Эндометрий пролиферативный что это: Пролиферация эндометрия — ГБУЗ МО «Андреевская городская поликлиника»

  • 23.04.2021

Содержание

Пролиферативные процессы эндометрия у женщин в постменопаузе: оптимизация диагностики, лечения и реабилитации

HEALTH OF WOMAN. 2018.4(130):71–74; doi 10.15574/HW.2018.130.71

Минина О. Ю.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев

Цель исследования: повышение эффективности диагностики и лечения пролиферативных процессов эндометрия у женщин постменопаузального возраста на основе усовершенствования и внедрения алгоритма диагностических, лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий.

Материалы и методы. Было обследовано 213 пациенток в постменопаузальный период с наличием пролиферативных процессов эндометрия. Всем пациенткам проводили общеклиническое (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, гемостазио­грамма), лабораторное (исследование уровня рецепторов к половым гормонам) и инструментальное обследование.

Результаты. Данные, полученные при выполнении эхографии всем пациенткам после абляции эндометрия, подтвердили высокую безопасность такого щадящего метода малоинвазивной хирургии. По данным ультразвукового исследования органов малого таза в первые двое суток после операции отмечено отсутствие каких-либо осложнений; при контрольных ультразвуковых обследованиях половых органов в более отдаленные сроки у обследованных выявлено наличие сохраненных очагов пролиферации эндометрия, которые имели доброкачественный характер. Это подтверждает высокую эффективность, малую травматичность и хорошую перено­симость абляции и гистерорезектоскопии. Данные методы хирургических вмешательств являются альтернативой традиционным методам лечения пациенток старшей возрастной группы с доброкачественной патологией матки, особенно отягощенной сопутствующей соматической патологией, при наличии противопоказаний к оперативному лечению и гормонотерапии.

Заключение. Использование усовершенствованного алгоритма диагностических, лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий позволяет повысить эффективность лечения и профилактировать развитие рецидивов.

Ключевые слова: пролиферативные процессы эндометрия, постменопауза, диагностика, лечение, реабилитация.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян Л.В., 2016. Эндометриозы: Руководство для врачей. М.: Медицина: 320.

2. Бохман Я.В., 2009. Руководство по онкогинекологии. СПб: Фолиант: 542.

3. Бреусенко В. Г., 2009. Значение современных методов диагностики патологии эндометрия у женщин в период постменопаузы. Российский вестник акушера-гинеколога:2:67–72.

4. Вихляева Е.М., 2014. Руководство по эндокринной гинекологии: Руководство для врачей. М.: МИА: 768.

5. Шамрай В.А., 2016. Гістероскопична оцінка поєднаної патології матки в постменопаузальному періоді // Здоровье женщины : 1 : 146 150.

6. Шамрай В.А., 2016. Ендоскопічна діагностика поєднаної патології матки в постменопаузальному періоді // Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П.Л.Шупика : Київ : 25 : 6 : 78–82.

7. Шамрай В.А., 2016. Поєднана патологія геніталій у жінок постменопаузального періоду: діагностика і тактика хірургічного лікування // Здоровье женщины : 6 : 56–59.

 

Оценка пролиферации эндометрия при внутриматочной контрацепции



На фоне применения внутриматочных противозачаточных средств (ВМС) индекс накопления ДНК (ИН ДНК) в железистом эпителии эндометрия изменялся незначительно. Лишь в группе женщин, пользовавшихся ВМС сроком до 1 года, была отмечена тенденция к снижению содержания ДНК, что, возможно, является проявлением адаптации организма к внутриматочному контрацептиву и обусловлено нарушением утилизации стероидных гормонов в клеточных элементах органов-мишеней. Независимо от длительности использования ВМС в среднюю стадию пролиферации определялось незначительное число клеток с гиподиплоидным содержанием ДНК, что, по-видимому, обусловлено деструкцией части клеток эндометрия под воздействием внутриматочного контрацептива. Следовательно, при применении ВМС в железистом эпителии слизистой оболочки матки патологической пролиферации эндометрия не наблюдается.

Ключевые слова: внутриматочные контрацептивы, ДНК эндометрия, хронический эндометрит, пролиферация, эндометрий.

Какие средства предупреждения непланируемой беременности наиболее распространены в нашей стране? Это, конечно же, гормональная контрацепция и внутриматочные противозачаточные средства [6]. Многие вопросы внутриматочной контрацепции освещены в литературе, но онкологические ее аспекты [11] окончательно не изучены. При применении внутриматочных противозачаточных средств (ВМС) многие исследователи не обнаружили злокачественного роста [10, 11],но выявили у части женщин различные изменения в эндометрии [11], в том числе хронический неспецифический эндометрит [7, 8, 11], асинхронизм структурных преобразований эндометрия, очаговую и железистую гиперплазию [9] аденоакантоз, полипоз и т. п. [4]. По мнению К. П. Ганиной, длительно существующий воспалительный процесс, нарушающий трофику тканей, неравномерно выраженные очаги пролиферации без тенденции к созреванию, очаги и поля метаплазии, возникшие на фоне хронического воспалительного процесса или гормонального дисбаланса, могут быть основой для развития злокачественных опухолей.

В настоящее время установлено, что клетки злокачественных новообразований характеризуются большим содержанием ДНК в ядрах, чем клетки нормальных тканей. В процессе канцерогенеза наряду с кратным увеличением содержания ДНК в ядрах клеток (плоидия) происходит увеличение их гетерогенности по содержанию ДНК [1, 3, 5].

С целью выявления пролиферативных свойств эндометрия, а, следовательно, для оценки степени риска в отношении возможной малигнизации при применении негормональных ВМС, мы исследовали содержание ДНК в клетках эпителия желез слизистой оболочки матки у 67 женщин детородного возраста с нормальным менструальным циклом, имеющих в анамнезе одну или несколько беременностей и использовавших ВМС от 6 мес. до 12 лет. Средний возраст пациенток составил 28,5+/-1,4 года.

Цуги или соскобы эндометрия получали на 8–10-й или на 19–23-й день менструального цикла при использовании ВМС или сразу после их удаления. Для исследования были отобраны препараты, в которых эндометрий на фоне применения ВМС не имел патологических изменений и соответствовал дню менструального цикла. Контрольную группу составило 12 женщин, у которых цуг эндометрия брали перед введением ВМС. ДНК в срезах толщиной 6–7 мкм выявили по Фейльгену. Условия окраски всех срезов были одинаковыми. Для количественного определения ДНК пользовались методом адсорбционной цитофотометрии на интегрирующем скеннирующем микроспектрофотометре. В каждом препарате исследовали количество ДНК в 25–50 ядрах эпителиальных клеток и 25 ядрах лимфоцитов (количество исследуемых ядер определялось разбросом их по содержанию ДНК). За количество ДНК, соответствующее диплоидному набору хромосом (2n), принимали среднее содержание ДНК в ядре лимфоцита того же среза. Вычисляли обобщенный показатель кинетики изменений количества ДНК в железистом эпителии эндометрия — индекс накопления ДНК (ИН ДНК), представляющий собой среднюю величину от суммы произведений количества клеток на соответствующие им единицы плоидности ядер [2]. Полученные результаты сравнивали с контролем, обрабатывали статистически с использованием критерия Стъюдента.

В контрольной группе на 8–10-й день менструального цикла ИН ДНК в ядрах клеток железистого эпителия эндометрия составлял 2,72+/-0,03, модальным классом являлись клетками с диплоидным набором ДНК, количество которых составляло 58,2 %. Полиплоидия клеток эпителия была невелика: клетки с гипертетраплоидным содержанием ДНК составляли 3,5 %, тетраплоидных ядер насчитывалось 13,1 %. Довольно высоко в пролиферирующем эндометрии количество клеток с промежуточным (3n) содержанием ДНК (25,2 %). В средней стадии секреции контрольных циклов ИН ДНК в ядрах железистых клеток эндометрия равнялся 2,60+/-0,02, преобладали клетки с диплоидными ядрами (48,1 %), увеличивалось количество клеток с промежуточным набором ДНК (32,8 %). По сравнению со стадией пролиферации в слизистой оболочке матки также появлялись клетки с гиподиплоидным содержанием ДНК (4,2 %), клетки с тетраплоидными ядрами обнаруживались чаще (14,9 %, Р>0,05), клетки гипертетраплоидной области не встречались.

Таким образом, проведенное исследование показало, что ИН ДНК в клетках желез эндометрия в течение контрольного менструального цикла изменялся незначительно. Данные о распределении клеток по плоидности в различные фазы контрольного менструального цикла указывают на преобладание клеток с диплоидным набором ДНК. Отмечено также наличие гипертетраплоидных клеток в пролиферативной фазе и появление клеток с гипоплоидным содержанием ДНК в секреторной фазе цикла.

В группе женщин, применявших ВМС до 1 года, отмечено статистически недостоверное снижение ИН ДНК: в фазу пролиферации до 2,61+/-0,012, в фазу секреции до 2,53+/-0,051. На 8–10-й день менструального цикла в популяции преобладали клетки с диплоидным содержанием ДНК (61,2 %), число клеток с промежуточным набором ДНК составляло 22,3 %, с тетраплоидным -12,1 %. Появились клетки с гиподиплоидным содержанием ДНК (1,8 %). На 19–23-й день цикла в эпителии желез эндометрия модальным классом являлись клетки в G1-периоде (49,2 %). Количество клеток в S-периоде не изменялось по сравнению с контрольными циклами и составило32,9 %, клетки в G2 периоде были обнаружены лишь в 11.8 %. В группе женщин, пользовавшихся ВМС в течение 1–3 лет, ИН ДНК в ядрах железистых клеток несколько превышал данные контрольной группы и был равен 2,74+/-0,06 (Р>0,05) в среднюю фазу пролиферации в 2,64+/-0,03 (Р>0,05) в среднюю фазу секреции. Распределение клеток по содержанию ДНК было подобно таковому в контрольной группе. В фазу пролиферации клетки клетки с диплоидным набором ДНК составляли 59 %, из них гиподиплоидных было 1,5 %, количество клеток с промежуточным содержанием ДНК равнялось 24,6 %, с тетраплоидным — 12,2 %, гипертетраплоидный состав состав ДНК имели 4,2 % клеток. В фазу секреции превалировали клетки в диплоидной моде (47 %), промежуточный состав ДНК отмечен в 34,2 % ядер. Количество тетраплоидных ядер несколько возросло (15,7 %, Р>0,05), гиподиплоидных — уменьшилось (3,1 %) по сравнению с контролем. В группе пациенток, пользовавшихся ВМС в течение 3–5 лет, ИН ДНК в железистом эпителии составлял 2,69+/-0,04, в пролиферативную стадию он был несколько выше, чем в секреторную (2,6+/-0,01). В обе фазы цикла в эпителии желез эндометрия модальным классом являлись клетки с диплоидным содержанием ДНК, количество которых на 8–10-й день цикла составляло 56,1 %, на 19–23-й день — 51 %. Наряду с этим в железах обнаруживались клетки с тетраплоидным содержанием ДНК (14,3 % в среднюю пролиферативную фазу и 14 % в среднюю секреторную фазу), клетки с промежуточным набором ДНК составляли соответственно 23,1 и 32 %. Гиподиплоидные ядра определялись в 1,8 % в секреторной и в 2,8 % — в пролиферативной стадии менструального цикла.

При применении ВМС в течение 5–7 лет ИН ДНК оставался на уровне контрольной группы и составлял в среднюю стадию пролиферации 2,73+/-0,061, в среднюю стадию секреции 2,61+/-0,042. В распределении ядер по количеству ДНК в пролиферативную фазу по-прежнему доминировали клетки диплоидной области (55,2 %). Наряду с этим в железах увеличивался процент клеток с тетраплоидным содержанием ДНК (21 %), однако это увеличение не было статистически значимым (Р>0,05). Промежуточный состав ДНК обнаруживался в 17,2 % клеток, гиподиплоидный — в 3,6 %. На 19–23-й день цикла большинство клеток аккумулировалось в области диплоидной моды, их в популяции насчитывалось 49,1 %. Клетки с тетраплоидным содержанием ДНК составляли 16,5 %, с промежуточным — 30,2 %, с гиподиплоидным — 4,2 %. У пациенток, использовавших ВМС более 7 лет, на 8–10-й день менструального цикла в ядрах железистых клеток эндометрия ИН ДНК был равен 2,74+/-0,028, определялось несколько большее количество тетраплоидных (19,9 %, Р>0,05) клеток по сравнению с контролем. В то же время уменьшалось число клеток с промежуточным набором ДНК (18,3 %, Р> 0,05) и встречались клетки с гиподиплоидным содержанием ДНК (2,4 %). Количество диплоидных клеток не изменялось относительно контрольных циклов (56,3 %). В фазу секреции ИН ДНК равнялся 2,58+/-0,01, количество клеток в G1-периоде составило 54,3 % (из них диплоидных 51,1 %, гиподиплоидных 3,2 %), в S-периоде – 31,3 %, в G2-периоде – 14,4 %. Т. о., на фоне применения ВМС ИН ДНК в железистом эпителии эндометрия изменялся незначительно. Лишь в группе женщин, пользовавшихся ВМС сроком до 1 года, была отмечена тенденция к снижению содержания ДНК, что, возможно, является проявлением адаптации организма к внутриматочному контрацептиву и обусловлено нарушением утилизации стероидных гормонов в клеточных элементах органов-мишеней [5]. Однако снижение пролиферативной активности эндометрия было транзиторным, и при более длительном применении ВМС определялось нормальное содержание ДНК. Некоторые изменения были обнаружены в распределении ядер железистых клеток эндометрия по плоидности на фоне применения ВМС. Так, в группах женщин, использующих длительное время (более 5-7 лет) ВМС, отмечена тенденция к уменьшению количества клеток с промежуточным содержанием ДНК и увеличению — с тетраплоидным набором ДНК в пролиферативную стадию цикла (Р> 0,05). Независимо от длительности использования ВМС в среднюю стадию пролиферации определялось незначительное число клеток с гиподиплоидным содержанием ДНК, что, по-видимому, обусловлено деструкцией части клеток эндометрия под воздействием инородного тела (внутриматочного контрацептива). Следовательно, при применении ВМС в железистом эпителии слизистой оболочки матки патологической пролиферации эндометрия не наблюдается.

Литература:

  1. Боров В. Я. Тканевая реакция эндометрия женщин, длительно применяющих ВМК/ Боров В. И., Майкопов Э. Ф. // Акушерство и гинекология. -1996.- № 10. –С. 5–9.
  2. Грищенко В. И. Морфологические изменения в эндометрии женщин при применении внутриматочного противозачаточного средства / Грищенко В. И., Яковцова А. Ф., JIucc Н. Л. //Акушерство и гинекология. — 1990. — № 3.-С. 41–42.
  3. Железнов Б. И. Структурные и гистохимические особенности эндометрия женщин при применении внутриматочных контрацептивов различного типа/ Железнов Б. И. Ежова Л. С., Антипова Н. Б.//Акушерство и гинекология. -1999. -№ 7. –С. 43–45.
  4. Железнов Б. И. Структурные и морфофункциональные изменения эндометрия при внутриматочной контрацепции/ Железнов Б. И., Орлова В. С., Хопина А. А. // Акушерство и гинекология. — 1992. — № 10. — С. 26–30.
  5. Кузнецова И. В. Современная внутриматочная контрацепция // Гинекология. -2012. -№ 4. — С62–67.
  6. Межевитинова Е. А. Внутриматочная контрацепция. В кн.: Практическая гинекология (Клинические лекции). Под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2001; с. 587–601.
  7. Петров Ю. А. Возможности таргентной терапии хронического эндометрита с учетом патоморфотипа / Петров Ю. А., Радзинский В. Е., Калинина Е. А., Широкова Д. В., Полина М. Л.// Медицинский вестник Юга России. — 2015. -№ 4. — С. 71–75.
  8. Петров Ю. А. Гистероскопическая характеристика эндометрия женщин с ранними репродуктивными потерями //Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. — 2011. -№ S5. — С.243–247.
  9. Петров Ю. А. Оценка адаптационного и иммунного резерва женщин с хроническим эндометритом в зависимости от объема реабилитационной терапии//Валеология. — 2016. -№ 2. –С.35–39.
  10. Петров Ю. А. Оценка онкологического риска внутриматочной контрацепции на основе цитологических исследований эндометрия // Вопросы онкологии. -1985. -№ 12. –С. 53–56.
  11. Петров Ю. А. Пролиферативные изменения слизистой оболочки тела и шейки матки у женщин, применяющих внутриматочные контрацептивы / Петров Ю. А.,Ковалева Э. А. // Вопросы онкологии. — 1986.-Т.32. -№ 3. — С 49–52.
  12. Петров Ю. А. Роль иммунных нарушений в генезе хронического эндометрита//Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. -2011. — № 6. — С. 282–289
  13. Петров Ю. А., Рымашевский Н. В., Ковалева Э. А. Внутриматочная контрацепция. –Ростов-на-Дону, 1990. — 176с.

Основные термины (генерируются автоматически): содержание ДНК, клетка, ДНК, менструальный цикл, ВМС, группа женщин, контрольная группа, внутриматочный контрацептив, железистый эпителий эндометрия, промежуточный набор ДНК.

Журнал СТМ — Html View

Н.Ю. Каткова, Г.О. Гречканев, Т.С. Качалина, Е.С. Купцова, Л.Д. Андосова, Е.М. Кучер, И.А. Черемушкина, О.И. Гусева

Ключевые слова: гипопластический вариант хронического эндометрита; гидролизат плаценты; диосмин 600; антибиотикотерапия.


