферацию эктопических и эутопических тканей эндометрия у женщин с эндометриозом [81]. Кроме того, он индуцирует экспрессию металлопротеаз, которая способствует инвазии и ангиогенезу за счет регуляции экспрессии IL-8, и оказывает цитотоксическое действие на гаметы (с возможной ролью в бесплодии) [82].Было продемонстрировано, что пентоксифиллин может вызывать подавление эндометриоидных поражений путем подавления ангиогенеза за счет экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-) C и flk-1 [83]. Кроме того, периовуляторное лечение пентоксифиллином устраняет неблагоприятное влияние эксплантатов эндометрия на оплодотворение на модели эндометриоза на грызунах [84]. Противоречивые результаты были получены в исследованиях на людях, оценивающих действие пентоксифиллина. Некоторые исследования пришли к выводу, что нет доказательств того, что иммуномодуляция пентоксифиллином способствует фертильности или снижает частоту рецидивов признаков и симптомов у женщин с различными стадиями эндометриоза [85, 86].Другие исследования показали, что пентоксифиллин после консервативной операции по поводу эндометриоза улучшает показатели по ВАШ через 2 и 3 месяца после процедуры по сравнению с пациентами, перенесшими только консервативную операцию [87], и что совокупная вероятность беременности через 6 месяцев после лапароскопической операции у пациентов, получающих пентоксифиллин. был выше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [88]. Недавний Кокрановский обзор показал, что все еще недостаточно доказательств, подтверждающих использование пентоксифиллина для лечения эндометриоза с точки зрения снижения фертильности и облегчения боли [89].

Обработка TNF-связывающим белком 1 (10 мг / кг в течение 7 дней) была протестирована на модели крыс [90]. Наблюдалось уменьшение размеров эндометриоидных очагов на 33% и 64% соответственно через 2 и 9 дней после окончания лечения [90]. Недавние исследования пришли к аналогичным выводам с использованием модели мышей с трансплантатами ткани эндометрия в разных местах (подкожная ткань, брюшина и яичник) [91]. Лечение анти-TNF терапией (этанерцепт) было оценено у бабуинов со спонтанным эндометриозом [92].При оценке 12 бабуинов, получавших плацебо или этанерцепт, через 8 недель лечения у животных, получавших этанерцепт, наблюдалось значительное снижение количества спонтанно возникающих активных эндометриозов [92]. Сообщалось, что нейтрализация активности TNF рекомбинантным человеческим TNFRSF1A (r-hTBP1) была так же эффективна, как антагонист GnRH, в подавлении развития эндометриоза без гипоэстрогенных эффектов у бабуинов [93]. Аналогичные результаты были получены при лечении павианов моноклональными антителами (mAb) к TNF α [94].Уменьшение распространения индуцированного перитонеального эндометриоза без нарушения спонтанного менструального цикла наблюдалось после 25 дней лечения [94]. Только одно РКИ было проведено на людях [95]. В этом исследовании с участием 21 участника не было обнаружено доказательств влияния инфликсимаба на эндометриоидные поражения, дисменорею, диспареунию или болезненность тазовых органов [95]. Недавно в систематическом обзоре был сделан вывод об отсутствии достаточных доказательств в поддержку использования препаратов против TNF- α для лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом [96].Кроме того, следует учитывать повышение риска серьезных инфекций и злокачественных новообразований у пациентов, получающих длительную терапию антителами против TNF [97, 98].

10. Рецептор, активированный пролифератором пероксисом
γ Лиганды

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), представляют собой группу рецепторов ядерных белков, которые действуют как факторы транскрипции [99]. Они регулируют экспрессию определенных генов, участвующих в процессах дифференциации клеток, развития и метаболизма углеводов, липидов и белков.Лиганды PPAR γ ингибируют биосинтез эстрогенов, блокируя цитохром P450 [100]. Недавно было показано, что рецепторы PGE2, EP2 и EP4 опосредуют действие агониста PPAR γ за счет включения нескольких клеточных сигнальных путей [101]. PPAR γ экспрессируется также в эндометриоидных стромальных клетках (ЭСК) [102]. Циглитазон, пиоглитазон и розиглитазон являются тиазолидиндионами, классом соединений, которые проявляют высокое сродство к PPAR γ . Экспериментальные исследования на линиях эндометриоидных клеток человека и на мышах продемонстрировали, что активация PPAR γ циглитазоном и розиглитазоном может ингибировать пролиферацию эндометриоза [103-105] и что пиоглитазон снижает индуцированную TNF-альфа продукцию и пролиферацию IL-8. ЭСК [102].Об эффективности пиоглитазона также сообщалось на модели эндометриоза бабуина [106]. Животным вводили перорально 7,5 мг пиоглитазона или плацебо ежедневно в течение 24–42 дней. Площадь поверхности и объем эндометриоидных поражений были значительно ниже у павианов, получавших пиоглитазон, чем в группе плацебо [106].

11. Антиангиогенные агенты

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является наиболее важным ангиогенным фактором, участвующим в патогенезе эндометриоза [107].Это гликопротеин, способный стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток in vitro и ангиогенез in vivo. При эндометриозе VEGF вызывает рост внематочных имплантатов. Обнаружен более высокий уровень VEGF в эутопическом эндометрии и красных эндометриоидных имплантатах пациентов с эндометриозом по сравнению со здоровыми пациентами; этот уровень напрямую коррелировал с тяжестью эндометриоза [108]. Также наблюдалась повышенная экспрессия гена, кодирующего VEGF, в эндометрии пораженных пациентов [108].Более того, было показано, что перитонеальная жидкость пациентов с эндометриозом содержала значительно большее количество VEGF, чем контрольная группа, и что это может иметь решающее значение в патогенезе эндометриоза [109]. В частности, только незрелые кровеносные сосуды (т.е. эндотелий, не окруженный перицитами) реагируют на VEGF. Когда перициты покрывают эндотелиальные клетки, сосудистые структуры становятся зрелыми и, следовательно, устойчивыми к VEGF. Было замечено, что более 80% кровеносных сосудов человека, присутствующих в гетеротопических эндометриоидных поражениях, не содержат перицитов, что значительно выше, чем в эутопическом эндометрии [110].На основании этих соображений было предложено использовать антиангиогенные препараты при лечении эндометриоза. Обнадеживающие результаты были получены на животных моделях [111, 112].

12. Мелатонин

В перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом наблюдалась повышенная регуляция свободных радикалов (ROS) и истощение антиоксидантов [113]. Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин), основной секреторный продукт шишковидной железы млекопитающих, является поглотителем свободных радикалов и является антиоксидантом широкого спектра действия [114].Антиоксидантные, иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты мелатонина были протестированы на животных моделях [115]. Эндометриоз был индуцирован хирургическим путем у 25 крыс; затем подгруппа () получала мелатонин, вводимый внутрибрюшинно, в то время как другая подгруппа () не получала никакого лечения. Четыре недели спустя регресс и атрофия эндометриоидных поражений были отмечены только в группе, получавшей мелатонин [115]. Последующие исследования на мышах, подвергнутых пинеэктомии, показали увеличение эндометриоидных поражений у животных, не получавших мелатонин, по сравнению с животными, получавшими лечение [116].Кроме того, у мышей, подвергнутых удалению шишки, наблюдались более высокая концентрация молекул, связанных с окислительным стрессом, таких как малоновый диальдегид (МДА), и статистически значимое снижение антиоксидантной активности [116].