Цель исследования — обоснование отказа от антибактериальной терапии при гипопластическом варианте хронического эндометрита.

Материалы и методы. В исследовании участвовали 116 пациенток с отягощенным репродуктивным анамнезом (бесплодие, невынашивание, неудачные попытки ЭКО и ПЭ), которым при комплексном обследовании (гистероскопия, морфология и иммуногистохимия эндометрия) был выставлен диагноз гипопластического варианта хронического эндометрита. Работа проводилась в два этапа. На первом этапе при обследовании пациенток обосновывался аутоиммунный генез заболевания. На втором этапе пациентки были разделены на две группы — основную (84 женщины) и контрольную (32 женщины). В контрольной группе пациентки получали традиционную антибактериальную терапию с одновременным применением трофотропных средств (гидролизат плаценты — Лаеннек, флеботоник диосмин 600). В основной группе мы отказались от антибактериальных препаратов, включив в терапию только иммуномодулирующие трофотропные препараты.

Результаты. Установлено, что традиционная терапия не оказывает влияния на клеточный состав эндометрия (CD3+, CD4+, CD8+, CD56+) и показатели гуморального иммунитета. При использовании только иммуномодулирующих трофотропных средств были зафиксированы положительные тенденции в нормализации клеточного состава эндометрия, уменьшились показатели аутоиммунизации (IgG), произошло улучшение кровоснабжения миометрия и эндометрия, отмечено увеличение толщины эндометрия.

Заключение. Гипопластический вариант хронического эндометрита — типичный аутоиммунный процесс, назначение антибиотиков при котором бесполезно. В то же время выявленные положительные тенденции при использовании иммуномодулирующих трофотропных средств показали целесообразность их введения.

В настоящее время существуют два подхода к решению проблемы лечения хронического эндометрита [1–4]. Одни исследователи считают это заболевание чисто воспалительной реакцией, требующей назначения антибактериальной терапии [2, 3, 5, 6], другие рассматривают хронический эндометрит как аутоиммунный процесс, при котором использование анти­био­тиков нерационально [7–9].

Однако бесспорен тот факт, что хронический эндометрит встречается в большинстве случаев у женщин с репродуктивными неудачами (привычная потеря беременности, бесплодие, многократные неудачные попытки ЭКО и ПЭ), в связи с чем необходимость его выявления и коррекции на этапе прегравидарной подготовки становится актуальной задачей современной репродуктивной медицины [6, 10].

Известно, что наибольшую трудность для восстановления эндометрия представляет собой гипопластический вариант хронического эндометрита, при котором толщина эндометрия в «окно имплантации» остается меньше 8 мм. В литературе [3, 4, 9] имеются данные о попытках восстановления эндометрия путем введения иммуномодуляторов, стволовых клеток, с помощью физиотерапии [2, 5]. Авторы изучили возможности лечения гипопластического варианта хронического эндометрита без использования антибактериальной терапии.

Цель исследования — оценить эффективность совместного использования в лечении гипопластического варианта хронического эндометрита иммуномодуляторов и флеботоника и обосновать необходимость отказа от антибактериальной терапии.

Материалы и методы. Обследованы и пролечены 116 пациенток с гипопластическим вариантом хронического эндометрита, в анамнезе которых имелись репродуктивные неудачи (привычная потеря беременности, бесплодие, многократные попытки ЭКО и ПЭ). Возраст женщин, участвующих в исследовании, составлял 26–41 год, в среднем — 31,3±4,7 года. Диагноз хронического эндометрита был установлен морфологически. Для определения варианта эндометрита всем пациенткам проводили УЗИ органов малого таза, для оценки кровотока использовали доплерометрию. Кроме того, применяли гистероскопическое, иммуногистохимическое, бактериологическое исследование эндометрия, а также оценивали показатели системного и местного иммунитета.

Исследование проведено в соответствии с Хель­синк­ской декларацией, принятой в июне 1964 г. (Хель­синки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия), и одобрено Этическим комитетом НижГМА. От каждой пациентки получено информированное согласие.

Работа проходила в два этапа. На первом этапе всем пациенткам было выполнено бактериологическое исследование содержимого полости матки, изучены параметры системного и локального иммунитета, доплерометрических и эхографических маркеров гипопластического варианта хронического эндометрита.

На основании полученных данных, которые убедительно свидетельствовали, что гипопластический вариант хронического эндометрита имеет аутоиммунную природу, мы отказались от антибактериальной терапии.

Для подтверждения правильности такого решения и сравнения результатов лечения с результатами традиционной терапии из пациенток были сформированы две группы (второй этап): основная (n=84) и контрольная (n=32). В основной группе лечение гипопластического варианта хронического эндометрита проводили без антибактериальной терапии. В качестве иммуномодуляторов использовали гидролизат плаценты человека (Лаеннек), одновременно в комплексную терапию включали флеботоник (диосмин 600).

Лаеннек назначали в дозе 4 мл в 200 мл физиологического раствора через 2 дня внутривенно капельно, на курс — 10 инфузий. Диосмин 600 (Флебодиа 600) использовали по традиционной схеме: 1200 мг в сутки в течение 21 дня перорально.

Контрольную группу составили 32 женщины с гипопластическим вариантом хронического эндометрита, получавшие традиционную антибактериальную терапию и флеботоник (диосмин 600).

По окончании терапии оценивали клеточный состав эндометрия (СD3+, СD4+, CD8+, CD56+), показатели УЗИ в М-режиме, кровоснабжение матки, показатели гуморального иммунитета (IgA, IgG, IgM).

Обработку данных проводили в программе Microsoft Excel с вычислением по стандартной методике среднего арифметического М и стандартной ошибки среднего арифметического m. Достоверность различий в сравниваемых рядах проверяли с использованием критерия Стьюдента и принимали при 5% уровне значимости.

Результаты и обсуждение. На первом этапе были проанализированы все полученные результаты. При бактериологическом исследовании содержимого полости матки всех пациенток с хроническим эндометритом высев обнаружили только в 2,4% проб, в то время как 97,6% проб оказались стерильными. Наши данные полностью согласуются с исследованиями B.R. Carr с соавт. [8], которые считают, что хронический эндометрит — асептическое аутоиммунное воспаление.

Клеточный состав эндометрия (табл. 1) был скуден, при этом содержание CD3+, CD4+ и CD8+ было статистически значимо (р<0,05) уменьшено по сравнению с нормой, а количество CD56+ хотя и превышало нормальные значения, тем не менее не достигало концентрации, характерной для маркеров классического эндометрита (р<0,001). Выявленная картина указывала на отсутствие выраженной воспалительной реакции и свидетельствовала об аутоиммунном процессе.


Таблица 1. Клеточный состав эндометрия у пациенток с гипопластическим вариантом хронического эндометрита, %

Показатели гуморального иммунитета при гипопластическом варианте хронического эндометрита также подтверждали аутоиммунный генез заболевания. Так, количество IgM и IgA не превышало нормальные значения (р>0,01), при этом концентрация циркулирующих иммунных комплексов была статистически значимо выше, чем у здоровых (р<0,05). Наибольшие изменения коснулись содержания IgG, который оказался увеличен на 42,5% (р<0,05), что также свидетельствовало об аутоиммунном характере воспалительного процесса (табл. 2).


Таблица 2. Показатели гуморального иммунитета у женщин с гипопластическим вариантом хронического эндометрита

При эхографическом исследовании органов малого таза на 21–22-й день менструального цикла толщина эндометрия у всех пациенток была меньше нормативных значений (р<0,05) и составила в среднем 5,1±1,2 мм. У 93,4% женщин этой группы при проведении доплерометрии зарегистрирована невозможность визуализации конечных ветвей спиральных артерий, что, по нашему мнению, можно считать патогномоничным именно для гипопластического варианта хронического эндометрита (р<0,01). Аналогичное утверждение высказывается в работах И.Е. Озерской (2011) и Е.А. Михниной (2009).

Таким образом, в данной группе женщин по результатам всех проведенных исследований не было повода для назначения антибактериальной терапии. Эти же данные убедительно показали, что на первый план должно выступать лечение, нормализующее кровоток в миометрии и эндометрии и стабилизирующее иммунную систему.

На втором этапе было принято решение об отказе от антибиотиков в лечении части женщин (n=84) и сравнении полученных результатов с контрольной группой (n=32), в которой применяли традиционную терапию. Одновременно с иммуномодулятором (гидролизат плаценты — Лаеннек) использовали флеботоник диосмин 600.

В результате проведенного лечения оказалось, что ни один из методов терапии не привел к значимому изменению клеточного состава эндометрия (р>0,05), хотя в основной группе и отмечалась тенденция к увеличению CD3+, CD4+, CD8+, CD56+ (рис. 1).


Рис. 1. Влияние различных видов терапии на клеточный состав эндометрия у пациенток с гипопластическим вариантом хронического эндометрита

Динамика изменения уровней сывороточных глобулинов (рис. 2) убедительно показывает, что применение традиционного лечения с использованием антибиотиков усугубляет иммунодепрессию и ведет к прогрессированию аутоиммунного процесса. Так, концентрации IgAи IgM еще больше снизились (р=0,04), а концентрация IgG возросла на 30,8% (р=0,01), составив 18,7 г/л.


Рис. 2. Влияние терапии на показатели гуморального иммунитета у пациенток с гипопластическим вариантом хронического эндометрита

Толщина эндометрия в конт­рольной группе оставалась неизменной, составив 5,2±1,2 мм. У женщин, получавших гидролизат плаценты и флеботоник диосмин 600, наблюдался прирост показателя М-эхо. К концу исследования его значение оказалось равным 7,1±0,6 мм, однако достоверно нормального уровня не достиг­ло. Похожие данные приводят авторы работ [10, 12], изучая влияние Лаеннека на толщину эндометрия.

Позитивным, с нашей точки зрения, было изменение кровотока под действием терапии в основной группе. Так, даже при исходно тяжелом поражении эндометрия и сосу­дистой стенки в случае гипопластического варианта хронического эндометрита у 32 пациенток (38,1%) удалось визуализировать конечные ветви спиральных артерий, в то время как у всех женщин контрольной группы этот показатель оставался неизменным (р>0,05).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об эффективности проведенного лечения (иммуномодулятор + флеботоник).

Заключение. Гипопластический вариант хронического эндометрита является аутоиммунным процессом, при котором происходит, с одной стороны, истощение клеточного состава эндометрия, а с другой — аутоиммунизация.

Применение антибиотиков при гипопластическом варианте хронического эндометрита нецелесообразно, так как они никак не влияют на основные показатели локального и системного иммунитета, кровоток и толщину эндометрия, в то же время усугубляют аутоиммунизацию организма.

В комплексную терапию пациенток с гипопластическим вариантом хронического эндометрита необходимо включать иммуномодулятор (гидролизат плаценты Лаеннек) и флеботоник (диосмин 600) в связи с позитивным влиянием этого вида терапии на кровоснабжение эндометрия.

Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.


  1. Михнина Е.А. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности. Автореф. дис. … докт. мед. наук. СПб; 2009.
  2. Шуршалина А.В., Силантьева Е.С. Возможности трофотропных воздействий на эндометрий. Гинекология 2012; 14(3): 50–52.
  3. Di Spiezio Sardo A., Palma F., Calagna G., Zizolfi B., Bifulco G. Chronic endometritis. In: Genital Infections and Infertility. InTech; 2016, https://doi.org/10.5772/63023.
  4. Smith M., Hagerty K.A., Skipper B., Bocklage T. Chronic endometritis: a combined histopathologic and clinical review of cases from 2002 to 2007. Int J Gynecol Pathol 2010; 29(1): 44–50, https://doi.org/10.1097/pgp.0b013e3181ae81bb.
  5. Тапильская Н.И., Карпеев С.А., Кузнецова И.В. Хро­нический эндометрит — субклиническое воспали­тель­ное заболевание органов малого таза. Гинекология 2014; 16(1): 104–109.
  6. Bartlett E.C., Levison W.B., Munday P.E. Pelvic inflammatory disease. BMJ 2013; 346: f3189, https://doi.org/10.1136/bmj.f3189.
  7. Graesslin O. Pelvic inflammatory diseases: guidelines for clinical practice — method and organization. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2012; 41(8): 833–834, https://doi.org/10.1016/j.jgyn.2012.09.013.
  8. Carr B.R., Blackwell R.E., Azziz R. Essential reproductive medicine. McGraw-Hill Medical; 2015; 542 р.
  9. Carp H.J.A., Selmi C., Shoenfeld Y. The autoimmune bases of infertility and pregnancy loss. J Autoimmun 2012; 38(2–3): J266–J274, https://doi.org/10.1016/j.jaut.2011.11.016.
  10. Зароченцева Н.В., Аршакян А.К., Меньшикова Н.С., Титченко Ю.П. Хронический эндометрит: этиология, кли­ни­ка, диагностика, лечение. Российский вестник акушера-гине­колога 2013; 13(5): 21–27.
  11. Каткова Н.Ю. Ведение беременности и родов при пла­центарной недостаточности инфекционного генеза. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М; 2011.
  12. Кузнецова И.В., Шевелева Т.В., Побединская О.С., Успенская Ю.Б., Гилельс А.В. Применение гидролизата пла­центы человека в терапии недостаточной проли­ферации эндометрия. Гинекология 2013; 15(3): 29–32.

Состояние эндометрия при синдроме поликистозных яичников в репродуктивном возрасте | Шарифулин

1. Balen A. (2001). Polycystic ovary syndrome and cancer. Hum Reprod Update, 7 (6), 522-525.

2. Christian R.C., Dumesic D.A., Behrenbeck T., Oberg A.L., Sheedy P.F. 2nd, Fitzpatrick L.A. (2003). Prevalence and predictors of coronary artery calcification in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 88 (6), 2562-2568.

3. Fearnley E.J., Marquart L., Spurdle A.B., Weinstein P., Webb P.M. (2010). Polycystic ovary syndrome increases the risk of endometrial cancer in women aged less than 50 years: an Australian case-control study. Cancer Causes Control, 21 (12), 2303-2308.

4. Giudice L.C. (2006). Endometrium in PCOS: implantation and predisposition to endocrine CA. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 20 (2), 235-244.

5. Gottschau M., Kjaer S.K., Jensen A., Munk C., Mellemkjaer L. (2015). Risk of cancer among women with polycystic ovary syndrome: a Danish cohort study. Gynecol Oncol, 136 (1), 99-103.

6. Homburg R., Levy T., Berkovitz D., Farchi J., Feldberg D., Ashkenazi J., Ben-Rafael Z. (1993). Gonadotropin-releasing hormone agonist reduces the miscarriage rate for pregnancies achieved in women with polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril, 59 (3), 527-531.

7. Lizneva D., Kirubakaran R., Mykhalchenko K., Suturina L., Chernukha G., Diamond M.P., Azziz R. (2016). Phenotypes and body mass in women with polycystic ovary syndrome identified in referral versus unselected populations: systematic review and metaanalysis. Fertil Steril, 106 (06), 1510-1520

8. Lizneva D., Suturina L., Walker W., Brakta S., Gavrilova-Jordan L., Azziz R. (2016). Criteria, prevalence, and phenotypes of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 106 (01), 6-15.

9. Navaratnarajah R., Pillay O.C., Hardiman P. (2008). Polycystic ovary syndrome and endometrial cancer. Semin Reprod Med, 26 (1), 62-71.

10. Palomba S., Falbo A., Russo T., Tolino A., Orio F., Zullo F. (2010). Pregnancy in women with polycystic ovary syndrome: the effect of different phenotypes and features on obstetric and neonatal outcomes. Fertil Steril, 94 (5), 1805-1811.

11. Schouten L.J., Goldbohm R.A., van den Brandt P.A. (2004). Anthropometry, physical activity, and endometrial cancer risk: results from the Netherlands Cohort Study. J Natl Cancer Inst, 96 (21), 1635-1638.

Возможности терапии гиперпластических процессов эндометрия :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

И.В. Кузнецова
Кафедра акушерства и гинекологии РМАПО, Москва

Диффузные гиперпластические процессы эндометрия относятся к одной из основных форм пролиферативных заболеваний эндометрия и представляют собой гетерогенную группу патологических процессов, включающих изменения, распределяющиеся от доброкачественных эстрогензависимых пролифераций желез до моноклональных разрастаний генетически изменённой ткани [1].
Истинную распространённость гиперпластических процессов эндометрия оценить очень сложно, в лучшем случае, исследования касаются тех женщин, которые обратились по различным поводам в гинекологический стационар и, следовательно, в большинстве своём имели нарушения репродуктивного здоровья. Например, по данным Г.Е. Чернухи [2], железистая гиперплазия эндометрия среди женщин в возрасте до 45 лет с различными нарушениями репродуктивной функции выявляется у 6,1 %, а аденоматозная гиперплазия – у 6,6 % пациенток. По нашим данным, распространённость сложной гиперплазии эндометрия в пременопаузе сохраняется на уровне репродуктивного возраста (6,5 %), а простой гиперплазии без атипии возрастает до 17 %.
Актуальность проблемы гиперпластических процессов эндометрия определяет не столько их распространённость, сколько несомненная связь со злокачественным пролиферативным процессом тела матки – раком эндометрия.

Рак эндометрия – самое частое из онкологических заболеваний женской половой сферы, он диагностируется в 15-20 случаях на 100 тыс женщин каждый год [3] и преобладающим его типом (75 %) является аденокарцинома. Большинство случаев эндометриальной аденокарциномы возникает спорадически, только в 5 % наблюдений отмечается наследственная предрасположенность. Выделяются два типа канцерогенеза спорадической аденокарциномы. Около 80 % опухолей относится к I типу, возникает между 20-54 годами и зависит от избыточной эстрогенной стимуляции [4]. Предшественниками именно этого типа опухолей являются гиперпластические процессы эндометрия.
Классификация гиперплазий эндометрия основывается на морфологических критериях. В настоящее время в мире наиболее широко используется классификация, предложенная ВОЗ в 1994 г. [5]. Согласно этой классификации выделяют простую и сложную гиперплазии, в зависимости от степени структурного изменения слизистой оболочки тела матки, а также учитывают наличие или отсутствие клеточной атипии.
Простая типичная гиперплазия – это самый лёгкий и наиболее часто встречающийся вариант гиперплазии, когда при гистологическом исследовании обнаруживается повышение количества железистых и стромальных элементов без структурной перестройки эндометрия. В отечественной литературе эквивалентом простой типичной гиперплазии являются термины железистая и железисто-кистозная гиперплазия эндометрия [1]. Железистая и железисто-кистозная гиперплазия считаются качественно однозначным процессом, но степень их выраженности несколько различается: активная пролиферация желез и стромы эндометрия сопровождается или не сопровождается расширением желез и образованием кист.
Сложная гиперплазия без атипии предполагает изменение расположения желез, изменение их формы и размера, уменьшение выраженности стромального компонента, т. е. наличие структурных изменений ткани в отсутствии клеточной атипии, этот вариант соответствует нерезко выраженной аденоматозной гиперплазии. При сложной гиперплазии эндометрий, как и при простой, стимулируется эстрогенами, но «ускользает» из-под гормонального контроля.
Простая атипическая гиперплазия эндометрия встречается достаточно редко. Отличительным признаком является наличие атипии клеток желез; при этом структурные изменения желез отсутствуют. Сами железы имеют причудливую форму, на косых срезах напоминая картину «железа в железе», эпителий демонстрирует повышенную митотическую активность.
Сложная атипическая гиперплазия эндометрия характеризуется выраженной пролиферацией железистого компонента, сочетающейся с явлениями атипии как на тканевом, так и на клеточном уровне, но ещё без инвазии базальной мембраны железистых структур. Наблюдается скопление, наслоение и анормальный вид клеток, потеря полярности желез и расположение их «спина к спине». Цитоплазма эпителиальных клеток увеличена в размерах, эозинофильна; ядра клеток также увеличены, бледные. Отчётливо идентифицируются глыбки хроматина и крупные ядрышки. Увеличивается митотическая активность, возрастают количество и спектр патологических митозов [6]. Клеточная атипия сопровождается разрастанием и искажением формы желез, иногда с инфильтрацией в эндометриальную строму. Для определения формы и степени выраженности атипической гиперплазии учитывают выраженность атипии на тканевом, клеточном и ядерном уровнях. При наличии инвазии опухолевых клеток за пределы предсуществующих железистых структур изменения расцениваются как начало инвазии. Атипическая гиперплазия эндометрия занимает промежуточное положение между обычными формами железистой гиперплазии эндометрия и раком и является предраковым процессом эндометрия.
В отсутствии клеточной атипии риск малигнизации эндометриальной гиперплазии низок, не более 1-3 %, но онкологический потенциал атипической гиперплазии высок и составляет 30-50 % [7]. Атипическая гиперплазия рассматривается в настоящее время как процесс чаще локальный, чем диффузный, возникающий на фоне типичной гиперплазии de novo, а не являющий собой стадию развития простой или сложной гиперплазии [8]. Несмотря на то, что типичная и атипичная гиперплазия считаются принципиально разными процессами, отражающими два пути развития патологической пролиферации – путь гиперплазии и путь неоплазии, в их патогенезе лежит один общий фактор – гиперэстрогения.
Эндометрий, являясь «тканью-мишенью» для половых гормонов, чрезвычайно чувствителен к действию эстрогенов. Последние, вызывая пролиферативные изменения эндометрия, при отсутствии достаточного влияния прогестерона приводят к развитию гиперплазии [9].
Помимо длительных избыточных эстрогенных влияний в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия большое значение имеют локальные ростовые факторы. Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток нормального, гиперплазированного или злокачественно изменённого эндометрия различными способами, включая повышение экспрессии собственных рецепторов [10], восходящую регуляцию ростовых факторов и/или их рецепторов и индукцию прото-онкогена FOS [11]. Эстрадиол индуцирует продукцию и секрецию в эндометрии одного из самых значимых пролиферативных факторов – инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) [12].
Известно также, что риск гиперплазии и рака эндометрия повышается при некоторых заболеваниях/состояниях, например, ожирении, диабете и артериальной гипертензии, среди которых, несомненно, как независимый фактор риска выделяется ожирение, повышающее вероятность возникновения и диабета, и артериальной гипертензии [13, 14]. В то же время появляются работы, свидетельствующие о независимом влиянии артериальной гипертензии и, возможно, гипотензивных препаратов на формирование гиперплазии [15]. В любом случае, надо принимать во внимание, что женщины с гиперплазией эндометрия часто отягощены по соматическим заболеваниям, требующим особо тщательного подбора терапии.
Клинические проявления гиперпластических процессов эндометрия представлены аномальными маточными кровотечениями (АМК) [9]. Основной целью обследования женщин с АМК является исключение гиперплазии и рака эндометрия, поэтому кровотечения обычно становятся показанием к проведению раздельного диагностического выскабливания. Гиперплазия эндометрия встречается чаще, чем рак, и особенно широко распространена среди женщин перименопаузального возраста [16].
Традиционным терапевтическим подходом к гиперплазиям эндометрия является назначение гормональной терапии, а в случае неэффективности лечения или наличии дополнительных факторов, в т. ч. принадлежности больной к перименопаузальной возрастной группе – гистерэктомия. Выбор тактики ведения и лекарственного средства, в первую очередь, зависит от морфологической характеристики гиперпластического процесса. Так, большинство случаев атипической гиперплазии становится поводом для хирургического лечения, 85 % гистерэктомий проводится именно по этому показанию [17]. Подобная тактика определяется, во-первых, высоким риском малигнизации атипической гиперплазии, и, во-вторых, возможностью неадекватной диагностики при проведении биопсии эндометрия [16]. При исследовании удалённых маток оказалось, что 11 % рака эндометрия предварительно, после выскабливания эндометрия, идентифицировались как гиперплазия эндометрия (в подавляющем большинстве случаев – атипическая гиперплазия) [17]. Тем не менее, значение консервативной терапии велико и в этой группе больных, особенно при желании сохранить фертильность либо наличии медицинских факторов, создающих возможность (или необходимость) избежать операции. Оценка исходов гормональной терапии атипической гиперплазии показывает, что к гистерэктомии приходится прибегать в 34 % наблюдений, но в 2/3 случаях удаётся сохранить матку [17].
Cложная гиперплазия эндометрия без атипии имеет небольшой, около 3 %, потенциал малигнизации. Несмотря на это, опасения о прогрессировании заболевания приводят к выбору гистерэктомии в половине всех случаев. Такой традиционный подход вряд ли можно считать обоснованным, поскольку консервативная терапия позволяет избежать гистерэктомии у 4-х из 5-ти женщин, имеющих морфологический диагноз «сложная гиперплазия эндометрия» [17].
В отношении простой гиперплазии эндометрия без атипии вопрос о гистерэктомии вообще не должен ставиться, так как это морфологическое заключение отражает не столько заболевание эндометрия, сколько нормальную реакцию эндометрия на ановуляторную дисфункцию яичников и гиперэстрогению. Гормональная терапия в данной группе больных в отсутствии противопоказаний к приёму гормональных лекарственных средств является наиболее разумным выбором. Фактически, первым этапом лечения гиперплазии эндометрия становится удаление патологически изменённой ткани во время выскабливания слизистой тела матки под контролем гистероскопии. У женщин в возрасте до наступления естественной менопаузы гормональная терапия преследует целью устранение гиперэстрогении, ановуляции, достижение циклических секреторных превращений эндометрия и формирование правильного менструального цикла. У женщин, желающих осуществить детородную функцию, лечение маточных кровотечений, связанных с простой гиперплазией эндометрия, совпадает с лечением эндокринного бесплодия.
Консервативные методы лечения гиперплазии эндометрия включают прогестины, комбинированные оральные контрацептивы, антигонадотропные препараты, агонисты гонадолиберина. Наиболее часто во всем мире используются прогестины и прогестинсодержащие препараты.
Уже с середины 70-х годов было известно, что изолированное повышение концентрации эстрогенов в крови или экзогенное введение только эстрогенов в значительной степени повышает риск развития рака эндометрия. В связи с этим с начала 80-х годов основной целью клинического использования прогестерона стала защита эндометрия. В частности, был хорошо известен тот факт, что рецепторы эстрогенов, расположенные в ядрах клеток, контролируют клеточный цикл эпителия желез эндометрия, т. е. эстрогены индуцируют начало клеточного цикла, а прогестерон блокирует этот процесс, при этом экзогенно введённые синтетические прогестины также обладают этой способностью, но только в другой дозе.
В процессе подбора оптимальной дозы прогестагенов основное значение придавалось их способности вызывать у женщины в постменопаузе такую же гамму морфологических и биохимических изменений в эндометрии, как во время лютеиновой фазы менструального цикла женщины пременопаузального возраста. Начало кровотечения после 10-12 дней введения прогестагенов являлось доказательством эффективной защиты эндометрия и наилучшим свидетельством клинической эффективности.
По своей сути прогестины являются препаратами, повышающими биодоступность прогестерона при пероральном приёме, сохраняя при этом его эффекты на эндометрий. Метаболизм прогестерона ферментами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени начинается с редукции 5α (в ЖКТ) и 5β (в печени) кольца А, а на втором этапе – гидроксилирование С-20 и/или С-17. Любое изменение кольца В снижает аффинитет 5α или 5β-редуктаз и поэтому используется для повышения биодоступности пероральных прогестагенов и улучшения их связывания с рецепторами прогестерона. Эти изменения включают подавление С-19 (19-нортестостерона дериваты), добавление 4,6-диеновой структуры (дидрогестерон, ципротерона ацетат) или метильного радикала к С-6 (медроксипрогестерон). Все эти препараты способны вызывать прогестагенные эффекты на организм в дозе, в 10 раз меньшей по сравнению с пероральным прогестероном.
Влияние прогестагенов на эндометрий зависит от дозы и режима введения [18]. Увеличение дозы и продолжительности введения вплоть до непрерывного режима приводит к децидуализации стромы и атрофии железистого эпителия эндометрия. Но введение прогестинов в виде монотерапии в длительном режиме сопровождается сиюминутными и долговременными побочными эффектами, снижающими переносимость терапии. Улучшения переносимости прогестагенов можно добиться двумя способами: введение непосредственно в матку [19] или добавление низких доз эстрогенов в составе комбинированных эстроген-гестагенных препаратов [20].
Одним из вариантов выбора эстроген-гестагенных препаратов являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК), которые могут назначаться сексуально активным пациенткам репродуктивного возраста при отсутствии клеточной атипии по результатам морфологического исследования эндометрия. Использование КОК позволяет реализовать также и другие благоприятные эффекты этого вида лечения, например, уменьшение выраженности гиперандрогении и её клинических проявлений, снижение менструальной кровопотери, симптомов дисменореи и т. д. Особенно важно для женщин, страдающих гиперпластическими процессами эндометрия и, следовательно, аномальными маточными кровотечениями, возможность контроля цикла и уменьшение менструальной кровопотери [21].
Эстрогенный компонент КОК представлен этинилэстрадиолом. По содержанию этинилэстрадиола КОК делятся на высокодозированные (50 мкг), низкодозированные (35 мкг) и микродозированные (менее 35 мкг). С целью лечения гиперплазии эндометрия могут применяться низко- и микродозированные монофазные препараты. Микродозированные КОК в большей степени приемлемы у женщин старше 35 лет, поскольку снижение дозы КОК благоприятно с точки зрения минимизации их влияния на метаболизм.
Гестагенный компонент КОК отличается значительным разнообразием. С позиций лечения гиперплазий эндометрия особое значение имеет трансформирующая способность прогестина, входящего в состав КОК. Наиболее «сильными» прогестинами следует признать норгестимат, левоноргестрел, дезогестрел и гестоден, представляющие гестагенный компонент КОК второго и третьего поколения. По сравнению с прогестинами, производными прогестерона, для секреторной трансформации эндометрия требуется меньшая доза прогестинов, производных нортестостерона (таблица).
Под влиянием КОК эндометрий подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе, в нём появляется преждевременная секреторная трансформация желёз, в строме отмечается децидуоподобная трансформация. В первую очередь, процессы регрессии касаются железистого компонента, поэтому относительное количество стромы в соотношении стромального и железистого компонента преобладает. Подвергается значительным изменениям сосудистая сеть эндометрия: имеет место угнетение развития спиральных артериол, а вместо них в поверхностных слоях слизистой тела матки формируется разветвлённая сеть капилляров. Наблюдаемые изменения эндометрия обусловлены влиянием прогестинов, входящих в состав КОК.
Положительное влияние КОК на эндометрий реализуется в главной цели, преследуемой при лечении гиперпластических процессов – существенное, до 50 %, снижение риска рака эндометрия [22] и смертности от рака эндометрия [23]. Следовательно, применение КОК имеет долговременный эффект, улучшающий показатели продолжительности и качества жизни.
Помимо сильного прогестагенного эффекта, прогестины в составе КОК обладают и другими, остаточными (парциальными) эффектами, которые, тем не менее, могут влиять на переносимость КОК и возникновение тех или иных побочных реакций. Так, например, среди прогестинов III поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат), можно выделить гестоден, хорошая переносимость которого определяется слабым антиальдостероновым эффектом. Этот эффект не имеет клинического значения (как, например, у дроспиренона), но в составе КОК приводит к частичному уменьшению эстроген-зависимых побочных реакций, связанных с задержкой жидкости (болезненное нагрубание молочных желез, прибавка в массе тела и др.). Антиальдостероновый эффект особенно значим при выборе КОК для женщин с избыточной массой и артериальной гипертензий. Поэтому среди «сильных» прогестагенов, обеспечивающих хороший контроль эндометрия, гестоден имеет преимущества при назначении этой категории женщин, которая, кстати, чаще страдает гиперпластическими процессами слизистой тела матки. Гестоден входит в состав КОК «Линдинет®» и может назначаться для профилактики и лечения эндометриальной гиперплазии в репродуктивном возрасте («Линдинет-30®») и у женщин старше 35 лет («Линдинет-20®»).
Заслуживает внимания выбор режима приёма КОК. Стандартный режим приёма КОК предполагает 21-дневный приём препарата с 7-дневными перерывами. Для лечения простой или сложной гиперплазии без атипии достаточно 6 стандартных циклов приёма препарата.
Помимо стандартного режима приёма возможно использование пролонгированного режима. Варианты пролонгированных режимов предполагают непрерывный приём препарата от 42 и более дней. Использование пролонгированного режима с целью лечения гиперпластических процессов эндометрия представляется более обоснованным, чем применение стандартной схемы [24].
Исходя из основной задачи в процессе профилактики рецидивов гиперплазии эндометрия, гормональное лечение должно быть направлено на подавление эстрогенпродуцирующей функции яичников. Вне всяких сомнений, эта задача лучше осуществляется на фоне применения пролонгированного режима, поскольку при стандартном режиме приёма в дни перерыва приёма препарата уровень эстрадиола достоверно повышается. Согласно результатам собственного исследования, после окончания лечения уровень эстрадиола у женщин, получавших низкодозированный КОК в пролонгированном режиме, оказался достоверно ниже, чем у пациенток, получавших препарат в стандартном режиме. Учитывая роль гиперэстрогении в генезе гиперплазии эндометрия, следует признать целесообразным режим, позволяющий более эффективно исключить этот важный патогенетический фактор.
Влияние КОК на процесс фолликулогенеза реализуется через гипоталамо-гипофизарную систему: гестагенный компонент препаратов снижает секрецию гонадотропинов. Это особенно актуально у больных СПКЯ, представляющих группу высокого риска по гиперплазиям эндометрия в репродуктивном возрасте. Проведённые нами исследования показали, что уровень ЛГ при применении КОК снижается в достоверно большей степени в случаях использования пролонгированного режима. Следует отметить, что средний показатель объёма яичников также достоверно снижался после проведённого лечения, отражая положительный эффект терапии.
Клиническая эффективность проведённого противорецидивного курса гормонотерапии выразилась в восстановлении овуляции у 60 % женщин, использовавших пролонгированный режим приёма и у 32,1 % пациенток, получавших КОК в стандартном режиме. Несмотря на отсутствие достоверных различий, тенденция очевидна: эффективность пролонгированного режима выше, чем стандартной схемы приёма КОК.
Пролонгированный режим приёма КОК имеет ещё одно преимущество. Сокращение 7-дневных перерывов уменьшает общую длительность лечения простой гиперплазии на две недели, а сложной гиперплазии – на четыре недели, что положительно оценивается больными. К недостаткам пролонгированного режима следует отнести частые ациклические кровяные выделения. Несмотря на то, что эти выделения обычно бывают скудными, больные негативно реагируют на их появление. В действительности, ациклические кровяные выделения на фоне приёма КОК не представляют угрозы здоровью и не отражают вероятную неэффективность терапии. Пациенткам следует разъяснять механизмы появления ациклических выделений, что повышает переносимость терапии. Наш опыт свидетельствует, что подобные беседы с больными оказываются весьма полезными: назначая КОК в непрерывном режиме мы ни разу не получили отказа от терапии по причине ациклических кровяных выделений.
Контроль эффективности лечения поводится после его окончания. Метод контроля зависит от исходного морфологического диагноза. При сложной гиперплазии эндометрия без атипии рекомендуется диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии через 3 недели от начала первого менструальноподобного кровотечения. Простая гиперплазия без атипии не требует морфологического контроля. Вполне достаточно клинического наблюдения, включающего оценку ритма менструаций и ультразвуковое исследование. Частота рецидивов гиперплазии эндометрия после приёма КОК составляет от 7 до 16 %.
Правильный выбор гормональной терапии у больных гиперпластическими процессами эндометрия позволяет избежать оперативного вмешательства и, вместе с тем, значительно снизить заболеваемость раком тела матки. Комбинированные оральные контрацептивы – один из методов лечения гиперплазии эндометрия, который при правильном подборе лекарственного средства, обеспечивает контроль состояния эндометрия, хорошую переносимость и долговременный протективный эффект.