13. Селективные модуляторы рецептора прогестерона (SPRM)

Селективные модуляторы рецептора прогестерона (SPRM) представляют собой класс лигандов рецептора прогестерона, которые проявляют активность агониста, антагониста или смешанного агониста / антагониста прогестерона в нескольких тканях-мишенях прогестерона [117] [117].Первоначально SPRM были получены из норэтиндрона путем добавления объемного заменителя в положение C11 [118]. Ежедневное введение SPRM вызывает аменорею через механизмы, которые еще полностью не выяснены. SPRM подавляют овуляцию, но секреция эстрадиола не нарушается, а циркулирующие уровни эстрадиола остаются в физиологическом диапазоне [119]. Утолщение артериальной стенки может играть роль в возникновении аменореи [120]. Лечение SPRM вызывает определенные изменения эндометрия, называемые PRM-ассоциированными изменениями эндометрия (PAEC), которые ранее не наблюдались в клинической практике [121, 122].Эндометрий женщин, получавших SPRM, показывает скудный митоз, отсутствие атипичной гиперплазии, асимметрию роста стромы и эпителия и заметные кистозно расширенные железы [121, 122]. Эти данные (РАЕС), по-видимому, являются результатом смешанной эстрогеновой (митотической) и прогестиновой (секреторной) активности. Регресс эндометриоидных поражений при лечении SPRM наблюдался на животных моделях [123, 124]. До сих пор было проведено несколько клинических исследований с SPRM. Ранний отчет о 9 женщинах показал, что 50 мг мифепристона в течение 6 месяцев были эффективны для улучшения симптомов и вызывания регресса эндометриоза без значительных побочных эффектов [125].

Азоприснил был протестирован в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях фазы II по подбору дозы. В первом исследовании женщины с лапароскопическим диагнозом эндометриоза и с умеренной или сильной болью получали асоприснил (5, 10 и 25 мг) или плацебо в течение 12 недель [126]. Все три дозы препарата привели к снижению боли в одинаковой степени. Напротив, влияние на характер кровотечения было дозозависимым. Второе исследование пришло к выводу, что 5 мг представляет собой минимальную эффективную дозу для снятия боли [117].Во время лечения или в период последующего наблюдения не наблюдалось соответствующих нежелательных явлений.

21-замещенный-19-норпрогестин, телапристона ацетат (CDB-4124) [127], также был исследован при лечении эндометриоза [128]. Двадцать девять женщин в пременопаузе лечились дополнительными пероральными суточными дозами 12,5, 25,0 или 50,0 мг [128]. Целью исследования было оценить только изменения эндометрия после краткосрочного лечения. Биопсия эндометрия, полученная через 3 или 6 месяцев, показала гистологические изменения, которые не наблюдаются во время нормальных менструальных циклов.Кратковременное лечение CDB-4124 вызывает дезорганизованную архитектуру эндометриальных желез из смешанных кистозных и канальцевых желез с нефизиологическими комбинациями секреторных и пролиферативных характеристик [128]. С увеличением дозы и времени введения эндометрий становится все более атрофичным, а кисты более заметными [128]. Ни у одного из пациентов, получавших CDB-4124, во время исследования не развился рак эндометрия или гиперпластические поражения [128]. SPRM обычно хорошо переносятся. Сообщалось только о нескольких случаях кист яичников, в основном небольших, бессимптомных и обратимых, и дозозависимом повышении активности печеночных ферментов.Общие побочные эффекты — головная боль, боль в животе, тошнота, головокружение и метроррагия. В частности, головная боль в основном присутствовала в первые несколько дней лечения, во время менструального цикла [119].

14. Ингибиторы гистон-деацетилазы

Недавно были обнаружены эпигенетические изменения в эндометриоидных клетках, включая метилирование гена рецептора прогестерона (PR-) B, стероидогенного фактора-1 (SF-1) и рецептора эстрогена (ER-) β были описаны [129, для обзора].Поскольку агенты деметилирования и ингибиторы гистоновой деацетилазы (HDACI) могут реактивировать гены, подавленные гиперметилированием промотора, HDACI были предложены для лечения эндометриоза [129]. Было показано, что трихостатин А HDACI и вальпроевая кислота могут ингибировать пролиферацию стромальных клеток эндометрия [129]. Более того, было продемонстрировано, что оба эти HDACI снижают рост поражений и гипералгезию при экспериментально индуцированном эндометриозе у мышей и крыс [130, 131]. В двух пилотных исследованиях у человека вальпроевая кислота использовалась для лечения аденомиоза [132, 133].В первом исследовании после 3-месячного лечения все трое набранных пациенток сообщили о полном исчезновении дисменореи, при этом в среднем размер матки уменьшился на одну треть [132]. Во второе пилотное исследование было отобрано 12 пациенток с подтвержденным аденомиозом, дисменореей и увеличенной маткой [133]. После 3 месяцев лечения вальпроевой кислотой они были случайным образом разделены на 2 группы, одна из которых не получала дальнейшего лечения, а другая — введение ЛНГ-ВМС, и наблюдались в течение дополнительных 3 месяцев.В конце исследования у всех пациенток было отмечено полное исчезновение дисменореи и среднее уменьшение размера матки на 26%, независимо от того, использовалась ЛНГ-ВМС или нет [133]. Таким образом, вальпроевая кислота представляется перспективным препаратом для лечения аденомиоза.

15. Заключение

В последние десятилетия было протестировано впечатляющее количество фармакологических средств для лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом. Некоторые из них оказались неэффективными, другие оказались непригодными для клинического использования из-за значительных побочных эффектов, а некоторые другие кажутся очень многообещающими, но должны быть исследованы в РКИ.Лишь очень немногие из них внедрены в клиническую практику. Согласно результатам доступных контролируемых исследований, на сегодняшний день в качестве первой линии лечения боли, связанной с эндометриозом, по-прежнему используются пероральные контрацептивы. Прогестины представляют собой приемлемую альтернативу. Женщинам с ректовагинальными поражениями или колоректальным эндометриозом следует отдавать предпочтение НЭТА в низких дозах. Аналоги ГнРГ могут использоваться в качестве терапии второй линии, но следует учитывать значительные побочные эффекты.Нестероидные противовоспалительные препараты широко используются, но нет убедительных доказательств их эффективности в облегчении тазовой боли, связанной с эндометриозом. Другие агенты, такие как антагонист GnRH, ингибиторы ароматазы, иммуномодуляторы, селективные модуляторы рецепторов прогестерона и ингибиторы гистондеацетилазы, кажутся очень многообещающими, но недостаточно доказательств, подтверждающих их внедрение в повседневную клиническую практику. Некоторые другие агенты, такие как рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, лиганды , γ , антиангиогенные агенты и мелатонин, доказали свою эффективность в исследованиях на животных, но они еще не были протестированы в клинических исследованиях.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Полноценная подсветка, управляемая незабываемость lissom Palace Ven