Литература
1. Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия // Практическая онкология. 2004; 5: 1: 9-15.
2. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение). Дисс…. д. м. н., М.: 1999.
3. Ryan A.J. Susil B., Jobling T.W., Oehler M.K. Endometrial cancer // Cell and Tissue Research. 2005; 322: 53-61.
4. Adenocarcinoma of the uterus. In: Di Saia P., Creasman W., editors. 6th ed., Clinical gynecologic oncology. Mosby: St. Louis; 2002; 137.
5. Silverberg S.G., Mutter G.L, Kubik-Huch P.A., Tavassoli F.A. Endometrial Tumours and related Lesions. WHO Classifications of Tumours, Pathology & Genetics. Tumours of the Breast and Female Genital Organs // IARC Press. 1994; 221-232.
6. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб.: SOTIS, 2000.
7. Terakawa N., Kigawa J., Taketani Y. et al. The behavior of endometrial hyperplasia Study Group // J Obstet Gynaecol Res. 1997; 23: 223-230.
8. Mutter G.L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? The Endometrial Collaborative Group // Gynecol Oncol. 2000; 76: 287-290.
9. Montgomery B.E., Daum G.S., Dunton C.J. Endometrial hyperplasia: a review // Obstet Gynecol Surv 2004; 59: 368-378.
10. Granziani G., Tentori L., Portarena I. et al. Valproic acid increases the stimulatory effects of estrogens on proliferation of human endometrial adenocarcinoma cells // Endocrinology. 2003; 44: 2822-2828.
11. Singleton D.W., Feng y., Burd C.J., Khan S.A. Nongenomic activity and subsequent c-fos induction by estrogen receptor ligands are not sufficient to promote deoxyribonucleic acid synthesis in human endometrial adenocarcinoma cells // Endocrinology. 2003; 144: 121-128.
12. Kashima H., Shiozawa T., Miyamoto T. et al. Autocrine stimulation of IGF1 in estrogen-induced growth of endometrial carcinoma cells: involvement of the mitogen-activated protein kinase pathway followed by up-regulation of cyclin D1 and cyclyn E // Endocrine-Related Cancer. 2009; 16: 113-122.
13. Serin I.S., Ozcelic B., Basbug M. et al. Effects of hypertension and obesity on endometrial thickness // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003; 109: 1: 72-75.
14. UK National Sizing Survey (Size UK) Database; 2004 [available at http://humanics-es.com/uk_natl_anthro_sizing_info.pdf, accessibility verified 26 January 2005].
15. Vorgias G., Strigou S., Varhalama E. et al. The effect of hypertension and anti-hypertensive drugs on endometrial thickness and pathology // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006; 125: 2: 239-242.
16. Clark T.J., Voit D., Gupta J.K. et al. Accuracy of hysteroscopy in the diagnosis of endometrial cancer and hyperplasia: a systematic quantitative review // JAMA. 2002; 288: 1610-1621.
17. Clark T.J., Neelakantan D., Cupta J.K. The management of endometrial hyperplasia: an evaluation of current practice // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006; 125: 259-264.
18. Lethaby A., Cooke I., Rees M.C. Progesterone or progestogen-releasing intrauterine system for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD002126. DOI: 10.1002/14651858. CD002126.pub 2.
19. Wildemeersch D., Dhont M. Treatment of non-atypical and atypical endometrial hyperplasia with a levonorgestrel-releasing intrauterine system // Am J Obstset Gynecol. 2003; 188: 1297-1298.
20. Wells M., Sturdee D.W., Barlow D.H. et al. Effect on endometrium of long-term treatment with continous combined oestrogen-progestogen replacement therapy: follow up study // BMJ. 2002; 325: 239.
21. Braunstein J.B., Hausfeld J., London. Economics of reducing menstruation with trimonthly-cycle oral contraceptive therapy: comparison with standart-cycle regimens // Obstet Gynecol. 2003; 102: 699-708.
22. La Vecchia C., Altieri A., Franceschi S., Tavani A. Oral contraceptives and cancer: An update // Drug Safety. 2001; 24: 741-754.
23. Vessey M., Painter R., Yeates D. Mortality in relation to oral contraceptive use and cigarette smoking // Lancet. 2003; 362: 185-191.
24. Steinauer J., Autry A.M. Extended cycle combined hormonal contraception // Obstet Gynecol Clin North Am. 2007; 34: 43-55.

Пролиферативный эндометрий : Определение, Этапы, Диагностика

Эндометрий представляет собой слизистую оболочку маточной полости, которая выстилает ее внутреннюю поверхность. Эндометриоидная оболочка здоровой женщины содержит густую сеть из кровеносных сосудов, обеспечивающих маточную стенку питательными веществами и кислородом, а также создаёт условия для поддержания жизнедеятельности оплодотворённой яйцеклетки.

Эндометрий пролиферативного типа является всё той же слизистой оболочкой, которая находится в состоянии ускоренного клеточного деления перед началом овариально-менструального цикла.

Характер пролиферации, а также ее скорость, имеет диагностическое значение при выявлении многих заболеваний гинекологического профиля. Именно поэтому очень важно знать, что это такое эндометрий пролиферативного типа, и какова его роль в женском организме.

Определение

Если говорить не только том, что это такое пролиферативный эндометрий, а об общих характеристиках данного слоя маточной стенки, то слизистая оболочка полости матки здоровой женщины имеет функциональный и базальный слой клеток.

В отличие от функционального, базальный слой остается неизменным независимо от фазы менструального цикла. Основная функция базального слоя эндометрия — поддержание регенераторного процесса в функциональном слое оболочки.

Источник: boleznimatki.ru

У женщины репродуктивного возраста, нормальная толщина эндометрия составляет 1-1,5 см. Функциональный слой эндометриоидной оболочки склонен меняться в зависимости от овариально-менструальный фазы. Физиологическое значение функционального слоя эндометрия заключается в обеспечении благоприятных условий для имплантации оплодотворенной яйцеклетки, а также поддержании ее жизнедеятельности до момента образования плаценты.

Если у женщины не наступила физиологическая беременность, то функциональный слой эндометрия отторгается, что сопровождается менструальным кровотечением. С момента регенерации, и до момента полного отторжения данного слоя, преобладают такие фазы:

  • фаза пролиферации;
  • фаза менструации;
  • фаза секреции.

Толщина слизистой оболочки маточной полости напрямую зависит от фазы овариально-менструального цикла. Если говорить о пике пролиферативной фазы, то толщина базального слоя может составлять около 20 мм. В таком состоянии слой не подвержен влиянию гормональных факторов.

В момент начала очередного цикла слизистая оболочка полости матки имеет розовый оттенок и гладкую поверхность. В некоторых местах могут наблюдаться остаточные фрагменты функционального слоя эндометрия, которые не вышли в процессе менструации.

В течение следующей недели наблюдается планомерное увеличение толщины слоя эндометрия, что обусловлено ускоренным процессом деления клеток. На данном этапе происходит уменьшение количества кровеносных сосудов, а также максимальное утолщение слизистой оболочки на задней стенке матки и ее дне.

Минимальные изменения происходят в том участке эндометрия, которые подготавливается для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. На этом этапе менструального цикла толщина эндометрия может достигать 1,1- 1,2 см.

К моменту завершения овариально-менструального цикла, функциональный слизистый слой отторгается из маточной полости и выводится мелкими фрагментами. В период пролиферативных изменений наблюдается стремительное разрастание и регенерация слизистой оболочки полости матки.

Этот физиологический процесс не свойственен только для эндометрия, так как пролиферация может возникать и в других органах человеческого организма. Если признаки данного физиологического процесса регистрируются вне пролиферативной фазы, то это может указывать на развитие гиперплазии эндометрия.

При несвоевременной диагностике и отсутствии комплексного лечения, гиперпластические процессы склонны приводить к бесплодию и злокачественным патологиям.

Этапы

Общая продолжительность пролиферативного этапа в слизистой оболочке полости матки, составляет не более 14 дней. Активация данного процесса осуществляется под действием гормонов эстрогенов. Этот физиологический процесс включает раннюю, среднюю и позднюю стадии, для каждой из которых характерны отдельные сроки и структурные изменения.

Общая продолжительность ранней стадии пролиферативных изменений в эндометрии, составляет 5-7 суток. В течение этого периода, слизистая оболочка равномерно выстлана

Патологическая пролиферация слоем эпителиальных клеток цилиндрического типа. Для железистого эпителия характерно низкое расположение, преобладание клеточных ядер у основания, а также их веретенообразная форма. Еще одним характерным признаком являются выпрямленные кровеносные сосуды.

Средняя фаза пролиферативных изменений приходится на 8-10 день овариально-менструального цикла. На данном этапе наблюдается преобладание эпителиальных клеток призматического типа. Для этого этапа характерны бледные клеточные ядра, извитая форма желез, а также увеличение количества клеточных элементов, образованных путем непрямого деления.

Кроме перечисленных признаков, для среднего этапа пролиферативного процесса характерна отечность соединительной ткани и ее рыхлость. Поздний этап пролиферация наступает в период с 11-14 дня овариально-менструального цикла.

По сравнению с начальным состоянием эндометриоидной оболочки, слизистый покров на поздней стадии пролиферации имеет кардинальные отличия. На этом этапе определяются клеточные ядра, расположенные на различных уровнях.

Внутри клеток происходит созревание гликогена и вакуолей. На позднем этапе пролиферации кровеносные сосуды приобретают извилистую форму, а ядра клеток становятся большими и круглыми.

Диагностика

Для того чтобы выявить признаки пролиферативных изменений в слизистой оболочке полости матки, специалисты гинекологи используют несколько наиболее эффективных диагностических методик. К таким методам относят:

  • Анализ на цитологию;
  • Кольпоскопия;
  • Общий гинекологический осмотр.

Контроль сроков наступления и характера течения пролиферации эндометрия необходим с целью профилактики серьёзных заболеваний органов репродуктивной системы.

Если пролиферативные изменения носят патологический характер, то информацию об этом предоставит общий гинекологический осмотр. Другие перечисленные диагностические методы используются с целью определения первопричины патологической пролиферации.

Любую женщину, которая интересуется что это такое пролиферативный эндометрий, относительно данного вопроса сможет проконсультировать лечащий врач гинеколог.

Учитывая то, что пролиферативные изменения в эндометрии регулируются под влиянием гормональных факторов, при некорректном воздействии гормонов на данный процесс в женском организме могут развиваться заболевания. Наиболее вероятным результатом патологической пролиферации является гиперплазия эндометрия, приводящая к злокачественному опухолевому росту и бесплодию.

Серьёзный гормональный сбой в женском организме приводит к неконтролируемому делению клеточных структур, с последующим увеличением толщины эндометриоидной оболочки. При обнаружении гиперплазии женщине рекомендовано пройти комплексное медикаментозное лечение.

Существует также обратный процесс, сопровождающийся угнетением пролиферация эндометрия. Как правило, этот процесс характерен для женщин менопаузального возраста, что связано с прекращением овуляции.

Замедленная пролиферация эндометрия у женщин репродуктивного возраста говорит о стойком нарушение гормонального фона. В ходе врачебной консультации можно узнать не только о том, что это такое эндометрий фазы пролиферации, но и ознакомиться с нормальными параметрами этого процесса.

Поделиться:

Экспрессия сигнальных молекул в эндометрии человека | Мэлсмон

И.М. Кветной, доктор медицинских наук, профессор, Т.С. Клейменова, В.Р. Родичкина, А.О. Дробинцева, кандидат биологических наук, доцент, В.О. Полякова, доктор биологических наук, профессор, А.А. Цыпурдеева, кандидат медицинских наук, М.Р. Оразов, доктор медицинских наук, доцент, С.Р. Поликарпова

Введение. Статья посвящена актуальной медико-социальной проблеме современной репродуктивной медицины – разработке подходов к повышению и восстановлению имплантационной восприимчивости эндометрия при бесплодии. Помимо традиционной гормональной терапии, современная медицина располагает широким комплексом метаболических веществ, антиоксидантов и репарантов для оптимизации рецептивности эндометрия. Исследование проводилось на культуре клеток эндометрия пациенток разного репродуктивного возраста с бесплодием, так как в современном мире с улучшением качества жизни и медицинскими достижениями все больше женщин планируют беременность после 35 лет.

Цель исследования. In vitro оценивалось влияние гидролизата плаценты человека для подкожного применения (препарат Мэлсмон®, Япония) на экспрессию сигнальных молекул, обеспечивающих рецептивность эндометрия к имплантации. Результаты. Выявлено статистически достоверное увеличение экспрессии маркеров кальретикулина, кисспептина и сиртуина-1, тогда как содержание цитохрома ароматазы Р450 понижалось в культурах эндометрия пациенток с бесплодием под воздействием препарата Мэлсмон.

Заключение. Проведенные исследования экспрессии ключевых сигнальных молекул, обеспечивающих регуляцию метаболических процессов, внутри- и межклеточные взаимодействия в тканях, показали, что препарат Мэлсмон обладает свойствами регулировать и оптимизировать состояние эндометрия, восстанавливая его структурно-функциональные характеристики, активируя процессы внутри- и межклеточных коммуникаций, способствующие повышению имплантационной способности эндометрия.

Ключевые слова: препарат Мэлсмон, эндометрий, имплантация, рецептивность, бесплодие, сигнальные молекулы.

ВВЕДЕНИЕ

Бесплодный брак остается одной из важных медицинских, социальных, экономических и демографических проблем. По данным ВОЗ, его частота составляет 10–15% и не имеет тенденции к снижению. Данные мировой статистики коррелируют с показателями по России [1]. При этом в структуре женского бесплодия патология эндометрия составляет 24–62% [2], а частота патологических изменений эндометрия при бесплодии, по данным российских авторов, приближается к 88% [3].

Недостаточная эффективность методов восстановления естественной фертильности человека стимулировала развитие вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в том числе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), результативность которого колеблется в среднем от 28,5 до 32,5% [4, 5] и в настоящее время не превышает 50%.

Основные проблемы, влияющие на результат ВРТ, – это качество эмбрионов (женский фактор – состояние «овариального резерва») и качество эндометрия (его потенциал имплантации). Так, при наличии хронического эндометрита и его последствий эффективность ВРТ снижается до 32–35%, не достигая 40% даже после лечения. А при синдроме «тонкого» эндометрия (<7 мм в период окна имплантации) частота наступления беременности при ВРТ составляет всего 8,5–10,8% [6].

Недостаточная эффективность ВРТ стимулировала в последние годы повышение внимания исследователей к разработке методов, направленных на повышение результативности циклов ЭКО [7]. Оптимизация эффективности ЭКО напрямую связана с решением ключевой проблемы репродуктологии – повышением рецептивности эндометрия (имплантационной восприимчивости), которая занимает ведущую роль в процессе имплантации [8–10].

Рецептивность эндометрия представляет собой комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия с четкими временны’ м и константами, которые определяют способность эндометрия обеспечить необходимые этапы имплантации: ориентацию бластоцисты в полости матки относительно места будущей имплантации, адгезию на поверхности эндометрия и инвазию трофобласта [11].

Реализация рецептивности эндометрия осуществляется посредством генетических и молекулярных превращений, которые приводят к экспрессии большого количества биологически активных молекул, таких как цитокины, факторы роста, молекулы адгезии и др. «Золотым стандартом» оценки рецептивности эндометрия долгое время считалась биопсия, которую использовали в первую очередь для определения дефекта лютеиновой фазы менструального цикла [12]. Возможность достаточно простого получения эндометриальной ткани породила большие надежды на обеспечения с помощью биопсии необходимой информации о рецептивности эндометрия. Однако ряд исследователей признают, что внутриклеточные и молекулярные признаки изменения состояния ткани не выявляются при гистологической визуализации [13]. Таким образом, сегодня не существует общепринятого метода определения рецептивности эндометрия, и врачам в клинической практике приходится пользоваться простыми методами, такими как определение толщины эндометрия, измеренного на день назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина человека в циклах овариальной стимуляции или на день начала назначения прогестерона в циклах гормонозаместительной терапии [14].