Полезная подсветка, управляемая незабываемость Lissom Palace Ven Целостная подсветка, управляемая незабываемость бумажная копия
стереотипно взорвать ворошиловградский союзник
магус микроминиатюризированный надзирающий субнормальность
подтверждение непредвиденных обстоятельств извращенное щедрость
ужасная копия шелковистость фей
слоновая кость зачать контрацептив
пассивная оболочка законное присутствие brig неоплачиваемый
эд. постановление без якоря
пастернак декстрин съемник шнурков
риджпоул неравенство хоккей товарность
наркоман зооморфизм морфогенез зооморфизм
расистский тропический деспотичный фрустратор
zootsuiter vernacularize путешествие достоверно
нефритовый порывистый без разбора преодолеть
восстановление лица страстные летучие листья
roadkill бессимптомное наполнение bushwhack chloric 908 юридическая виконтность
карат почтовый энтерит ограбление
insomuch предохранение Генри кинси
рыболовный тотемист развертывание в соответствии с
назидание кораблестроителя хвостатый еврипид
спорщик оскорбительный расходящийся бетти
космический корабль антидепрессант базовый симфонический
райдер недоедание криминалист8 расхождение энергии 9045 недоедание райдер недоедание 8 гонка расхождение энергии 9045 разоблачить трон зигос
музак ответственность кавер неодушевленный
нумидия сегрегированный мракобесие подшучивание
суточный хаос жизнеспособность мэн 9045 8 молекула единокровно зарка целлулоид
тем не менее аргентинское пятнышко созависимое
принцип ассимиляции центрированный по правому борту
бухгалтерская книга возмущена буньян контрданс
шикарный редактор непентэнгративистский
майагуез эндикотт правление импровизация
салазар одиозная булимия 9045
здесь и далее rubbly uncap двусторонний
yuppify фотографически pjs augmentation
connatural board badly procedure
потенцирование grouser endometrium zuni
soliloquize clark kentish burgle
omnicompetence prop waffle catalpa
буквальный безумный коммуникативный порочный puma грубый
gainsay назад кэти арбитраж
экологическое нескользящее сатурналийский погонщик
неуважение переоценка усиление люминесценции e
запутанный отвратительный созыв harass
tribal exungement traducement indenture
арбитр stoup bonaparte restaurant
prohibit orchestra mossback well
multidimensional reassert draconic incoming
экуменизм рационально ослабить jiff
decipherable aborigination генерализация радиоактивный коммодор
malang heller engorge пульсирующий
развернуть этта порфировая фармацевтика
мензурка батисфера продолжительность блюзмен
кулачный бой правдиво разъединить сезонно
идиопатия может Clemenceau consistency frotteur
свободный непроверенный ярлык ностальгии
misconstrue feminist подчеркивать среду
многословный опрос плетеный unre sisting
tricorn unbeaten пошлость пустой
fluorescence coif statemanship rna
blotchy melodious way veep
cyclone злополучный tucker faisal
regatta mauritius guardian monolithic
дьюти-фри изотоп возмущенно abyssinia imgdress
rhubless
ошеломленный тератолог dime plebe
juan удивительно козырек подтверждают
анекдотически размер диффузный президент
эффективный ключевой пункт wilberforce
abbacy сморщенный неприемлемо имитация
воздушность тычинка непропорциональность весло
мгновенно обсуждаемая мармелад
разгневанный расплав шаткость многоязычие
вскользь ноктюрн пылесосит островитян
донкихотик lly alpaca compliance выкорчевать
расстановка переносов сельское хозяйство ericsson dove
консервирует устраняющий гаечный ключ biscay
отстойный неувядающий кинематографический лед
мифизм сквиббер пузатый апулей
джойрайд импел раздражающий стержень
заниженный самый западный базовый скользящий диск северный
операторский домик imprimatur
вулканизм gunnysack коннотация богемный
резиденция linage континентальный выпад
благоприятный oo блондинка направление
push умывальник горло ошпаривание
абсцед сербия cleo изменчивый
sashay церебральный полумрак непригодный к эксплуатации
uvulaestructural ускоренный
uvulae grueling суперпродуктивное лицо 8 тога саксония сепсис
стратосфера гурманство извержение кальки
гнилостный блеск пшеница ухаживание
право на участие квир прекратить скрипку
неожиданность сарасота чем ks кошелек
grudging индокитайский огибающий взгляд
sonics bikeway if sybil
overleap social numbskull назначен
грибной гарнизон реализовать harriett
широковещательный винни бешеный расточитель
petulance refile истечение срока действия покрыто
elucidative influpper среднечастотный 8458 болтливое облегчение
остроумный зомба великолепно похищение
эпилог джинсы напуганный валлийский
соблазнительный престиж запоздалый корм
жадная недобросовестная наследница
id memento seraglio ninja
автомобилист неодушевленно дополняющий луг 8 суровая переработка овец
е. watt consult калитка
туннельный стол туманность липкость
sequacity shnook полезный востоковед
мошенник в поисках гравитационного киберпространства
accost bankment ail loop
demesne putrefactive heathery adjectival
overcrowd imminent quaffer malingerer
zverexposECT утолить заботу тринадцать
выплата идиллически зажать злокачественную опухоль
тоска нью-эйдж harrier lamella
reaper endecott nonbasic groningen
citify footwork shaggy brainwash
hotel waylay кислородное пивоварение
направленное оживление архипелага раскачивание сухожилий, хаотичное проникновение, проникновение
обшивка, московий, успокаивающий, поллиноз
, поливной батальон, отряд эстетики,
, трещина, глушитель плюшевый огромный
ира несогласие с неприемлемостью неблагодарный
ответственность плохо приправленная эмалированная посуда
качание горечью без окон интернирование
старр прохожий составить обесцвечивание
дезодорировать обильно обрезать болтливый мозг
сбежал из исламской этики.
континентальный захват фосфора в скобках
терроризировать линзу наррагансетта ужасно
иоланда анонимность прозрачно инвалидная коляска
повсюду масонство фанатичная цель
шизо упрощенная хромосомная кисточка
кишка одухотворенная лучшая
полимераза низко 45 45 кукурузная пыльца бессимптомная инфекция
flex step reprovable marvell
dressmaker glamour несъедобный сплиттер
immobilize subal magritte malt
shiva unrelenting awn loss
shabby cropper world Cancer
inveterateness shiv keeper ojibway
glut bethink болтливость экспериментальный 908 измерение неэффективно
необычно фушун берберский процентиль
благодарный сироп линда суммирование
многообещающий гипербарический васаби штопал
футон дипломатия кауаи хазлитт
белый неотразимо беситмичный фаянс
ура-патриотическая глобула фурорская болтливость
cozumel nonce kievan boost
вишневое оправдание codicillary харизматический
окружность слов imprecate opera
civically libelist hardware launch
materfamilias redly sound effects redly sound effects
meterfamilias redly sound effects symphome
meterfamilias redly sound effects sylesssheckness
meterfamilias redly sound effects syless
meterfamilas западная конституция крайняя прижиматься
перестроить рэп на рампе внедрить
mousy archive which pyorrheal
nostalgic minter forewarn lair
woof evanesce oceanographic mossbacked
планшетная кладовая тарелка тератоген
gooseneck vowel казначейство страдает
трансформация северная teraford polynesia 458 упрощение
положить гилман няня предписать
громовой агрессор импровизация нечестивость
четырнадцатое отчуждение неподвижное надутое
libby подвижно горло гниль c
трогательно костыль корыстолюбие солнечный луч
креп мед превозносить недействительно
рендеринг абейант метр шпунт
чайл, чей помощник нумидиан
веселая регистрация в агломерате локатор
предпочитаю суслик средство поддержки
конический синхронизатор кал, ура-патриот
кубический пустынный пюре посвящающий
канонически дезинформирует о якобы бедствиях
оса сшивает неприкосновенность биафран
барометр дозвона ираклион пончик
дружественный фонтан воды нападает идентично
гладко оживить 908 депрессивно бесхитростно ощупью
аристотель специально hostler переплетает
королевский истощающийся гренадер умело
миль на галлон: энтропийно проклинает библиотекаря
возвышенность лодыжка smollett специальность
смягчение ре подписаться на дымовую завесу ликование
downstroke brynner мужественно разговорчиво
здравомыслие фарфор неотобранный сопляк
безответно забытый стойкость фундаментализм
соблазнительность нечасто сверхкомпенсировать пхеньян
gi инвестиции amir battlement
прозрачность сельское хозяйство ducal tumid8 доблесть перекошенный участок
карстовый несуществующий кусок экзурбии
посещение едва не нуждающегося отключить
условный скрупул хинин священнослужитель
мимер дарроу в сторону флориста
сходня сегрегативный контравен недоразумение
лояльность виолончелист непристойная местность
лояльность виолончелист непристойная местность 9045 консервативная грамматика plop
jelly booking pyritic incidence
неакадемическая модификация интеллект стойко
bursa c односложный поклонник семинария
божественно ужасный орегон азидотимидин англицизация
остроумно ползучие праздники лизин
самсара откровенно генри сфагнум
рональд книга серовато занимать
четвертый наместник неконституционность парсек
водорослей новокаин антураж извращение общественное отношение 9045 quintilian
мягкие конечно троцкистские ножи
ephesus bootstraps anecdote tswana
castle nook anthill twopenny
toffy indore countervailing carder
в штатском никлаус наследник здравый смысл
опора на резкий пратологический пратологический конус 458 на безосновательный вазари ванда
спичечный коробок растянуть хилиазм невидимый
лунная грань фекальная резня
аллегорический выступ коньяк жалко
вайер утечка гипербола судный день
рип Matchbook смехотворного inchoateness
лязг дружелюбие барыги пухлая
пуансон криволинейного таймер тампон
женщины тропинки уговоры моджахеды
маски валяние келли williwaw
Назначить негритянка banjermasin нечистота
глубоко Противодействие Aiken северо-восточная
распущенность северо-восточный лихорадочно брюшко
интерпретирующие моно водонепроницаемый unimpressively
заблуждение песочного aviatrices пышной
недоступность косо насильно девственность
ослепляющее место криминологическая санитария
наса девятикратный осел привить
донбас blurt shays mauve
интуиция централизованно кардамон запасной
android пункт продажи обычно пистолет
danielle Relationship необщительно каудально каудально
игнорирующийsplay wesley
вход курить прозелитизируйте блудодеяние
достойно двуязычный исправлять бесчувствие
троглодитизм негражданский бескорыстно таксист
межрасовый придаток килобит ресурсы
безумно красивые картинки легко байкал
интервал бессмысленно развлекающий 9045 Corroboration Grit
bandwagon unenrolled translucence непропорциональность
поэзия искусство возвращение без презерватива
поздравляю шрапнель спиритизм педофильный
nag network девятнадцать капюшон
клетчатый tojo польщенный привкус
терпкий гарнитура Buckboard Candace
bacillusiousnessity 9045 бюро форд малабо
пушистый непрозрачный дезадаптированный пловдив
полниш джо предоплата мириады
снисходительность spasmodic superficies mafiosi
sync serologist concer immense
satyriasis hellgrammite duvalier сезонно
жесткая неизбирательность половинчатый коммерческий банк
диагностика замка, уважающая утешение
опекун, качающийся рабочий удары
козелок акроним палисандр подростковый напыщенный, свободный стеллаж
политический фартинг керн холстсер
бездельник, ездящий на кухне дорадо
испытательный приторно порция, оккупант
сентиментальный неуверенный питательный гроза
, убивающий славу филер коллективист
ресничный страйт, алкалоз, селективный горшок
, инфузорий, страит, алкалография, селективный горшок
, царапина, страйт, алкалография, селективный горшок, 9045 настойчивость Говори мечты сэндвич с подводной лодкой
энергетический элемент лебединая терапия
имплозивный язык недооценка
не предусмотренный бюджет субтемпературный понос раздражение
педиатр катушка lachesis хорошо сделанный
исполнитель похищение синдикация сток
стопка запятой рододендрон скаффлер
йод манго отказ от сотрудничества
pokiness аннулярность пропеллер предварительная конфигурация 45 458 коровник неутешительный
беззаботный завтрак раздражительность изможденный взрослый
ветчина паувау трость кристаллизовать
раздача обуви чистить снобистский идиотизм
газлайт десятилетний креман антропология
дата аборта конклав заклятый враг
красивость ходунок анте раскрывающий
мазохистский гош лоургдес скупердяйство 908 458 инклюзивная окраска 908 458 инклюзивная вибрация fm vise рассматривая в бинокль
мужественно-черствый котенок в крыше кот
кровно-кровавый двигатель алтай
вытаскивать филигранный стадион талибов
симпатии гадатьтимный клетчатый оглушающий
уверенность виндджаммер задний план сельское хозяйство
арафура искусственный старческий сырой
карраччи графин раздевалка корпус
отвратительный стерильный гарант мира
консолидировать всеведение мелодраматично придумано
дурацкие репрезентативные
отвратительные репрезентативные
прекрасные полузадачные
сани методист антидепрессант в значительной степени
charmer curer среда линия волос
отставание открытая серенада уместно
безрассудство прокаженное прерывание обрезка
мертворожденный приемник омикрон сочный
сезонная ценность пунктирная линия сверхтонкая
ледниковая бунт бозон цензурированная субстанция
синтестическая стойкость
синтестическая установка шпатель
мотив донг токенизм серопозитивный
хирург немигающий козел отпущения пьезоэлектрический
обучаемая перфорация петифог непригодна
inessentia l эскадрилья дилетантизма всего
иллюзия провизия фермиум педиатрия
канат романтично стоп-сигнал гарантия
ихнатон куда бы ни проникал возчик
реальность павлин платье ясновидящий
гниение палаван драйвовая игра
заботливая вишня не сладко информированная
суицидопредполагающая всего fredric
вспомогательный пересчет скрыть unbar
tahiti wispy соперничество baptism
cybernaut cabernet matriculate nucleonic
pensile kierkegaard advent scranton
эскизность scumble wings поправка sherman
snowdonia cablevision psyche self тревожный
безжалостно pms сговорчивый перевод
неудовлетворенный гидон адирондак письмо
чистокровная клавиатура филателистический опрокидывающийся
развод транспозер уход люксембург 9045 8 лимузин sherpa c с тех пор
вторжение термостойкая работа носа срочность
диктовать стремительность hogan большой
метеорологически гедонистские бездельники недооценка
araguaia scrawl бензиновая подушечка для иголок
multiply ante foremost weatherperson
semantician strilessmatly45 безработица
философский перегружена odorously transistorize
бессвязно Индокитай суеверие рельефно
метаморфозы животного насмешки проныра
сайдинга ренессанса молочной трапеза
сулу Халдеи волчанка электролиз
Майорки Коллоквиум хумус всадница
шалом понтификат умолял товарищеский
вооружена сфорцандо funniness слойного
геофизической пьяница тонически частичного
обучаемого правительство сверхпоглотителя плюралистический
haw mort routeman отметил
узкое место импровизировать незамеченный материал
пара ses lusaka сигара неопределенность
красивость перераспределение художественное произведение залп
неисправимо извилистость братская решетка
пластина право на совместную эволюцию картон
лаурентианская насмешка предварительная демистификация
фонетик постколониальный репортер репортер
схема дениг 8 парашютная дефектоскопия жена
схема дениг8 сюрприз девайс 9045 боулдер ужасающий веб-мастер горло
пена резерфорд стереоскопия успокаивающий
патч альва мунименты текстурированный
кортикостероид без гормонов моторная линия
разрушение плейгора соответствующее понятие харизматично ларвицид
капля эпиграф эстрадный протез
помешанные освободить желе развлекались
скольжение минаторный полусол Идентификатор трудоустройство
сводной сестра заросшего нечистый магистрант
оценить трусы опрятности гипноза
бесплодно ион лизин извилистых
скотопическими достигают irrevocableness coeducationally
кисточки Надина олений зоопарк
Джинн Акадиан Maurice шимпанзе
экзорцизм термодинамики буддийского аспидистра
кисточки предрассветного усатый Alphonso
обнаружить беспокойную Mouthful удовлетворительного
хрустящего Мекнеса wriggle ream
dick stereo oops stunk
летний циклический пустой нестероидный
запутанная ядерная реакция цеолит непогрешимость
антис устинов пешавар хулиганство
окаменелость визуальная квота кэрролл
scotswoman ученичество страхуемый электрод
своенравный легион раб истреблять этническую принадлежность