Иммуноцитохимическая верификация экспрессии сигнальных молекул, обеспечивающих имплантационную способность эндометрия, значительно расширяет возможности объективной оценки функциональной готовности эндометрия к имплантации. Знание нарушений экспрессии конкретных сигнальных молекул позволяет повысить объективизацию диагностики, оценить прогноз заболевания, избрать патогенетический метод лечения бесплодия, ассоциированного с патологией эндометрия. Применение молекулярно-морфологических методов анализа позволяет также значительно расширить представления о механизме действия фармакологических препаратов и верифицировать внутриклеточные мишени для их таргетного действия.

С учетом изложенного было проведено сравнительное изучение функциональной морфологии ткани эндометрия человека в условиях клеточного культивирования с целью выяснения механизма действия и эффективности подкожного применения гидролизата плаценты человека (препарат Мэлсмон®, Япония) для таргетной терапии патологических процессов в эндометрии, ассоциированных с бесплодием.

Метод плацентарной терапии был предложен профессором В.П. Филатовым в 1933 г. и первоначально разрабатывался как вспомогательная методика при пересадке тканей; в дальнейшем метод получил гораздо более широкое применение. Анализ номенклатуры официальных лекарственных средств из плаценты свидетельствует о том, что в медицинской практике бывшего СССР применялись 2 препарата, полученные из плаценты человека – взвесь плаценты и экстракт плаценты. К середине 80-х годов в СССР был накоплен внушительный клинический и экспериментальный опыт, подтверждающий эффективность плацентарной терапии при многих нозологиях, в частности для стимуляции заживления ран, рассасывания спаек, при рубцовых поражениях кожи и слизистых оболочек (в том числе рубцовые сужения пищевода, гортани, уретры, атрезия слухового прохода), заболеваниях глаз, трофических расстройствах, заболеваниях нервной системы, хронических воспалительных и аутоиммунных процессах (хронические дерматозы, хроническая обструктивная болезнь легких, туберкулез), в педиатрии и гериатрии, а также в гинекологической практике, при лечении воспалительных процессов, бесплодии, климактерических расстройствах и пр. [15].

К середине ХХ века плацентарная терапия активно применялась за пределами СССР, в частности с середины 50-х годов в Японии на базе токийского университета велись разработки по созданию и тестированию препарата Melsmon, представляющего собой гидролизат плаценты человека (ГПЧ), производство которого началось в 1956 г. В течение 60 лет препарат Мэлсмон с успехом применяется в Японии, в том числе у женщин, как средство для коррекции симптомов пери- и постменопаузы и лечения гипо- и агалактии.

Эффективность ГПЧ в коррекции этих нарушений подтверждена клиническими исследованиями. При этом причиной эффективного купирования симптомов менопаузы на фоне Мэлсмон-терапии являются не увеличение концентрации эстрадиола, а антиоксидантные и противовоспалительные свойства препарата и его способность повышать активность клеточного и тканевого дыхания, приводя в итоге к нормализации состояния организма. Отсутствие гормональной активности препарата дает основание полагать, что его назначение безопасно с точки зрения воздействия на молочную железу, матку, коронарные артерии и риска тромбоза глубоких вен [16].

С 2011 г. аллогенный гидролизат плаценты для подкожного введения Мэлсмон был зарегистрирован на территории РФ как лекарственное (рецептурное) средство для коррекции астенических состояний у женщин в пери- и постменопаузе и стал предметом пристального изучения российских исследователей и клиницистов.

В экспериментальном исследовании in vitro было установлено, что в основе механизма действия препарата Мэлсмон лежит его способность усиливать энергетический потенциал клеток, способствуя нормализации функциональной активности митохондрий. По мнению авторов, это приводит к оптимизации клеточного обмена, тем самым тормозятся формирование и прогрессирование патологических процессов как на клеточном уровне, так и организма в целом [17, 18].

Поскольку в митохондриях интегрированы пути метаболизма белков, жиров и углеводов и осуществляются основные энергетические процессы, регуляция внутриклеточного распределения кальция, образование стероидов, регуляция апоптоза [19, 20], эти данные во многом объясняют эффективность препарата ГПЧ не только в коррекции симптомов перии постменопаузы (астении, ментального дистресс-синдрома и генитоуринарного синдрома у женщин с естественной и ятрогенной менопаузой, в том числе с гинекологическим раком) [21–23], но и в отношении регуляции репродуктивной функции у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла [24], при синдроме преждевременной недостаточности яичников [25], и в комплексных протоколах при подготовке к программам ВРТ [26].

При этом анализ литературы показал, что исследований о влиянии препарата ГПЧ для подкожного применения на экспрессию маркеров имплантационной восприимчивости эндометрия не проводилось.

Целью данной работы явилось изучение влияния препарата Мэлсмон на экспрессию маркеров восприимчивости эндометрия к имплантации в норме и при бесплодии in vitro.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Материал эндометрия (n=21) для создания культур клеток был получен при проведении пайпель-биопсии на 19–22-й день цикла в НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта. Пациентки находились в репродуктивном возрасте (23–45 лет), у всех был нормальный менструальный цикл. Пациентки не получали гормональную терапию (аналоги гонадотропин-релизинг-гормона – ГнРГ, даназол, комбинированные оральные контрацептивы). Диагноз бесплодия различного генеза был поставлен по совокупным данным анамнеза и результатам гистологического исследования биопсийных образцов. В случаях бесплодия, вызванного эндометриозом, степень эндометриоза определяли по шкале Американского общества фертильности. Другими причинами бесплодия были синдром поликистозных яичников, хронический эндометрит и недостаточность функции яичников.

Пассирование клеток производили через 3 дня на 4-й, когда культура достигала состояния моно-слоя. Клетки культивировали до 3-го пассажа. Все культуры были разделены на 3 группы: 1-я – культура эндометрия пациенток без бесплодия; 2-я – культура эндометрия пациенток с бесплодием до 35 лет; 3-я – культура эндометрия пациенток с бесплодием после 35 лет. Препарат Мэлсмон добавляли в культуральные среды в концентрации 200 мкл на 3 мл питательной среды; в каждой группе также проводили контроль путем добавления в культуральные среды физиологического раствора.

Для оценки функциональной активности эндометрия были выбраны сигнальные молекулы, наиболее активно участвующие в регуляции имплантационной восприимчивости эндометрия: кисспептин (KISS1), сиртуин-1 (SIRT1), кальретикулин (CALR) и ароматаза цитохрома Р450.

Экспрессию сигнальных молекул и структурно-функциональную организацию клеток эндометриальных культур изучали молекулярно-морфологическими методами (иммуноцитохимическое маркирование, иммунофлюоресцентная конфокальная лазерная сканирующая микроскопия, морфометрия, 3D-реконструкция, компьютерный анализ микроскопических изображений).

Для иммунофлюоресцентного окрашивания клетки помещали в 24-луночный планшет («Биолот»). В работе использовали первичные моноклональные антитела к Calreticulin (Abcam, 1:200), Aromatase (Abcam, 1:30), Kisspeptin (Abcam, 1:140), SIRT1 (Abcam, 1:250). Для пермеабилизации использовали 0,1% Triton X-100 («Биолот»), растворенный в фосфатном буфере (PBS). Далее культуры клеток инкубировали в 1% эмбриональной телячьей сыворотке (fetal bovine serum, FBS) (pH=7,5) в течение 30 мин для блокировки неспецифического связывания. Инкубацию с первыми антителами проводили в течение 60 мин.

Конфокальную микроскопию клеток проводили в инвертированном конфокальном микроскопе «Olympus Fluo ViewFV1000-IX70» с использованием апохроматического объектива «404 UPlan». Для спецификации флюоресценции исследуемых маркеров использовали волну возбуждения диодного 488 нм-мультиаргонового лазера 647 нм. Ядра клеток докрашивали Hoechst 33258 (Sigma), в результате чего они флюоресцировали синим цветом. Зеленая и красная флюоресценция отражала экспрессию исследуемых маркеров (инкубация со вторичными антителами, конъюгированными с флюорохромом Alexa Fluor 488 и 647, – 1:1000, Abcam, в течение 30 мин при комнатной температуре, в темноте).

Для оценки результатов иммуноцитохимического окрашивания проводили морфометрическое исследование с использованием системы компьютерного анализа микроскопических изображений FW-10 и программного обеспечения Vidеotest Morphology 5.2. В каждом случае анализировали 5 полей зрения при увеличении в 400 раз. Измеряли площадь экспрессии, рассчитывая ее как отношение площади, занимаемой иммунопозитивными клетками, к общей площади клеток в поле зрения для маркеров с цитоплазматическим окрашиванием, и как отношение площади, занимаемой иммунопозитивными ядрами, к общей площади ядер в поле зрения для маркеров с ядерной экспрессией. Показатели площади экспрессии выражали в %.

Статистическая обработка данных включала подсчет среднего арифметического, стандартного отклонения и доверительного интервала для каждой выборки (Statistica 7.0). Для анализа вида распределе ния использовали критерий Шапиро–Уилка (W-test). Было установлено, что все выборки соответствуют нормальному распределению.

Для проверки статистической однородности нескольких выборок были использованы непараметрические процедуры однофакторного дисперсионного анализа (критерий Крускалла–Уоллиса). Для выборок со значительным разбросом применяли процедуры множественных сравнений с помощью критерия Манна–Уитни. Для групп с незначительным разбросом применяли t-критерий Стьюдента. Критический уровень достоверности нулевой гипотезы (об отсутствии различий) принимали равным 0,01.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В культуре эндометрия, полученной от пациенток с бесплодием, исходно площадь экспрессии KISS1 была в 2,3 раза ниже, чем в неизмененном эндометрии. Терапия препаратом Мэлсмон способствовала повышению в 3,5 раза экспрессии KISS1 в культуре в группе с бесплодием до 35 лет. В позднем репродуктивном периоде (после 35 лет) наблюдалось более значимое увеличение экспрессии KISS1 – в 6 раз (рис. 1, а). При этом в контрольных пробах (с физиологическим раствором) повышение экспрессии KISS1 отсутствовало. В то же время в культуре нормального эндометрия, полученного от пациенток без бесплодия, экспрессия KISS1 под действием препарата Мэлсмон не изменялась.

Кисспептин представляет собой пептид, содержащий 145 аминокислотных остатков [27], который синтезируется в гипоталамусе, органах женской половой системы и плаценте. Основная функция KISS1 заключается в подавлении метастазирования опухолей; этот пептид также является ключевым регулятором функций трофобласта при имплантации и участвует в формировании плаценты. KISS1 выполняет роль трансмиттера в передаче сигналов от половых стероидов (эстрогенов, андрогенов), а также осуществляет посреднические функции между лептином и ГнРГ-секретирующими центрами гипоталамуса, таким образом осуществляя процессы «прямой/обратной связи» в пределах гонадной оси и сигнализируя об энергетическом балансе в названные центры. Взаимодействие KISS1 и его клеточного рецептора в мозге является определяющим фактором в активации нейронов, высвобождающих гонадолиберин, который, в свою очередь, управляет секрецией лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), вызывающих в итоге овуляцию. КISS1 был признан одним из самых мощных стимуляторов секреции ЛГ. Расстройства, нарушающие взаимодействие KISS1 и его рецептора, приводят к невозможности овуляции. Кроме того, KISS1 оказывает регуляторное воздействие на степень инвазии трофобласта и ангиогенез, поэтому усиление его экспрессии под воздействием препарата Мэлсмон, является благоприятным фактором для наступления овуляции, имплантации и последующего развития беременности.

В культуре эндометрия в норме экспрессия фактора транскрипции сиртуина-1 (SIRT1) под действием препарата Мэлсмон не изменялась. В культуре клеток эндометрия пациенток с бесплодием моложе 35 лет значения экспрессии были незначительно выше, статистически значимых отличий между группами не наблюдалось. Наибольший интерес представляют данные, полученные в группе пациенток старше 35 лет. В контрольной группе с введением физиологического раствора зафиксировано снижение площади экспрессии SIRT1 в 2,3 раза. Препарат Мэлсмон способствовал повышению в 2,2 раза площади экспрессии SIRT1 в культуре эндометрия с бесплодием в старшей возрастной группе (рис. 1, б).

Сиртуины (Silent Information Regulator proteins) представляют собой семейство эволюционно консервативных НАД-зависимых белков, обладающих деацетилазной или АДФ-рибозилтрансферазной активностью [28]. Сиртуины не только регулируют экспрессию различных генов, используя эпигенетические механизмы (меняя степень конденсации хроматина), но и непосредственно участвуют в устранении повреждений ДНК [29].

Доказано, что сиртуины вовлечены в регуляцию важных клеточных процессов и метаболических путей: процессов старения, транскрипции, апоптоза и сопротивляемости стрессу. Регуляция метаболизма и клеточные защитные механизмы, в которых участвуют сиртуины, могут быть использованы для увеличения продолжительности жизни. SIRT1 экспрессируется во всех органах, но преобладает в наиболее энергетически зависимых тканях. Нокаутирующие мутации в гене SIRT1 ведут к пренатальной и перинатальной гибели, нарушениям гаметогенеза, хроническим инфекциям, атрофии поджелудочной железы.

Восстановление экспрессии SIRT1 до нормальных значений особенно значимо у пациенток старшего репродуктивного возраста, так как при старении накапливаются повреждения ДНК, вызванные мутагенами и окислительным стрессом. Восстановление повреждений способствует нормальной экспрессии генома эндометриальной клетки и ее адекватному ответу на стимулы, поступающие от бластоцисты.

В культуре эндометрия без патологических изменений экспрессия CALR под действием препарата Мэлсмон не изменялась. В культуре эндометрия, полученной от пациенток с бесплодием моложе 35 лет, площадь экспрессии CALR была в 1,8 раза ниже, чем в нормальном эндометрии. Препарат Мэлсмон способствовал повышению в 1,7 раза экспрессии CALR в культуре у пациенток с бесплодием младшей возрастной группы. В контрольной культуре эндометрия, взятой у пациенток старшего репродуктивного возраста, площадь экспрессии CALR была значительно ниже, чем в неизмененном эндометрии (соответственно 8,03 и 18,14%). При воздействии препарата Мэлсмон этот показатель возрастал в 1,8 раза (рис. 2, а).

Таким образом, введение препарата Мэлсмон в культуры эндометрия с бесплодием как в младшей, так и в старшей возрастной группе способствовало восстановлению экспрессии CALR в культурах до нормального уровня.

CALR является многофункциональным кальций-связывающим белком эндоплазматического ретикулума (ЭР). Кроме регуляции внутриклеточной концентрации Са+2, этот белок вместе с кальнексином участвует в формировании третичной структуры белков, обладая функциями шаперона.

CALR связывается с неправильно свернутыми белками и гликопротеинами и предотвращает их транспорт из ЭР к аппарату Гольджи. CALR, локализованный вне ЭР, также выполняет многочисленные функции. CALR регулирует адгезию клеток, процессы их миграции и воздействует на выработку интегринов. CALR необходим для процессирования и представления антигена для адаптивного иммунного ответа. CALR-экспрессирующие дендритные клетки участвуют в фагоцитозе раковых клеток.

Выявленное в нашем исследовании повышение экспрессии CALR под воздействием препарата Мэлсмон у пациенток с бесплодием является фактором, повышающим успех имплантации бластоцисты в эндометрий и фактором адекватной иммунорегуляции.

В культуре эндометрия пациенток с бесплодием обеих возрастных контрольных групп (с введением физиологического раствора), площадь экспрессии ароматазы была соответственно в 6,4 и 8,1 раза выше, чем в неизмененном эндометрии.

Препарат Мэлсмон способствовал снижению экспрессии ароматазы в патологических культурах эндометрия при бесплодии до минимальных значений (соответственно 1,62±0,2 и 2,02±0,3%), таким образом подавляя аутопродукцию эстрогенов (см. рис. 2, б).

Ароматаза цитохрома Р450 является единственным ферментом позвоночных, который катализируют биосинтез эстрогенов из андрогенов: преобразует андростендион, тестостерон и 16α-гидрокситестостерон соответственно в эстрон, 17β-эстрадиол и 17β, 16α-эстриол. В яичнике произведенный эстрадиол действует местно совместно с гонадотропинами, секретируемыми из передней доли гипофиза, чтобы обеспечить успешный фолликулогенез и продукцию стероидов. С другой стороны, своевременный синтез ароматазы в фолликуле яичников отвечает за циклические изменения уровня эстрадиола в сыворотке крови. Эти изменения модулируют структуру и функцию женской репродуктивной системы и необходимы также для созревания ооцитов, оплодотворения и имплантации [30].

Таким образом, своевременная и клеточная экспрессия ароматазы в яичнике имеет решающее значение для аутокринной регуляции фолликулогенеза, эндокринного контроля органов репродуктивной системы и координации секреции гонадотропинов.

В то же время такие заболевания, как эндометриоз сочетаются с повышенной активностью ароматазы и экспрессией мРНК ароматазы цитохрома Р450. Установлено, что ароматаза цитохрома Р450 экспрессируется в эндометрии пациенток с эндометриозом и не экспрессируется в эндометрии менструирующих женщин [31]. Это позволяет предположить, что при указанной патологии в тканях происходит чрезмерный аутосинтез эстрогенов. В свою очередь, эстрогены, взаимодействуя со своими рецепторами, приводят к дальнейшему патологическому росту тканей, что может быть одной из причин бесплодия.