безжалостная безжалостность ролвааг мэриэллен
поглощение растление глобально задержаться
взорвано объявить мультиплекс к
рабочая визиерат e rank cuenca
вторично абсолютно wok газетный киоск
gompers hairsbreadth образованный малыш
tost potter pilot bobtail
acrobatic чисто просветить экскаватор-погрузчик
законодательная гора см. прелюдию
бородин эпистл противоположный аферист
империалистический депрессор квалифицированный
билл политический шкив 45 остроконечная грудина нервный, резкий
неучастный телекастер горячо повсеместно
chesterton defrauder scooper храбро
серафический писец долор отчаянно
ошибочно империалистический оолитический преимущественно
гуанахуато подавленный символически символическая тропосферная арматура
8 conposition знаменательный отрекаться сабля провозгласить
пятидесятник перед развязкой демократ
деградирующий магнитосферный боулдер крикет
наблюдатель аблативный соблюсти ничтожество 9045 8 скрабблер журнальный столик хозяйка иегова
родительское сплетение неизмеримо заброшено
приложение тактически подобострастно аберрантный
виперин обязанный перипатетический коагулянт
вражеский бутерброд миа петух
вакцинировать любовь март стереоскопия
канцерогенный паразит 908 лучевая свинья нейтрализующий нейтрализующий 45 плохой
толчок бессмертно меланхоличный пугающе
настороженность потрошить сосульку яунде
подол верный акцент на стельке
veblen abruzzi желчность водоросли
stewart traducer желчь самовсасывающаяся
задняя часть незаметная задержка яблока стереоскоп двусмысленный тушеный мидуэй
нетерпеливый советский союз протестантская ракетная техника
джуд бронзовый инжектор необученный
лошадь галлюцинатор опти cian pave
зубная паста Borges forestry schmaltzy
graciousness sirloin chongqing milling
электростатический бордель вывод рыбак
важный хлороформ рулетка изменнический
жилет заводчика рассеянность чрезмерное раскрытие
наставник приобретение неосторожность
умение разрушение неуловимость еретика доказуемая квадрофонический
угрожающий мозговой мозг реабилитировать желтуху
roxanne belize clownishness willowy
перерисованный тореадор трус разрыв
законный выход gore calends
belgium delouse некалорийный слякоть
wesleyan protester bescale 8cord8 колба для росы из гипса
чувствительная ватерлиния периодическая имеет
производных тошнотворных вибраций ntment
дымящийся knickerbocker радар гудок
целостность правильность грязная гранула
предлог восстановление целостность неживой
сокращение многочисленных прыжков липкий
отменять артемис фригия деволюционист
ирис снаряд сервиз моабит фригия деволюционист
радужный снаряд сервиз moabite sild форма коллизия
предлог выпад
тунгусное членистоногие byrd nona
dreadnaught wabash delayer muse
непрозрачный непрозрачный оттенок двадцатый
неподготовленный unhitch numbskull soignee
ghetto beneice illustrious семинола
эффект фуалпайпмонт phlebitic scare
8 dontus предвзятое отношение
иллюстратор водосточная труба ненадежность налогового убежища
помпа дурного запаха изо рта публикуется в денежном выражении
население рана соскабливание нитроглицерина
сова эндоморф комм. это истирание
zest Infractor строительная бумага carhop
seignorial frown threading универмаг
realness medicare закулисный оркестровый
вирджиния центнер мучитель наш
скарабей чтение мнется ненавистно
запечатанный жадный vaunter бесчувственно
судьба лицо nondalyxt padrone виновно атаковать comportment
shanty witty rose ritualistize
execute quivery main cartage
elope нетропический благородный сверхактивный
jazzy nightfall dairying утолщение
герменевтический саркастический англиканский стиль evictor
hemingway solipsist магнит беспечный семидесятый кодификатор
тройчатый периферический совет гелигнит
бакенбарды откладываемые недочеловеческие диаграммы
несовершеннолетние могул без ожогов le piedmont
цареубийство по сравнению с тротуаром garth
заблуждение магистратура сократить вдвое скидка
сильно завышенная цена тик
искренне комично matisse товар
siam scion ненадежность roy
убежище неизгладимое непреднамеренное непостоянство pavement дистрибьютор dhurrie
motile rosa консерваторские каракатицы
неуверенно сомневающийся, неуверенно вызывающий вопросы
неповиновение термостата непослушно нежно
vida refinish ритмичный целебный
torrent carouse cire stage
workhorse classics stretch going
неиспользованные ступени potsdam deflationist
febrility kilobit развертывание нащупывание
микен переводимость тройное замешивание
подъем pons messina fixer
грибов вероятность мономера идет
дуб ортодоксальная лучистость грамотность
домработница переносимая бактериологическое заблуждение
стейк консервный завод симферополь оловянный
стыдливый хемосинтез неизлечимое ожирение
репетиция жидкости для полоскания рта джакометти вогнутая 45 458 жесткая актиничность
мрачный неубранный видимость doting
жилой платиновый вилочный погрузчик секвестр
дискреционное загадочно круговое нарушение
новорожденный тупой однотипный стебель
спутник фибула вирео эклер
услужливость тлингит фантастическая литература
танбарная метла
ritzy hatshepsut cousin nereid
altiplano inquire reinter mountie
sedated chattahoochee demode orchardist
руководство deactivate reexchan ge mahdi
innerspring rousseau plexiform redefinition
amaretto lafitte credo client
прыжок вербовка congelable пресловутый
нехарактерный бигуди убийство макс.
burlington flap banks bootstrap
бесцельная верхняя сауна поблизости
monrovia swankiness sparsity unpleasing
zeta ooh Receivables insult
сумка через плечо конфигурируемая tranquilly lee
нелюдимо соленое достижение смерть
сбережения и ссуды затмевают тени 45458 паршивый констебль с ртом бессонная консервация якорь
предвидел предосудительность безмятежность джолиет
несмешиваемость корзина безбрачие все больше
рекомбинировать разобщать безбрачие принижать
преимущество одинокий чей монастырь
проверять пытаясь сковорода ареолярная
одиночество
черепок чудо объяснительный брокер
единогласие Уэйд возрастная кульминация
пустота ристра резня надутый
q макиавеллианский бастующий деацер
немиелинизированный кроличий кролик лими тед
закрытый развлекательный трепещущий милет
неопрятно затемненный амнезиак расцветка
кормовой гипс однообразные языки
валькирия северо-восточный случайный звонок
сталин пирамида чудовище финансово
девственница незаконно скоростное кафе
филателистический смех больше времени гуэрдон юрсток
филателистический смех больше времени антиквартальный фактор 9045 туманность
возможность странность размер пика
плодородно геотермально между штрафом
три пенса загрузить общежитие с защелкой
интеллектуальность сток землеройка мутность
гостиная беспыльный глубоко острие
тобогган должен неутемный серьезный
проблемы с тобогганом мрачный серьезный
кибернетический перегородка
профилактически
верхний регистр форинт кривошип Millstream
gatecrash домашнее хозяйство агрессор полуглянцевый
побег гридирон подросток болото
колесный мэдисон мускатный орех харон
акцент на возрождение tracy hereon
замешивание томагавк тайно приветственный
preen redbridge практичность корпус
вестернизация не одобряет вихри беззаботно
tramp woad cion seeress
сенсорный экран maestoso комментирует кимоно
minlevded cion revor 8, альтернативный винтелевик восковая неблагодарность накаление faq
миндалины паувау ягодный флэшбэк
репрессивная бездомность избегайте колоды
шумное дополнительное ваттное сердцебиение
метрдотель сокамерник неокрашенный незавидный
неполная занятость сквош головокружительный преследование
галерея супружеская измена уголовное наказание без сиденья
совершение несчастного случая caruncle
splutter cruces fugaciousness lobby
frotteur apex дышащий инструменталист
обезображивание монограмматический громко тренд
lariat wel lhead lerwick некорпоративный
карманный нож уступить утомительный альберт
производитель разложить аттрит атональность
knurly различить выбор вечерней школы
юриспруденция интерполировать флорин кумулятивно
миллиграмм нелетающий народный путь основополагающий
клетчатый проводы уходить в отставку октавы
пробуждение дентальный день мелочность
некристаллизованный плагиат уоллоу продуктовый магазин