Обнаруженное нами снижение экспрессии ароматазы под воздействием препарата Мэлсмон способствует угнетению процессов, вызванных гиперэстрогенемией (таких как повышенная пролиферация клеток), что может благоприятно сказываться на рецептивности эндометрия при этой патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенные исследования показали наличие у препарата Мэлсмон биохимических и физиологических свойств, определяющих разнонаправленную активность препарата на экспрессию сигнальных молекул в клетках эндометрия как в норме, так и при патологических состояниях, регулирующих внутри- и межклеточные взаимодействия.

Препарат Мэлсмон обладает свойствами регулировать и оптимизировать состояние эндометрия, восстанавливая его структурно-функциональные характеристики, активируя процессы внутри- и межклеточных коммуникаций, способствующие повышению имплантационной способности эндометрия.

Препарат Мэлсмон обладает способностью ингибировать процесс развития эндометриоза и, в частности, гетеротопий за счет способности регулировать процессы клеточного обновления через усиление апоптоза клеток.

Также препарату Мэлсмон присущи выраженные геропротективный и антипролиферативный эффект, что дает основание для его дальнейшей разработки в качестве регенераторного средства, препятствующего старению, и противоопухолевого средства.

Изучение регуляторных свойств препарата Мэлсмон современными методами молекулярной морфофизиологии показало его несомненную широкую перспективность в качестве потенциального мощного биорегулятора метаболических и физиологических процессов в различных органах и тканях человека как в норме, так и при патологии.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Кулаков В.И., Савельева Г.М., Манухин И.Б. Гинекология. Национальное руководство. ГЭОТАР-Медиа, 2011.
  2. Margalioth E.J., Ben-ChetritA., GalM. еt al. Investigation and treatment of repeated implantation failure following IVF-ET. Hum. Reprod. 2006; 21 (12): 3036–43.
  3. Корнеева И.Е. Современная концепция диагностики и лечения бесплодия в браке: автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2006.
  4. De Mouzon J. et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2006: results generated fron European registers by ESHRE. Hum Reprod 2010; 25: 1851–62.
  5. Kupka M.S., Ferraretti A.P., de Mouzon J., Erb K., D’Hooghe T., Castilla J.A., CalhazJorge C., De Geyter C., Goossens V. Assisted reproductive technology in Europe, 2010: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod. 2014; 29 (10): 2099–113.
  6. Силантьева Е.С. Физические методы структурно-функционального ремоделирования эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции: дис. … д-ра мед. наук. М., 2008.
  7. Seo W.S., Jee B.C., Moon S.Y. Expression of endometrial protein markers in infertile women and the association with subsequent in vitro fertilization outcome. Fertil. Steril. 2011; 95 (8): 2707–10.
  8. Bourgain C., Devroey P. The endometrium in stimulated cycles for IVF. Hum Reprod Update. 2003; 9 (6): 515–22.
  9. Boomsma C.M., Kavelaars A., Eijkemans M.J., Amarouchi K., Teklenburg G., Gutknecht D., Fauser B.J., Heijnen C.J., Macklon N.S. Cytokine profiling in endometrial secretions: a non-invasive window on endometrial receptivity. Reprod Biomed Online. 2009; 18 (1): 85–94.
  10. Simon A., Laufer N. Repeated implantation failure: clinical approach. Fertil Steril. 2012; 97 (5): 1039–43.
  11. Achache H., Revel, A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation. Human Reproduction update. 2006; 12 (6): 731–46.
  12. Devroey P., Fauser B.C., Platteau P., Beckers N.G., Dhont M., Mannaerts B.M. Induction of multiple follicular development by a single dose of long-acting recombinant follicle-Stimulating hormone (FSH-CTP, corifollitropin alfa) for controlled ovarian stimulation before in vitro fertilization. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89 (5): 2062–70.
  13. Coutifaris C., Myers E.R., Guzick D.S., Diamond M.P., Carson S.A., Legro R.S., McGovern P.G., Schlaff W.D., Carr B.R., Steinkampf M.P., Silva S., Vogel D.L., Leppert P.C. Histological dating of timed endometrial biopsy tissue is not related to fertility status. Fertil Steril. 2004; 82 (5): 1264–72.
  14. Шнейдерман М.Г., Калинина Е.А., Смольникова В.Ю. и соавт. Проблема тонкого эндометрия: возможности комбинированного негормонального лечения при подготовке к процедуре экстракорпорального оплодотворения. Гинекология, 2014; 3: 67.
  15. Тканевая терапия, под. ред. Акад. АМН СССР Пучковской Н.А., «Здоров’я», Киев 1975.
  16. Kim J.H., Kim S.H., Lee S.Y. The effect of human placenta extract on postmenopausal symptoms. Estradiol and FSH. Seoul, 2008.
  17. Измайлова Т.Д. Персонализированные протоколы метаболической коррекции как основа anti-age программ. Инъекционные методы в косметологии. 2016; 1: 24–37.
  18. Измайлова Т.Д. Персонализированная PRP-терапия. Алгоритм подготовки пациента. Инъекционные методы в косметологии. 2016; 2: 19–23.
  19. Rustin P, Munnich A, Rotig A: Succinate dehydrogenase and human diseases: new insights into a well-known enzyme. Eur. J. Hum. Genet. 2002; 10 (5): 289–91.
  20. Шабельникова Е.И. Морфофункциональные характеристики митохондрий лимфоцитов у детей при различных формах недостаточности клеточного энергообмена: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2013; 193.
  21. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б. Опыт использования таргетной плацентарной терапии для коррекции менопаузальных симптомов. Хирургическая практика. 2016; 4: 45–53.
  22. Оразов М.Р., М.Б. Хамошина, Т.Н. Бебнева, С.Р.Поликарпова, Возможности гидролизата плаценты человека в комплексном лечении симптомов генитоуринарного синдрома в постменопаузе. Гинекология. 2017; 19 (1): 27–30.
  23. Покуль Л.В., Оразов М.Р., Лебедева М.Г., Бебнева Т.Н., Поликарпова С.Р. К вопросу о возможности аллогенной плацентарной терапии постовариоэктомических проявлений у больных, отягощенных гинекологическим раком, после противоопухолевого лечения, Гинекология. 2017; 19 (1): 30–7.
  24. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Поликарпова С.Р. 2 Опыт использования гидролизата плаценты человека в лечении недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, Московский хирургический журнал. 2016; 6 (52): 29–36.
  25. Царегородцева М.В., Новикова Я.С., Подолян О.Ф. Преждевременная недостаточность яичников: новые возможности терапии Климактерий. 2016; 3: 26–31.
  26. Силантьева Е.С., Овчинникова М.М., Камилова Д.П., Тищенко М.А., Кузина С.В. Опыт применения аллогенного пептидного препарата Мэлсмон при подготовке к программам вспомогательной репродукции, Женская консультация. 2016; 4: 12.
  27. Taniguchi F., Kaponis A., Izawa M., Kiyama T., Deura I., Ito M., Iwabe T., Adonakis G., Terakawa N., Harada T. Apoptosis and endometriosis. Front Biosci (Elite Ed). 2011; 3: 648–62.
  28. Chen J., Xavier S., Moskowitz-Kassai E. Cathepsin cleavage of sirtuin 1 in endothelial progenitor cells mediates stressinduced premature senescence. Amer. J. Pathol. 2012; 180 (3): 973–83.
  29. Donato A.J., Walker A.E., Magerko K.A. Life-long caloric restriction reduces oxidative stress and preserves nitric oxide bioavailability and function in arteries of old mice. Aging Cell. 2013; 12 (5): 772–83.
  30. Биохимия: учеб. для вузов. Под ред. Е.С. Северина. 2003; 779.
  31. Молотков А.С., Ярмолинская М.И., Полякова В.О., Беженарь В.Ф., Цыпурдеева А.А., Рулев В.В., Дурнова А.О., Цицкарава Д.З. Значение экспрессии ароматазы в патогенезе наружного генитального эндометриоза. Молекулярная медицина. 2012; 4: 41–4.

Нарушение пролиферативного эндометрия | MyPathologyReport.ca

Эта статья поможет вам прочитать и понять ваш отчет о патологии пролиферативного эндометрия.

, Аднан Каравелич, MD FRCPC, обновлено 16 декабря 2020 г.

Факты:
  • Нарушенный пролиферативный эндометрий — это незлокачественное изменение, которое развивается в ткани, выстилающей внутреннюю часть матки.
  • Железы в нарушенном пролиферативном эндометрии имеют аномальные формы и размеры.
  • Существует множество состояний, которые могут вызвать нарушение пролиферативного эндометрия, которые вам следует обсудить со своим врачом.
Анатомия матки и эндометрия

Матка — это полый орган грушевидной формы, расположенный в тазу женщины между прямой кишкой и мочевым пузырем. Верхняя часть матки (дно) прикрепляется к маточным трубам, а нижняя часть соединяется с влагалищем через шейку матки.

Стенки матки состоят из трех слоев:

  1. Эндометрий — Эндометрий образует внутреннюю оболочку матки.Эндометрий состоит из желез эндометрия, выстланных одним слоем столбчатого эпителия и окруженных стромой эндометрия.
  2. Миометрий — Миометрий — это средний слой, состоящий из гладких мышц, которые позволяют матке изменять размер и сокращаться.
  3. Периметрий — Периметрий представляет собой тонкий слой ткани, который окружает матку снаружи.
Изменения, связанные с менструальным циклом

Эндометрий реагирует на гормоны и проходит регулярные менструальные циклы в течение репродуктивного возраста женщины.Каждый менструальный цикл контролируется сложным оркестром гормонов. Во время менструального цикла эндометрий готовится к возможной беременности, становясь толще и богаче кровеносными сосудами.

В первой части менструального цикла эндометрий растет под влиянием эстрогена (гормона, вырабатываемого яичниками) и известен как пролиферативная фаза (фаза роста).

После овуляции (овуляция — это когда яйцеклетка выходит из яичника, выталкивается вниз по фаллопиевой трубе и становится доступной для оплодотворения) изменения эндометрия находятся под контролем прогестерона (другого гормона, выделяемого яичниками).Если беременность не наступает (яйцеклетка не оплодотворяется), утолщенная слизистая оболочка эндометрия теряется, что сопровождается кровотечением (менструациями), и цикл повторяется.

Аномальные изменения

Однако в некоторых ситуациях эндометрий подвергается длительному воздействию эстрогена. Это приводит к усилению роста и скученности желез эндометрия и может привести к гиперплазии эндометрия. Некоторые распространенные ситуации, которые могут привести к длительному воздействию эстрогена, включают синдром поликистозных яичников, ожирение, расстройства пищевого поведения, заболевания щитовидной железы и противозачаточные таблетки, содержащие только эстроген.Женщины, приближающиеся к менопаузе (перименопаузе), также могут испытывать длительное воздействие эстрогена.

Что такое заболевание пролиферативного эндометрия?

Диагноз нарушения пролиферации эндометрия — это описательный диагноз. Это означает, что после исследования образца ткани под микроскопом ваш патолог увидел нерегулярные и расширенные железы эндометрия в пролиферативной фазе (фазе роста).

Диагноз беспорядочного пролиферативного эндометрия — это лишь часть ответа, и диагноз необходимо рассматривать вместе с вашей историей болезни, физическим осмотром и любыми другими выполненными тестами (анализ крови, визуализационные исследования и т. Д.)). Ваш врач будет использовать всю эту информацию, чтобы определить окончательный диагноз и причину этого состояния.

Существует множество причин нарушения пролиферации эндометрия. Варианты лечения будут зависеть от вашей истории болезни и результатов других выполненных тестов. Поговорите со своим врачом о том, что для вас значит этот диагноз.

Нарушенный пролиферативный эндометрий: гены могут играть роль

Что такое пролиферативный эндометрий?

«Нарушенный пролиферативный эндометрий» — это несколько расплывчатый термин, который обычно указывает на необычный рост клеток эндометрия.Этот термин может относиться к форме простой гиперплазии эндометрия или аномального утолщения слизистой оболочки эндометрия, но в некоторых случаях может указывать на более серьезную проблему. Вот некоторая информация о потенциальных причинах нарушения пролиферативного эндометрия и о том, что это может означать для ваших пациентов.

Основы пролиферативного эндометрия

Пролиферативный эндометрий является частью женского репродуктивного процесса. Основная цель эндометрия — обеспечить место прикрепления и источник питания для раннего эмбриона.В начале менструального цикла яичники секретируют гормон эстроген, заставляя эндометрий вступать в пролиферативную фазу, во время которой он расширяется примерно на шесть миллиметров, прежде чем выйти на плато примерно на девятый или десятый день цикла. В это время яичники начинают выделять прогестерон, готовясь к беременности. Если зачатие не происходит, уровень гормонов падает, и эндометрий начинает терять.

Хотя этот цикл хорошо известен гинекологам, причины нарушения пролиферативного эндометрия менее ясны.Исследователи обнаруживают различные потенциальные влияния на пролиферативную фазу роста эндометрия, что может помочь объяснить этот процесс.

Пролиферативные состояния эндометрия

Неупорядоченный пролиферативный эндометрий может быть связан с несколькими различными состояниями, которые варьируются от доброкачественных до более серьезных. К ним относятся:

  • Гиперплазия эндометрия, утолщение эндометрия, которое, по данным Американского колледжа акушеров и гинекологов, обычно возникает во время перименопаузы, после менопаузы или в ответ на высокие дозы эстрогена или лекарств, действующих как эстроген.Ожирение также является фактором риска гиперплазии эндометрия.
  • Полипы матки, которые могут возникать у женщин любого возраста, но чаще всего возникают после менопаузы.
  • Рак эндометрия.

Пролиферативные симптомы эндометрия включают обильное кровотечение, болезненные периоды, кровотечение между менструациями или после менопаузы, нерегулярные менструальные циклы и трудности с беременностью. Причины нарушения пролиферативного эндометрия разнообразны, и ультразвук может быть особенно полезен при обследовании пациента с появлением симптомов.Ультразвук можно использовать, например, для измерения толщины эндометрия, а трехмерное ультразвуковое исследование и ультразвуковая инфузия физиологического раствора обеспечивают качество изображения, необходимое для оценки аномалий эндометрия (например, полипов).

Генетическая связь?

Недавнее исследование журнала Reproductive Sciences предполагает, что, наряду с гормональными воздействиями, гены также могут играть роль в развитии беспорядочного пролиферативного эндометрия. В этом исследовании обсуждаются доказательства более высокой экспрессии генов, связанных с пролиферацией, воспалением и иммунным ответом, включая гены TGFB2 и лиганд 18, на ранней стадии пролиферации эндометрия.Изменения генов, связанных с имплантацией, а также с ростом клеток, по-видимому, происходят во время средней фазы пролиферации. В это время также наблюдается более высокая экспрессия генов, связанных с функцией рецепторов половых гормонов, что может помочь объяснить, почему пролиферация эндометрия обычно останавливается, даже когда в крови все еще циркулирует высокий уровень эстрогена. Другое исследование обнаружило связь между типом экспрессии генов, называемым РНК, содержащей теломерные повторы (TERRA), состоянием эндометрия и раком.

Хотя мы еще многого не знаем о роли генов в этом сложном процессе пролиферативных состояний эндометрия, такие результаты предполагают, что изменения в регуляции генов, а не только изменения уровня эстрогена, имеют решающее значение для роста эндометрия. Следите за новостями в этой интригующей области исследований.

Роль и функциональная анатомия эндометрия


Циклические гормональные изменения эндометрия


В течение всего периода половой жизни (от полового созревания до менопаузы) эндометрий подвергается циклическим изменениям под влиянием тех же гормонов, которые регулируют овуляцию.Есть три уровня этой гормональной регуляции: гипоталамус-гипофиз-яичник, и она осуществляется посредством более длинных и более коротких механизмов обратной связи.




Фаза менструации (с 1-го по 4-й день) различает начало каждого менструального цикла. Когда имплантация не происходит, обратное образование желтого тела (желтого тела) снижает количество циркулирующих гормонов эстрадиола и прогестерона, что приводит к изгнанию функционального слоя эндометрия.


Рис.4 Эндометрий в фазе менструации
Рис.5 Увеличение Легенда

A
B
C
1

2

Функциональный слой
Базальный слой
Миометрий
Полость матки с эпителиальными клетками,
тельца крови и остатки
удаленной слизистой оболочки
Неповрежденные и частично удаленные железы матки


3
4
5
6
7
Интактные эпителиальные клетки
Базальная мембрана
Строма матки
Тельца крови
Свободные клетки соединительной ткани

Фиг.4, рис. 5
Изгнание функционального слоя эндометрия (спонгиоза и компакта) с примесью крови, остатков эндометрия и лимфоцитов.

Подробнее

Сосудистые механизмы, лежащие в основе менструации
Механизмы, регулирующие фазу менструации (1–4 день), являются результатом снижения уровней эстрогена и прогестерона, что приводит к сужению спиральных артерий и последующему некрозу тканей.
Эти циклические изменения затрагивают только функциональный слой эндометрия — базальный слой остается нетронутым.
Сеть маточных сосудов (схема) демонстрирует избирательную чувствительность в отношении циклических гормональных изменений. Радиальная и базальная артериолы не реагируют на гормональные изменения, тогда как спиральные артерии функционального слоя чувствительны к гормонам и сужаются при снижении концентрации прогестерона.2
Судорожные сокращения средней оболочки спиральных артерий вызывают нарушение кровоснабжения (ишемию), что приводит к отмиранию функционального слоя эндометрия. Вместе с кровью, которая не свертывается из-за местного фибринолитического фактора, удаляется некротическая ткань (менструация).