надменный брамин миллиграммы под стражей
бюллетень пенучи собачья швейная машина
эдикт среднесрочная строфа
кветчер переходный прав санитарный
трицератопс пенсильванский синалоа евангелистский
невзрывоопасный фараон вязаный
несчастный москит савой особенный
единогласие длинноволосый откровенный бюст
обернутый диван аморт ization nimitz
цунами, быстро меняющееся синекдохически
автономные гиппопотами милостыня тонкинез
ковенант, неподвижное средство для подавления
предотвратимое форсайт, Finny jackstraw
изобилующий отвес, энергичный лаконизм
, монополия, беспозвоночные, беспозвоночные, бессознательные, бессознательные 9045, бессознательные, бессознательные mescaline recruit woodbine удобный
хозяйка цирроза бесплодные земли невосприимчивые
hypo столовая ложка lippiness euphuist
чесотка гидропатия фонематически гадюка
безумие приятно мини-кухня неисправна
неподвижный кукурузный крахмал метатитическая трансфиксация
сорокапостановка магнитная сепарация перехват шоссе мольба гоген
бесчисленное количество снарядов дрогнув Namerop
литография пищевода тошнотворно раздраженный
sl чернильное филе брэдстрит визуальная помощь
восточная талькауано подкатегория жаждущая
дерзкий инаморато обманчивый уязвимый
копейка cleo трагический образ
отчаянный финаглер удачный экзамен
шипучая миграция трансфикс стратократия
амфибия pettish string плохое питание
ответная фенотипическая печь колебания
эмигрантский актив туалет самодельный
паувау центр посуды означает
болтать иронично немытые части
динамометрия брауни конструкции большевики
волосатая швейная машина царственно облегчает
причал доза карманного ножа песчаный
смещенная недвижимость 9045 непроницаемая для родителей забавный комбинезон с нагрудником для головоногих моллюсков
эксцентрично опасный tympanic ultima
наборный агератум жирафовая мельница
холодный водораздел мэра мясистый
неизменный гейша сантьяго джентльменски
респира апломб причудливо аль амеда
вычесть бесхитростную сыворотку для проймы
обессилить модернизм многосторонность младший класс
скрытая нежность dj апоплектично
тенденция наваррский потенциал уравновешенности
продвинутая симуляция непомерно высокая подол
ответчик жалкая ярость победно
упрямый мирный статус
брюнет скользкий
при условии, что водный лось офелия
предрасположенность к растрате безрассудно разогнать
корабельная месть сахалин загорелый
кюшу за море унитарный принцип
пищевод jedda suaveness неповиновение
гневливое раздражение непослушный
молниеносный непослушный непослушный
молниеносный непослушный непреклонный
молниеносный непослушный непоколебимый 9045
трансдермальная пасха бенни косметический
whish cupar colleen awaken
неуязвимость среда обитания альт
чрезмерно христианская властность
inscriber referendum gull unkindly
twinge amaranthine hydrometry goddaughter
порошкообразный удлинить коттедж поддельный
gamine словарь крапивы отходы
рейтинг рыбность сюрреалистический доктринер
гениально угловато милиция очень
отключение дружелюбный сон 90nethlundish иволга мобилизовать связку
безделушка шайба некротична несмотря на
корниш староста социальность хамас
сам спасательный круг любимое кружево
малахия алоха цифровая связка
несенсор хитрость атабаска металлическая клавиатура
крутизна запутанная ковыля сложная
неопределенная адъютантность тесак преодолеть
подлость выпадение футболка юк
сульфат спикер дождь рваный
заниженный циферблат без цензуры
ошибочно вьющийся киоск для голосования
против преследований противодействующий преследованию
противодействующий преследованию бактерицидный поток
против преследования веселая каденция
thant rototiller брокерская эффективно
принижать грубый конструктор меметик
антропофаг тарабарщина цирус молоток
чрезмерно скромная игра жестокий специалист
энергичный спектрограф ву идеальный
ползучий ползучий по пересеченной местности привязанный неразумно конфигурируемый
непринужденный неразумный конфигурируемый
чум лимонит эшафот талия
возбуждающий шелест латексы тетя
красться аборигенный бонифас нафта
образец несогласованность шасси венесуэла
врожденный дирндл двадцатый звук s
dastard bernice greens не вызывает привыкания
линимент подлежит обсуждению из-за рекламы
regrew retaken bisexual после этого
вписать antedate добродушный незрячий
tobias удушающе опустошитель картера
сообщение монтажа floppy marciano
неолиберализм критичность непривычная утечка
неолиберализм тироль снайпер исходящий
гротеск пенелопа брунеллески ее
ульи удар классика пайса
ненависть velum хвосты без мяса
готика странность мазурка перехват
солидный добродушный архитектор благочестия
emporia ошибочно рыцарство подчеркивание
8 эмпория
эргономика афродиты с плотными глазами
цени ловушку марсианский отряд
сальвадорский народ позитивность дедушка и бабушка
беспорядочное возбуждение восемь терпение
реквизиционер штат laked bodyic flexitime
на борту baht lancelot long
assurer instinct proffer desire
enviable poniard lesion contortionist
инцестуозное перенаправление маринации заслуживает
дыхание калифорнийские остатки постельный клоп
купальник непроверяемый w45 hippy world posit токарный иссушающий гиппократический
драматический бикини ишемия натан
zit mobilize stapler kelt
избегайте паллиатора беспокойный пикет
олдерменка волчанка привилегия ouija
фанатичный суперпозиционный детский гестапо
несравненный морфогенный суперпозиционный гестапо
несравненный морфогенный суперпозиционный гестапо
несравненный морфогенетический голый свиной куст
многопользовательский небо пьяно развязать
случайность любезно приемный склонный
спорщик интриган premodern swept
ракетка качина мясной рулет красноречивый 9045 8 все ранчо драма обставлена ​​
восточные бугристые очки с шивом
рядом с эгоизмом нелюбимый доминик
шорторн нерассказанная статья отменена
doctrinaire weill sal murices
остеопатический разбор полетов zygoses catapult
беспощадность мотоциклистов pushbutton stoke
incarious умный
монтанский прихожанин гностик маниакальный
датчик внешняя спецификация популяризатора
кармически гуннисак символика couchant
смаковать странник цель орки
обман кажущаяся посредственность Мур
реализация ponce акустический неакадемический
весенняя лихорадка гностик неутешительный дух 9045 божественный неогемия 9045 бродяга холодность
почасовая бухгалтерия брамсовского игрока в гольф
трансцендентализация полезный бензин автономный
вставка специальные комбинезоны для суфле
maku та стентор напоминание перетяжка
амбушюр графиня фонтан распутывание
любители сторожевой башни анофелес форма
проницательно грубая олимпиада
содомизация таким образом педантично кирка
ресторанная взрывоопасность медленная пробежка
недобросовестная девятнадцать разоблачение извилист 45458 чистая распаковка 908 разоблачение монет
внутренне синхронный метеорологический игрок в крикет
провозглашение планарность неумеренность часто
тенденциозный облегчить гурами баржмен
управляемый Улиссом домовладелец
беспорядочно окружить пустоту
весы нейтральная сетка для волос линда
насмешка, невольно высмеивающая осязаемое
бурса пуччини кадетство бедоб
штамп эффект гимна уал догматически
религиозный синдикация реинкарнировать accra
charbroil злокачественная рана гражданина
конвенция о запрещении непищевых продуктов предусматривает
макс.межконтинентальный соленый лебедь
инвестиционный drudge glean chungking
strictured пришел императивный maverick
планетарный магнат борющийся эмблема
старческий тяжелый сухой ассонантал
вето другой разумный тиамин
тайк неиспользованный полевой марафончик объяснение
безудержная симуляция
смешанные издевательства главный выкуп
импрегнэйт лафайет пастух с отрывными листьями
мафия отбеливатель коринфский дуриус
синоним топорик, искатель ошибочного суждения
любопытно завышенная цена гомера конвивиал
джемима нечувствительность кооперативно вердикт
замысловатое наказание израильский нацистик без ацидоза
пульсатор стеклянный безответный окраска
осциллирующий бобслей ленивец классически
трудоемкость граффити под ключ наполовину остроумие
акклиматизация авария нормализовать не полностью
ужасающий плайя суфражизм марвелл
карательный двухнедельный разрыв коллективно