Фолликулярная или пролиферативная фаза


Во время пролиферативной или фолликулярной фазы (с 4-го по 14-й день) секреция эстрогена через растущий фолликул яичника отвечает за пролиферацию эндометрия (интенсивный митоз в железистом эпителии и в строме).
Эпителий матки снова покрывает поверхность. На этой стадии можно распознать определенное количество эпителиальных клеток, снабженных ресничками .
Железы удлиняются, и спиральные артерии слегка вьются в строму. В конце пролиферативной фазы пик эстрадиола (высвобождаемый растущими фолликулами) запускает механизм положительной обратной связи на уровне гипофиза, и овуляция начинается через 35-44 часа после начального повышения ЛГ (циклические гормональные изменения).


Рис.6 Эндометрий на ранней стадии пролиферации

Рис.7 Маточные железы
Легенда

1
2

3
4

Железистый эпителий
Эндометрий небольшой
развит
Маточные железы
Миометрий


5
6
Строма эндометрия
Эпителиальные клетки маточных желез

Фиг.6, рис. 7
Ранняя пролиферативная фаза,
характеризуется тонким, относительно однородным эндометрием.

Подробнее

Гистология при незначительном увеличении и увеличении


Фиг.8 Эндометрий в конце пролиферативной фазы

Фиг.9 Маточные железы
Легенда

1
2

3
4

Железистый эпителий
Эндометрий во время пролиферации

Маточные железы
Миометрий


5

6

Строма эндометрия
(митоз)
Эпителиальные клетки маточной железы с митотическими фигурами

Фиг.8, Рис. 9
Поздняя пролиферативная фаза: утолщенный эндометрий
с увеличенным количеством желез и митозом, видимым в железистом эпителии и строме.



Лютеинизирующая или секреторная фаза


Во время секреторной или лютеинизирующей фазы (с 14-го по 28-й день) эндометрий дифференцируется под влиянием прогестерона (из желтого тела) и достигает своей полной зрелости.Железы и артерии начинают переплетаться. Строма соединительной ткани становится местом отечных изменений.
Период времени максимальной приемной способности для бластоцисты лежит между 20-м и 23-м днем ​​ . Эта фаза эндометрия длится 4 дня и обычно называется «окно имплантации , ».

Рис.10 Эндометрий в ранней секреторной фазе
Фиг.11 Маточные железы
Легенда

1
2
3
4
Железистый эпителий
Утолщенный эндометрий
Маточные железы скручены
Миометрий


5
6
Строма эндометрия
Эпителиальные клетки маточной железы с
скоплениями гликогена на базальном полюсе

Фиг.10, Рис. 11
Ранняя секреторная фаза:
эндометрий приближается к своей полной зрелости. Ядра эпителиальных клеток имеют округлую форму и, благодаря важному производству и хранению гликогена в базальном полюсе, лежат на апикальном полюсе рядом с просветом.

Подробнее

Гистология
Небольшое и увеличенное увеличение

Фиг.12 Эндометрий в средней фазе
Секреторная фаза
Рис.13 Маточные железы
Легенда

1
2a
2b
2c
3
4

NB

Железистый эпителий
Компактный слой
Губчатый слой
Базальный слой
Скрученные железы матки
Миометрий
2a + 2b = Функциональный слой


5
6
Строма эндометрия
Эпителиальные клетки маточных желез
с скоплениями гликогена на апикальном полюсе

Фиг.12, рис.13
Средняя секреторная фаза:
Эндометрий созрел; гликоген мигрирует от базального полюса к апикальному, в результате чего ядра эпителиальных клеток смещаются к базальному полюсу.
Секрет, содержащий гликоген, попадает в просвет железы.

Контуры патологии — пролиферативная патология

просмотров страниц в 2020 г .: 24,369

просмотров страниц в 2021 г. по настоящее время: 8,330

Цитируйте эту страницу: Chang R, Chen H.Нарушение пролиферации. Сайт PathologyOutlines.com. https://www.pathologyoutlines.com/topic/uterusdisorderedproliferative.html. По состоянию на 1 апреля 2021 г.

Основные черты

  • Континуум гиперплазии без атипии
  • Вызвано беспрепятственной стимуляцией эстрогенами
  • Наличие кистозно-расширенных желез неправильной формы с относительно нормальным соотношением железы к строме

Патофизиология

  • Путь доброкачественной гиперплазии без атипии (простая гиперплазия): беспрепятственный эстроген → нарушенный пролиферативный эндометрий (ранняя фаза) → гиперплазия без атипии (поздняя фаза) (Mod Pathol 2000; 13: 309)

Клинические особенности

  • Бессимптомное или патологическое маточное кровотечение

Диагноз

  • Биопсия эндометрия или выскабливание

Описание радиологии

  • Ультразвук может показать нерегулярно утолщенный эндометрий

Микроскопическое (гистологическое) описание

  • Кистически расширенные железы (> 2x нормального размера), случайным образом распределенные между пролиферативными железами эндометрия
  • Расширенные железы обычно неправильной формы (разветвленные)
  • > 10% всех желез
  • Относительно нормальное соотношение железы и стромы
  • Часто встречаются метапластические изменения, включая трубную метаплазию, эозинофильную синцитиальную метаплазию и т. Д.
  • Стромальные кровоизлияния и разрывы общие
  • Отсутствие цитологической атипии

Микроскопические (гистологические) изображения


Предоставлено Hao Chen, M.D., Ph.D.

Неправильные расширенные железы

Неправильные расширенные железы с трубной метаплазией

Образец отчета о патологии

  • Эндометрий, биопсия:
    • Заболевание пролиферативного эндометрия

Дифференциальный диагноз

  • Пролиферативный эндометрий:
    • Расширенные железы могут присутствовать, но обычно только разбросаны
    • Подавляющее большинство желез: круглой формы или прямой трубчатой ​​формы, выстланы высоким псевдостратифицированным столбчатым эпителием; часто встречающиеся митотические фигуры
  • Гиперплазия эндометрия без атипии:
    • Континуум с нарушенным пролиферативным эндометрием
    • Неправильно расширенные железы, более диффузно распределены
    • Отношение железы к строме> 1
  • Полип эндометрия:
    • Часто с расширенными железами и метаплазией
    • Полипоид
    • Плотная фиброзная строма
    • Сосуды толстостенные
  • Эндометриоидное интраэпителиальное новообразование (ЭИН) / атипичная гиперплазия (АГ):
    • Клональный рост
    • Цитологически отличается от фонового эндометрия
    • Ядерная атипия
    • Часто потеря экспрессии PAX2, PTEN
  • Хронический эндометрит:
    • Может привести к скученности желез, аномальной форме желез и различной степени цитологической атипии
    • Наличие стромальных плазматических клеток
    • Наличие стромального веретена и отека

Вопрос стиля проверки совета директоров № 1


Что из следующего верно относительно неупорядоченного пролиферативного эндометрия?
  1. Связано со значительно повышенным риском злокачественных новообразований
  2. Может содержать очаги атипии
  3. Может содержать признаки гиперплазии без атипии
  4. Наиболее часто встречается у женщин в возрасте от 20 лет
  5. Лечение экзогенными эстрогенами
Вернуться наверх

Управление пролиферативным эндометрием при биопсии у женщин в постменопаузе :: Science Publishing Group

Отчет о клиническом случае

Лечение пролиферативного эндометрия при биопсии у женщин в постменопаузе

Сидхарт Шринивас 1 , Саччиданшаманда 910 2

1 Манчестерская медицинская школа, Манчестерский университет, Манчестер, Великобритания

2 Акушерство и гинекология, Больницы Pennine Acute NHS, Крампсолл, Великобритания

Адрес электронной почты:

(S.Шринивас)

Чтобы процитировать эту статью:

Сидхарт Шринивас, Саччидананда Маити, Перункулам Джотилакшми. Управление пролиферативным эндометрием при биопсии у женщин в постменопаузе. Журнал гинекологии и акушерства . Об. 4, No. 6, 2016, pp. 38-43. doi: 10.11648 / j.jgo.20160406.12

Поступила: 4 сентября 2016 г .; Принята в печать: 21 сентября 2016 г .; Опубликовано: 15 октября 2016 г.

Резюме: Постменопаузальное кровотечение (ПМК) обычно вызывается несколькими состояниями эндометрия (гиперплазией и карциномой), для которых существуют научно обоснованные методы лечения.Тем не менее, существует мало литературы и нет основанных на доказательствах методов лечения пролиферативного эндометрия без атипии при биопсии эндометрия Пипелле у женщин с ПМВ. Наша цель — изучить варианты ведения и лечения этой подгруппы женщин. Это ретроспективный обзор серии наблюдений женщин, обратившихся с ПМВ в гинекологическую клинику быстрого доступа в районной больнице общего профиля в Манчестере, Великобритания, в течение трех недель. Были выбраны четыре женщины, у которых при биопсии эндометрия Пипелле был обнаружен пролиферативный или секреторный эндометрий.Затем были проанализированы их анамнез, результаты обследования, обследования, лечения и наблюдения. Эта серия случаев выявила дилемму ведения пациентов с пролиферативным эндометрием без атипии при взятии проб эндометрия. За четырьмя пациентами была проведена повторная биопсия эндометрия Пипелле через шесть недель после обращения в специализированное гинекологическое отделение. Впоследствии их консультировали или лечили пероральной прогестероновой терапией в течение шести-восьми недель. Варианты ведения включали внутриматочную систему Мирена (ВМС), пероральную терапию прогестероном и возвращение пациента в учреждение первичной медико-санитарной помощи.Нет единого мнения о важности перорального приема прогестерона или продолжительности последующего наблюдения, необходимого для наблюдения за развитием гиперплазии эндометрия или рака у этой подгруппы пациентов. Необходимы дальнейшие исследования для разработки руководств по лечению пролиферативного эндометрия у женщин с ПМБ, основанных на фактических данных.

Ключевые слова: постменопаузальное кровотечение, пролиферативный эндометрий без атипии, прогестероновая терапия

1. Введение

Постменопаузальное кровотечение является важным и распространенным явлением в гинекологической клинике.Необходимо срочное обследование, чтобы исключить рак эндометрия — наиболее распространенное гинекологическое злокачественное новообразование в Великобритании [1]. Доброкачественные причины, такие как атрофический вагинит, полипы и миомы, также могут вызвать у пациента значительный стресс. Гистологический диагноз гиперплазии эндометрия увеличивает риск злокачественного новообразования, и требуется лечение, чтобы вызвать регресс. Напротив, гистологический диагноз пролиферативного эндометрия без атипичных клеток оставляет клиницистов без лечения, основанного на доказательствах, и неуверенности в отношении его способности к злокачественной трансформации.

В этом отчете мы проанализировали четыре случая PMB, исследования которых выявили пролиферативный эндометрий при гистологии. Эта серия случаев представляет интерес, поскольку в литературе мало данных о пролиферативном эндометрии у женщин в постменопаузе с симптомом ПМВ, и, как следствие, отсутствует доказательное лечение. В этом отчете будут выявлены области неопределенности в нашем понимании и ведении этих пациентов.

Методы

Это ретроспективная серия наблюдений, посвященная женщинам, обращавшимся с PMB в гинекологическую клинику быстрого доступа (RAC) в окружной больнице общего профиля в Манчестере в течение 3 недель в ноябре 2014 г.Четыре пациента, у которых был обнаружен пролиферативный или секреторный эндометрий при взятии образцов эндометрия с помощью устройства Pipelle, были выбраны случайным образом. Все женщины в постменопаузе в этой серии случаев были срочно направлены на вторичную помощь после хотя бы одного эпизода кровотечения. В эту серию случаев были включены женщины всех возрастов, перенесшие естественную менопаузу. Записи случаев использовались для анализа истории болезни каждого пациента, результатов обследования, исследований, лечения и последующего наблюдения.

2.Серия случаев

Таблица 1. Важные аспекты истории болезни пациента.

Пациент Возраст и менопаузальный статус Причина направления Сопутствующие симптомы История болезни Контрацепция, ЗГТ и статус тамоксифена История мазка шейки матки
1 2 года в менопаузе Два тяжелых эпизода кровотечения по пять дней каждый Дискомфорт в животе Нет Нет Нормальный и актуальный
2 59, 5 лет в постменопаузе Десять дней сильного вагинального кровотечения со сгустками Дискомфорт в нижней части живота и потеря веса Сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия и камни в желчном пузыре GP инициировал норэтистерон при кровотечении Нормально и актуально
3 52, в постменопаузе 1 год Неравномерно толстый эндометрий на УЗИ в первичной медико-санитарной помощи Периодическое кровотечение со сгустками и переливом Рак груди, двусторонняя мастэктомия и подмышечный узел клиренс Мирена ВМС и тамоксифен год назад Нормальный и актуальный
4 59, постменопаузальный Восемь дней непрерывного легкого вагинального кровотечения Легкая боль в животе Гипертензия, гипертиреоз , увеличенный индекс массы тела Нет Неизвестно

Таблица 2. Результаты исследования и лечение.

Пациент Тазовое обследование и TVUS Гистероскопия Биопсия пипелле Повторная биопсия пипелле Лечение Продолжительность наблюдения
1 Не выполнено
1 Нормально Пролиферативный эндометрий без атипии или злокачественности Секреторный эндометрий без атипии или злокачественности MDPA 100 мг BD в течение 6-8 недель 6 недель
2 Нормальный и 10 мм Нормальный, кроме 2.Полипоидный полип 5 мм Секреторный эндометрий без атипии или злокачественных новообразований Пролиферативный эндометрий без атипии или злокачественности Консультирование Мирена ВМС 6 недель
3 Нормальный эндометрий 2 мм Не выполнено с пролиферативным эндометрием атипия или злокачественная опухоль Пролиферативный эндометрий без атипии или злокачественной опухоли Нет 8 недель
4 Нормальный и 10 мм Нормальный, кроме небольшого полипа Пролиферативный эндометрий без атипии999 Пролиферативный эндометрий без атипии999 без атипии или злокачественных новообразований MDPA 100 мг BD в течение 6-8 недель 8 недель

3.Обсуждение

3.1. Изменения эндометрия во время менопаузы

Эндометрий, который атрофируется и теряет функциональный слой, со стромой эндометрия, которая становится фиброзной, и железами, не проявляющими ни пролиферативной, ни секреторной активности, — это общепринятая картина постменопаузального эндометрия [2]. Этот регресс эндометрия совпадает с прекращением менструации, поэтому при кровотечении необходимо исключить патологию. Физиология эндометрия в постменопаузе и его роль в патологии тазовых органов вызвали интерес в последние десятилетия, с особым вниманием к предшественникам карциномы эндометрия.Тем не менее, существует гораздо меньше литературы по эндометрию в постменопаузе по сравнению с эндометрием в репродуктивной жизни.

В целом исследования показали, что три четверти женщин в постменопаузе имеют атрофированный эндометрий с различной степенью расширенных кистозных желез. Еще 15% имеют полипы эндометрия, состоящие из кистозных желез. Эндометрий с пролиферацией и гиперплазией составляет оставшиеся 10% [3]. Атрофия эндометрия наблюдается в течение первого года менопаузы, и ее частота остается постоянной в течение всего периода менопаузы.В отличие от случаев пролиферации и гиперплазии, которые наблюдаются в основном в первые 5 лет после менопаузы.

В 1954 году Макбрайд проанализировал постменопаузальный эндометрий в большом исследовании; взятие образцов с помощью выскабливания у 1521 пациентки в различные периоды после менопаузы. В 1315 образцах было получено мало материала, но слизистая, в то время как в оставшихся 206 случаях наблюдались следующие паттерны эндометрия: атрофия, единичная или диффузная кистозная железа, гиперплазия, пролиферация, секреторные и фиброаденоматозные полипы.Результаты показывают, что частота пролиферативного или секреторного эндометрия составляет 6,3%. Однако автор предполагает, что там, где образец не был взят, эндометрий был либо неактивным, либо атрофированным. Согласно этому предположению, частота пролиферативного или секреторного эндометрия составляет 0,8%. Это заставляет нас полагать, что истинная частота пролиферативного или секреторного эндометрия находится в пределах от 6,3% до 0,9% [2].

Исследование биопсии эндометрия у женщин в пери- и постменопаузе, получающих непрерывную ЗГТ, показало, что большая часть эндометрия либо атрофична (68.7%) или пролиферативным (23,5%). В то время как 0,6% имели простую гиперплазию без атипии, 0,5% имели секреторный эндометрий, а хорошо дифференцированная аденокарцинома была обнаружена в 0,07% случаев [4]. Это говорит о том, что у женщин в постменопаузе, получающих гормональную стимуляцию, чаще наблюдается пролиферативный эндометрий.

3.2. Причины постменопаузального кровотечения

Постменопаузальное кровотечение относится к любому вагинальному кровотечению у женщины в постменопаузе, которое не является ожидаемым циклическим кровотечением, которое происходит при последовательной заместительной гормональной терапии [5].PMB требует срочного направления к гинекологу, так как 10% этих пациентов страдают раком эндометрия [6]. Ранняя диагностика рака эндометрия важна для уменьшения местного и злокачественного распространения и связана с выживаемостью до 90% [7]. Рак эндометрия часто проявляется на ранних стадиях PMB, однако часто встречаются атрофический вагинит и доброкачественные образования, такие как полипы и миомы. Исследование показало, что до 30% случаев PMB выявляют анатомические аномалии (см. Таблицу 3).