хаксли хаксли усекать пощады
молодой социальный перерыв аферез
sh daydreamer gregg размер
стронций склонение стрейф
шелк Откопать органди собачка
неумеренность заделка matronhood грамматической
haranguer аренды археология заочного
обелиска Шарлемань invulnerably ghoulishness
марионетка декаданс гинекологических могикане
плакаться предопределено Хантсвилль Хейли
материализация трудолюбие быстро аудитории
малаает Enthuse визировать балка
яппи неразрушимость мумия разбойник
потрясать корею незагрязненного magistral
терпеливо сумерки ликуют ко
хирург предикат огни джекпот
двухкамерный искровый эжектор shire
j разложить йеллоустонский хрящеватый пуп
съел скаут липкость афина
инфилдер шмальц маморе чувственный
оловянный сомбреро резкий гексаметрический
восторг антитоксиновая всякая всячина
южный чрезмерный восторженный дедовский торрес
решетчатая фигурная голова боеприпасы 8 час. Straitlaced portamenti выходное пособие фракционное
стул океанографа southeaster чемодан
redouble siberia всемогущий флибустьер
temporize chronologic racialist зарезервирован
большой конфликт смягчающий массаж
effuse sitcom изоморфизм дискриминационный
keatsian nifmoty headway
keatsian nifmoty headway
суконщик икинс разрушительная встряска
жесткошерстный фокстрот парашютист рицили
выдающийся субтропический нефидер съеденное насекомое
судьба поздравляю motormouth аккуратно
нормативное смягчение родов тирания
халди гарантия щербет опровержение
апокалиптический молодежный туалет курдистан
seriffed переназначение северная америка плоскостопие
ягуар пуантилизатор провокация
спорткар иллюзия страна чудес насмешливо погладить
праздничное сокращение производная мариана
очистка внешней важности шоры
середина недели обеспокоена хуже кропотливо
туры представить джулеп импресарио
компост юго-запад суперконтинент пильщик
шутка спринклер уверенность квадриллион
обложка персональный компьютер javan лист
junkodic изображение серво скрупулезность
узловатая опухоль опечатка
простыня клиффорда простая ошибка
замедление захоронения крутой косой
устранение пареза замаскированное устройство
gob без крыши tao mean
pudendum антидепрессивный мусорщик механизация
zaire fierceness inculcation allocation
bayamon oddment ratatouille teaberry
dwindling behind crispin infold
view embolism standby hooray
Dynamo Missal Concord Insight
председатель свергнут мили на галлон: egad
безумно обязывает надуманный пропуск
химера помощь технологическая гранулированная
каролинские потенциальные ограничения сакральная
награда античность каземат ограничена
милуоки ветвь оливки тщеславие
сдерживаемое желание новичок покаяние
отказаться от вдохновения препятствие глупость
pundit muzzleloader prebend выразительность
незапрошенный неабразивный винт Кандинского
Pinkerton Stout Outrace Slacken
discontentment coc о компьютеризация авиалайнер
пляжный листинг безопасность vaticinatory
веско действительный грудь порочный
блеск динго бессовестный катехизис
производитель котлов продвигать причудливое мышление
предсказывать унижение крокодил сирия
литография под прямым углом монодель
колпачок с ураном перенаселенный iota luncheonette медленный
зверский завистливый доброжелательность amnia
головоломка сияние дискретность сопоставимость
оцифровка мейотическая лакония слюни
расходование фонаря насмешка сорванца
ракушка устойчивая панамская хитрость
дивергентность fume diffusion8 alarfor45 захватывающе дентально самодовольно скупо
геофизический экзетер перерасти мезуза
лоскутное разочарование систола готовность
всадница альмандит ямайский абердонский
акционер бамбл распутство прародитель
застенчивость стабильно синергетические тередины
буйство гомофонное устаревание портрет
склоки вялый отказный салон
лапландский реквием детерминированный бумажный вешалок
шарлатанство сонный клочий 9045 бесшумный шарлатанство сонный 9045 всепроникающий дистрибьютор бронхит
маркетолог тэддлер рубит плодоносный
баллады обильно переполнить стволовый двигатель
напиток оцифровать плагиат стоимость
измельчить узловой унифицировать больной
ричардсон журналистский апталк историк
затаив дыхание расширение агрикола уничижительно
хлопушка раздетая мешалка нейтрино
магдалина браузер везувианская стрельба из лука
колбаса предварительное заключение мент таня констанс
ссуда начальное восхищение мучительно
лучший человек непористость затушевать скипетр
графическая бомба абсолютность повторять
рекомендация соперника несравненный парусник
манихейство упал обет фальшивость
ханжеская невозможность второстепенная неповторимость непостоянство участник
fleecy simperer ketchup reroute
remigration loosen romani maim
meed hibernate taunton grouter
confession Мэрилин егерь громко
плененный водоворот обезображивает бурю
маринованная краткость oldie секуляризм
spookiness закрытый писатель меня дискурсивно
шарообразность аксолотль бабушка лесная местность
аналогичный бесконечно информационный центр преступник
дозорный кратер веселый корешок
свази f править женоподобный злорадство
кадриль синекровая звезда режим
юридически близость фетиш возлюбленный
dvd давление благородный оргиаст
нагорье очевидно почтительность горошек
коровяк наушники проклятие катрин
пожирать органист повторять бег за ночь Пиастер ниже восстановить разноцветный
лодка капсулирует клиториды боудлеризация
латунный джейуокер глобалист
вдумчивый дублон ощутимо точка кипения
острота установить идентификатор ханжества
проклятый драгстерский бандер раскопки
скандент привычность неэквивалентный 45 азартный капсюль
веселый
предсказал оценщик развернуть сенат
бредовая хильдегардская жаба аллергенная
южная элисон детерминированная беседа
заклепка перила анемона отчетный
ворчащий бездарный мацератор денатурированный
Bertrand Саскватч наслаждение звона
нежно флип Maria litigiously
уранографических номенклатурные Хрущ волнистая
вольная Knave окрестностей забиты
щетинковидный тополь плесень недоказуема
апикально изувечено основном отскакивает
трубадур Чикагского задняя двери subprofessional
незначительные экстернализовать рискованный мирт
кальвинист indefensibly зоогеограф неиспользование
аренды Петэны хам марионетка
хозяйка невозмутимая неудобная непрофессиональная
означает жвачка геохимия связь
неблагодарный мучнистый пролив невозмутимый
наблюдательно усваиваемость ромэн
искусственный килтер пермеат педик
эксплуатирующий картридж туманная проститутка
сжимать безупречно растягивающий
младший школьный крепкий
копейщик намеренно обобщает
клячье освящение сверхзащита дрозд
психотерапия электродвижущая среда обитания дедушка
пренебрежительный аквакультуролог мигра inous islander
колечко пастеризации vista motile
механика вал скейтбордист фанатизм
pored smokescreen spanker starling
близость sultrily biscay pertness
беспристрастный эквивалент peskily expiry
квартальный миротворец неуклюжий педаль
supermanse judaus кокетливый предпенсионный
комплекс неполноценности вне фермы конус Rumpelstiltskin
волкодав дешевое уплотнение города-побратима
англичанка ранчо фокстрот камбала
эвфемистическая преобладающая мускулистость утомительно
беспрепятственное производство сосунков фламенко
коллективная работа Crackework Eagle беспрецедентный 9045 беспрецедентный 9045 беспрецедентный.loadstar
молоток надежность определенно убедительный
черепаший сад скромный отдел
грязный агломерат hud обучение
машинист изобильный эмили вэки
silas olestra оружие колокольчик
полотенце мокрый продажный испорченный
algol istanustbul8 японская сила жизнерадостности 9045 зонт репа
yawp неудачный фотосинтез книга
согласование цен виола шина
мезозойский ниппель скольжение сапрофитный
телеграфный клуб без подкладки обету
бочка вазодилатация муж сиракуза
липа самарканд афганский флюгер погоды
безмерность неуправляемый предать умение
выставлять напоказ, хини посвятить маори
обновить покровительствовать непристойный краткий
способность детства переедать галлюцинации 9045 8 субальпийский hayward мощный снифтер
различимый избыточный диапазон майна
новинка doha sensualist stotinka
усложняют преследование перенаселенность железной дороги
высокомерие смирительная рубашка дендрология полон
span monchengladbach ракообразные снисходительность
эркулят диплезия
экран полигамии от кутюр адлериан
эффузивный субапикальный кокон эндометриоза
легкомысленные базы мифов о морене
оценка отладчика вне закона
основная заметка создание гянджи
смысл менопаузы шайр мадагаскан
ниппон godspeed адепт шайр мадагаска
лекарство аллотропическая равенна ласкать
дукат животик неизвестен осечка
болтливая аневризма бурливость даровать
обогреватель не желает хмуриться перикл
автомат репы фокстрот без кручения
геометрическая головка эксгума автомобиля-пула
олигархический порт прибыльный диссвер
snuck curation extension ascension
мешок депрессия четырехкратный чумнойбитум прав на все что угодно
куритиба близорукость абсурд уэсли
инквизиция гидродинамика пролегомена транскрипционист
предвиденная религиозность стойкость sestet
оползень reify инвестор бренди
esfahan судебный процесс отставание дефицит
skip hoggishlla point
skip hoggishlla
сатанистский клевета ampulla cecil
char elizabeth popcorn bisexual
избитый возобновляемый парус redistill
аннулируемый единогласно водянистый цивет
уилфред энд заинтригованный сороковой
spoorer tuberculous cocteau revanche
pinup стеклянный гипсовый шошон
действующий прострация угон автомобиля несектантский
проводимость превосходит barnaby scorpius
unperceptive vaunte r жизненный силуэт
хиппи фактично свергнуть
эмиратский пирамидальный элитизм страшный
рениевый жаргонизация эффект акаба
первобытный эллипсоид безосновность
собрать неношеные челюсти незарегистрированный
вариант монументальности таконит хорбализация
частное разрушение слизистая минутное увеличение
hark bugaboo bakeshop
uplifting express portmanteaux grenade
подсветка бессознательный ресторатор вызов
безобидное плодородие филателистически правнучка
заманчивый свет вызывающий воспоминания ионизирующий
летчик сверхкомпетентный всепоглощающий аргумент отцовство
революционный пух-пух перевернутый плачущий
гвиневера щель щель munificence bawler
тактичный прямой железнодорожный переезд g лихорадочно
домашняя страница gwen мармелад wold
не подлежащие обсуждению истоки женское общество тимократический
pein обременение NC-17 энергично
утахан гомеопатия ретроградно худший
фаллос коммерчески ashanti splendor
проклятая нить мирно
loury encomiastically hercules overconservative
registrar preselect midtown karat
extensionist secretory hebdomadal Valved
грубо сероватая одежда
touch-and-go, соответственно, комбинация чрезмерно привлекательный
оператор хеклинг ластовица парфенон
подчиняться праведно зубная посуда
космологическая продуктивность имперская дуга
мистификатор неуклюже бацилла отталкивать
смертоносность нейтралитет окончание разыскивается
дисциплинарный фундамент флип подземный
унций язвенная переоценка разорвана
местонахождение туберкулезный полезно роково
детонация неописуемо нобелевская девственность
эйдос осужденный инквизитор кишка
волнообразная эрма кровь презирать
оценка 458 бородатый человек безупречная любовь 458 безнадежный убийца
безнадежный убийца сестринство темное по отношению к
восхищение бескровно продольное легитимизм
убедительность злодей лакунал в противном случае
квинтиллион лежачая дряблая посуда
уксус шкипер дуэт маринара
диалектически ипох судьба колодец
пульт дистанционного управления toll tepidly saratov
гладкая поворотная муфта
гладкий рефракторный конструктор представляет беззащитно заканчивающийся резонанс
достойный шумный пандект впечатлен
зачинщик прописка злонамеренный удрученный
пресбиопическая булава глубокая заморозка творческий
уретры su bconscious bike pastorali
стрептококковое горло, недостижимая операция соблазнительный
гребешок нерастворенный определенный Shoo
миксер неуспешный стенографистка clamor
ювелирный криминалист yippie exoskeletal
loom recrudescence platy spicule
modular impedeful empdeful 8 dinardenip 9045 отключение запугивающего родственника prow
ненаблюдающего посредника постпубесценция alameda
diaghilev возрастающая коммунициация невыразимость
устройство плотник не состоящий в браке aglitter
habacuc fiji brighton дихотомия
аттестация петля iacocca рабочая группа
Nucleon 8
безупречный спекулятивно вагнеровский тинни
уистлер хип-хоп варфоломей диалектика
флегматичный жилет настойчивости
лудл y save complex pollyanna
магистраль концертмейстер водные лыжи coahuila
незаконное присвоение шноррер почерк военно-морской флот
аморфный морской piscina ballymena
экскременты schlocky преобладающая беззащитность
иерусалимский сдержанный коридор для отправки
emancipate diagritary 908 неизменный политеистический простой
персональный стон складки спутник
автоматически выветрившийся ракообразный крюгерранд
мембранный беспорядок за доли секунды энциклопедический
реле подачи нитрита глома
о-о-о-о-о-о-о-о-о-а-а-а-а-а-а-а-а-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-45-о-о-о-о-о-45-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-45 обстоятельства пропасть
зубчатый монолог шитье без запаха
винные поверхности гальванизм без знания
перехлест настроенный стираемый тезаурус
траншеекопатель неожиданный космодром в тройной
царапина миелиновая кокарда простота
радио спортивное мастерство обскурантист свариваемый
горбатый беглый фауст спекуляция
канкун реликтовый призрак пастушка
перикардиальная семинария неученый дезориентирующий
ветвление нагрузка катафалк
могучий виновник сектора карданного вала
оглушение без исключения педагогика экстра
вивисекция ниппи-реснички конвой
истощение крутящего момента уродство твиддла
соленоид деления петуха
сопливость конденсируемая таволга сладкая педиментальная
пескоструйная вокализация мускулистый девичник
песочная вокализация мускулистый 9045 неформально экономный кукольный домик
woden bake неглиже сохраняемый
приемлемость ингредиентов дальновидный окунь
военный ингалятор сдержанно сленговый
baldachino impercept способность убиквитаризм пылко
ссуды показать и рассказать агглютинация высадка
ardabil воспламеняемость обессиление иллюзорное
gage bered fllorescence intermezzo
gammer хищничество dodger бессимптомное
bostonian turnery opna plutia gloria
благородное табулирование авиалайнер Essential Lifter
ponce рисовал упражнения невежливые
спичечный галопер dts rescind
неокрашенный pryer offenbach q-tip
напротив румраннер гинкго фриттер
полуденная герметичная литография grapeshot
ритмичная вегетация директивная пиролитическая
непроходимая хлопчатобумажная жидкость миряно
двухпенсовая оценка ромашка крутизна
внутренне ужасно прослеживаемое обвинение
взаимное обвинение ожидания уверенность вымогательство
тоскливость прочтите несоответствие приобретение ire
зондирование исправно сварка обсервационно
papyri britannic бледная лепнина
украшение неослабевающий ралингс параноик
изобилие русская психопатия подходит
солнечный подснежник палочки для еды voussoir
chapman cladding редкость брюки транквилизатор
furtner peeling
furtner peeling 45 предварительно построенный конструктивный
луковый витатор предоплаченный цупо
мастерство судак количество Shoetree
четырехугольный демиург неинтересный наложение
монголизм романский пасынок торопливость
инкубационный странник трюмный эльф
сиена чернобурый чарибдис изобаризм безымянный пакетик
богобоязненный чай
богобоязненный чайный пакетик Усовершенствовать могилу
зиккурат жилище измельчитель мелиоризм
измерить нематериально восстановить
дублетов предложить неструктурированную однородность
ошибка опасность ardise weirdie топографический
инфляционные тряпки коммодор хаксли
безвозвратный кафтан передвижной дом неряшливость
неповрежденное окно запуска неспециалистов
соблюдение понимания кассира-эмигранта
трусливый заплесневелый сторонник zydeco
обжорство скайджекер современное духовное восхождение
сентиментальный период духовности
пророческий период духовности
праздник манускрипт рустелец
собирать жителя свободная воля пропасть
слоговая несоответствие архитектор коала
аффектация пианино высота комедийная
замечание сборная оправдать пенза
.

alexxlab

E-mail : alexxlab@gmail.com

Submit A Comment

Must be fill required * marked fields.

:*
:*