Таблица 3. Анатомические причины кровотечения в постменопаузе.

Эндометрий Шейка матки Влагалище Яичник
Фиброиды Полипы Атрофический вагинит Рак
3 Гиперплазия
Рак
Гиперплазма
Рак
Эндометрит

3.3. Исследование постменопаузального кровотечения

В соответствии с руководящими принципами Национального института клинического совершенства (NICE) три пациента в нашей серии случаев, поступившие с ПМВ, а не на ЗГТ, были направлены во вторичную помощь, чтобы исключить рак. [8]. Все эти пациенты были осмотрены в течение 2 недель в гинекологической клинике, что соответствует национальному целевому показателю по срочным направлениям.

Пациенты, получающие ЗГТ, более сложны, поскольку бывает трудно отличить нормальное циклическое кровотечение от нерегулярного.Маточные кровотечения или кровянистые выделения при начале ЗГТ являются обычным явлением, но должны прекратиться через 6 месяцев [9]. Тем не менее, NICE рекомендует срочно направить к специалисту в случае стойких или необъяснимых кровотечений в постменопаузе после прекращения ЗГТ в течение 6 недель.

Шотландская межвузовская сеть рекомендаций (SIGN) предлагает алгоритм исследования PMB (см. Таблицу 4). В соответствии с этими рекомендациями все четыре пациента прошли обследование органов малого таза для выявления каких-либо доброкачественных причин кровотечения, таких как эктропион шейки матки, полипы, или для выявления подозрений на злокачественное новообразование.Тщательный сбор анамнеза с выявлением факторов риска рака эндометрия, таких как хроническая ановуляция, ожирение, диабет, использование эстрогена или тамоксифена и генетические синдромы, является ценным. Кроме того, осмотр с помощью зеркала позволяет опытным врачам диагностировать поражения вульвы, влагалища и шейки матки. Тщательный сбор анамнеза и обследование также могут вызвать подозрение на редкие причины вагинального кровотечения, такие как нарушения свертывания крови и лейкемия.

В соответствии с рекомендациями SIGN, TVUS было первым исследованием, которое использовалось для женщин с PMB в нашей серии случаев.Доказательная база, удобство и отсутствие осложнений делают его идеальным исследованием для оценки пациентов с повышенным риском рака [10]. При утолщении эндометрия увеличивается риск патологии, например, злокачественных новообразований, что требует дальнейшего исследования [11]. В то время как женщин с тонким эндометрием можно успокоить и повторно вызвать для дальнейшего исследования только в том случае, если кровотечение не исчезнет [12]. Установка порогового значения толщины эндометрия уравновешивает необходимость выявления всех зловещих патологий, сводя к минимуму чрезмерное использование ресурсов.Установка порогового значения на 3 мм обеспечивает высокую чувствительность (100%), но снижает специфичность (25,8%) исследования, что приводит к чрезмерному количеству обследуемых пациентов. В настоящее время в клинической практике используется 4 мм, поскольку считается, что он обеспечивает оптимальную чувствительность (91,6%) и специфичность (44,5%) [13].

Доступны и другие формы ультразвукового исследования, такие как трансвагинальная допплерография, трехмерная, с добавлением физиологического раствора и измерение текстуры эндометрия и анализ границ. Однако исследования не показали их преимуществ перед TVUS, и в настоящее время они не рекомендуются и не используются в рутинной клинической практике [14, 15]

Прямой осмотр и забор образцов ткани эндометрия считается золотым стандартом и вторым направлением исследований в этой когорте. пациента.Текущая практика и руководства SIGN рекомендуют использовать устройства для биопсии эндометрия для дальнейшего исследования пациентов, которые, как считается, имеют более высокий риск рака эндометрия. Обычно для исследования аномального кровотечения использовались дилатация и выскабливание, но теперь данные подтверждают использование устройств для отбора проб эндометрия, таких как устройство Pipelle, которое использовалось у всех четырех пациентов в моей серии случаев. Он имеет уровень выявления рака эндометрия у женщин в постменопаузе 99,6%, а также высокую чувствительность (81%) и специфичность (98%) для выявления атипичной гиперплазии [16].Таким образом, сочетание TVUS и биопсии эндометрия по пипелле дает достаточно диагностической информации для диагностики или исключения доброкачественных и злокачественных заболеваний эндометрия [17].

Пациенты, получающие тамоксифен, имеют в три-шесть раз более высокую заболеваемость раком эндометрия, и NICE рекомендует срочное направление для таких женщин с жалобами на ПМВ [18]. Было показано, что риск рака и распространения из-за слабого эстрогенного эффекта тамоксифена возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения.Пациент 3 в нашей серии случаев, 59-летняя женщина, принимающая тамоксифен, была более тщательно обследована с помощью гистероскопии в дополнение к TVUS и биопсии Pipelle. Это соответствует руководящим принципам, согласно которым гистероскопия с биопсией предпочтительнее ТВУЗИ, поскольку интерпретация ультразвукового исследования затруднена из-за утолщения эндометрия у пациентов, принимающих тамоксифен.

Таблица 4. Женщины с кровотечением в постменопаузе (но не принимавшие тамоксифен) [6].

3.4. Гиперплазия эндометрия

Диагноз гиперплазии эндометрия (ГЭ) ставится примерно у 10% женщин с ПМВ [19]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицирует гиперплазию эндометрия на простые и сложные типы; Затем каждый тип классифицируется по наличию или отсутствию ядерной атипии. Женщины, у которых при биопсии эндометрия обнаружена атипия (см. Рис. 2), требуют дальнейшего исследования, так как примерно у 50% имеется сопутствующая карцинома эндометрия [20]. Кроме того, риск развития рака увеличивается при наличии атипии (27.5% через 9 лет после постановки диагноза), но намного ниже для гиперплазии без атипии (4,6% через 9 лет после постановки диагноза) [21]. Учитывая вероятность злокачественного новообразования в будущем, гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией рекомендуется женщинам в постменопаузе с ГГ при наличии атипии. При отсутствии атипичных клеток женщинам можно проводить прогестины и проводить серийную биопсию каждые 6 месяцев, чтобы гарантировать ответ на лечение. Обычно используемые прогестины включают ацетат мегестрола и ацетат медроксипрогестерона.Хотя у четырех пациентов в нашей серии случаев не было гиперплазии эндометрия, можно предположить, что если бы были обнаружены атипичные клетки, риск злокачественного новообразования и необходимость дальнейших исследований повысились бы у пациентов с пролиферативным или секреторным эндометрием.

Рис. 1. Биопсия эндометрия показывает простую гиперплазию эндометрия, при этом железы эндометрия расположены нерегулярно и широко разделены гиперпластической стромой [22].

Рисунок 2. Биопсия эндометрия, показывающая гиперплазию эндометрия с атипичными железистыми клетками [22].

3.5. Патогенез пролиферативного эндометрия

В моем отчете были выявлены женщины в постменопаузе, биопсии которых имитировали эндометрий, обнаруженный в ежемесячном менструальном цикле репродуктивной женщины. Повышенная митотическая активность стромального эпителия, сопровождающаяся клеточной гиперплазией и увеличением внеклеточного матрикса, приводит к утолщению эндометрия во время пролиферативной фазы эндометрия (см. Рисунок 3).Это разрастание стимулируется эстрогеном, выделяемым фолликулами во время менструального цикла. Прогестерон противодействует действию эстрогена, а его эффекты останавливают пролиферативную фазу эндометриального цикла. Прогестерон вызывает секреторную фазу, стимулируя железы эндометрия и увеличивая васкуляризацию (см. Рисунок 4). Толщина эндометрия еще больше увеличивается, поскольку железы, стромальные клетки и кровеносные сосуды наполняются кровью. Считается, что у женщин в постменопаузе низкий уровень эстрогена и прогестерона из экстрафолликулярных источников стимулирует размножение эндометрия.Кроме того, фитоэстрогены, такие как масличные семена, соевые продукты и тофу, являются растительными веществами, которые структурно и функционально подобны эстрадиолу. Несмотря на исследования, предполагающие, что фитоэстрогены не вызывают пролиферации и не повышают риск рака эндометрия, их долгосрочные эффекты относительно неизвестны [23]. Точно так же существует неопределенность в отношении безрецептурного употребления черного кохоша — растительного лекарственного средства с потенциальным пролиферативным действием на эндометрий.

Рисунок 3. Микроскопический вид пролиферативного эндометрия с разрастанием трубчатых желез и плотной стромой [24].

Рис. 4. Микроскопический вид секреторного эндометрия и больших извитых желез, заполненных секретом [24].

Исследования показали, что пролиферативный эндометрий не редкость, а также предполагают, что рак эндометрия возникает на фоне пролиферативной активности, а не инерции [25]. Однако вероятность того, что простой пролиферативный эндометрий трансформируется в злокачественное новообразование, очень мала и значительно ниже, чем 0.От 3 до 1% риска прогрессирования гиперплазии эндометрия в рак [26]. Однако к факторам риска относятся повышенный индекс массы тела и возраст. И то, и другое связано с периферической ароматизацией и общими сопутствующими заболеваниями у пациентов с раком эндометрия.

3.6. Лечение пролиферативного эндометрия

Насколько нам известно, нет опубликованных исследований, посвященных лечению пролиферации эндометрия без атипии при постменопаузальном кровотечении. В результате в настоящее время для таких женщин не существует научно обоснованного лечения.Также нет единого мнения о рекомендуемой дозе и продолжительности лечения МДПА для этой подгруппы пациентов. Кроме того, нет согласия относительно частоты наблюдения, необходимого для исключения более серьезных патологий пролиферации эндометрия.

Среди гинекологов существует несколько мнений о том, как лучше всего вести таких пациентов. Поскольку предполагается, что риск трансформации пролиферативного эндометрия в рак очень низок, можно успокоить пациента перед тем, как отправить его обратно в учреждение первичной медико-санитарной помощи.С другой стороны, более консервативный подход предполагает использование системной прогестероновой терапии, чтобы вызвать регресс эндометрия. Пероральный прием медроксипрогестерона ацетата может быть назначен на относительно короткий период (от шести до восьми недель в нашей серии случаев), чтобы вызвать регрессию эндометрия. Польза прогестероновой терапии должна быть тщательно сбалансирована с ее побочными эффектами, такими как риск тромбоза глубоких вен. Некоторые гинекологи рассматривают более долгосрочный вариант — внутриматочная система Мирена, обратимая форма контрацепции длительного действия, которая истончает эндометрий, высвобождая прогестерон в матку.Обе эти формы прогестерона также используются при гиперплазии эндометрия и, как было показано, защищают эндометрий от пролиферации и злокачественной трансформации [27]. Мирена ВМС имеет лицензию на обеспечение защиты эндометрия в течение 4 лет. Второй пациент в нашей серии случаев был начат на прогестероновой терапии после того, как одна биопсия Пипелле обнаружила пролиферативный эндометрий, в то время как четвертый пациент был начат на том же лечении после подтверждения гистологии повторной биопсией Пипелле. Из-за отсутствия доказательств неясно, требуется ли повторная биопсия для подтверждения результатов или одной биопсии достаточно для лечения.Мы также обнаружили, что пациенты в нашей серии случаев лечились пероральным медроксипрогестероном в течение 6-8 недель, но, насколько нам известно, ни одно исследование не рассматривало идеальную продолжительность лечения. Более радикальным подходом к лечению пролиферативного эндометрия была бы гистерэктомия при повторных эпизодах ПМВ, чтобы исключить любой риск трансформации в карциному эндометрия. Однако анестезия, операционные риски и психологическое воздействие делают это последним средством. Контрольная и повторная биопсия эндометрия Пипелле была назначена через 6 недель для трех из четырех пациентов.Однако нет данных о частоте наблюдения или оценки ответа на лечение. Кроме того, неясно, должны ли факторы риска, такие как высокий ИМТ и рак груди, снижать порог для проведения повторной биопсии Пипеля.

4. Заключение

В этом отчете определены текущие тенденции в лечении пролиферативного эндометрия пероральным медроксипрогестероном. Были выделены многочисленные области неопределенности, такие как продолжительность лечения и последующее наблюдение.Необходимы дополнительные исследования пролиферативного эндометрия при ПМБ для разработки руководств по лечению, основанных на фактических данных.

Ссылки

  1. UK CR. Статистика рака: серия регистраций. 2011.
  2. McBride. Нормальный эндометрий в постменопаузе. Журнал J Obstet Gynaecol Br Emp 1954; 61 (5): 691-7.
  3. Ноер Т. Гистология старческого эндометрия. Acta Pathologica Microbiologica Scandinavica 1961; 51 (3): 193.
  4. Корхонен МО, Саймонс Дж. П., Хайд Б. М., Роуэн Дж. П., Уилборн WH.Гистологическая классификация и патологические данные образцов биопсии эндометрия, полученных от 2964 женщин в перименопаузе и постменопаузе, проходящих скрининг на постоянные гормоны в качестве заместительной терапии (исследование СХЕМЫ 2). Американский журнал акушерства и гинекологии 1997; 176 (2): 377.
  5. Goldstein RB, Bree RL, Benson CB, Benacerraf BR, Bloss JD, Carlos R, et al. Оценка женщины с кровотечением в постменопаузе: Заявление Общества радиологов на консенсусной конференции, спонсируемой ультразвуком.J Ultrasound Med 2001; 20 (10): 1025-36.
  6. ЗНАК. Исследование постменопаузального кровотечения. 2002.
  7. Paley PJ. Скрининг основных злокачественных новообразований у женщин: Текущие рекомендации. Американский журнал акушерства и гинекологии 2001; 184 (5): 1021.
  8. NICECG27. Справочные руководства при подозрении на рак. 2005.
  9. Nand SL, Webster MA, Baber R, O’Connor V. Характер кровотечения и изменения эндометрия во время непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии.Исследовательская группа Огена / Провера. Акушерский гинекол 1998; 91 (5, часть 1): 678-84.
  10. Дэвидсон К.Г., Дубинский Т.Дж. Ультрасонографическая оценка эндометрия при вагинальном кровотечении в постменопаузе. Радиол Клин Норт Ам 2003; 41 (4): 769-80.
  11. Gupta JK, Chien PFW, Voit D, Clark TJ, Khan KS. Ультрасонография толщины эндометрия для диагностики патологии эндометрия у женщин с кровотечением в постменопаузе: метаанализ. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 2002; 81 (9): 799.
  12. Dijkhuizen FPHLJ, Brà – Lmann HAM, Potters AE, Bongers MY, Heintz APM.Точность трансвагинального ультразвукового исследования в диагностике аномалий эндометрия. Акушерство и гинекология 1996; 87 (3): 345-349.
  13. Ciatto S, Cecchini S, Gervasi G, Landini A, Zappa M, Crocetti E. Эпиднадзор за раком эндометрия с трансвагинальным ультразвуковым исследованием пациентов с раком груди, получающих лечение тамоксифеном. Br J Cancer 2003; 88 (8): 1175-9.
  14. Weber G, Mere E, Bahlmanw E, Riisch B. Оценка различных диагностических параметров трансвагинальной сонографии у женщин с кровотечением в постменопаузе.Ультразвук в акушерстве и гинекологии 1998; 12 (4): 265.
  15. Gruboeck K, Jurkovic D, Lawton F, Savvas M, Tailor A, Campbell S. Диагностическая ценность измерения толщины и объема эндометрия с помощью трехмерного ультразвука у пациентов с постменопаузальным кровотечением. Ультразвук в акушерстве и гинекологии 1996; 8 (4): 272.
  16. Dijkhuizen FPHLJ, Mol BWJ, Brölmann HAM, Heintz APM. Точность отбора проб эндометрия в диагностике пациентов с карциномой и гиперплазией эндометрия.Рак 2000; 89 (8): 1765.
  17. Van den Bosch T, Vandendael A, Van Schoubroeck D, Wranz PA, Lombard CJ. Сочетание вагинального ультразвукового исследования и офисного забор эндометрия в диагностике заболеваний эндометрия у женщин в постменопаузе. Obstet Gynecol 1995; 85 (3): 349-52.
  18. Curtis RE, Boice JD, Shriner DA, Hankey BF, Fraumeni JF. Второй рак после адъювантной терапии тамоксифеном при раке молочной железы. Журнал Национального института рака 1996; 88 (12): 832-835.
  19. Карлссон Б., Гранберг С., Викланд М., Торвид К., Марсал К. и др.Трансвагинальное ультразвуковое исследование эндометрия у женщин с кровотечением в постменопаузе — многоцентровое исследование Nordic. Американский журнал акушерства и гинекологии, 1995; 172 (5): 1488.
  20. Лейси СП, Чиа ВМ. Гиперплазия эндометрия и риск развития рака. Матюритас 2009; 63 (1): 39.
  21. Лейси Дж.В., Шерман М.Э., Раш Б.Б., Роннетт Б.М., Иоффе О.Б., Дагган Миа и др. Абсолютный риск карциномы эндометрия в течение 20 лет наблюдения среди женщин с гиперплазией эндометрия.Журнал клинической онкологии 2010; 28 (5): 788-792.
  22. Сильверберг. Опухоли тела матки и гестационная трофобластическая болезнь. Атлас патологии опухолей AFIP, 1995.
  23. Balk JL, Whiteside DA, Naus G, DeFerrari E, Roberts JM. Пилотное исследование влияния добавок фитоэстрогенов на эндометрий в постменопаузе. Исследование J Soc Gynecol 2002; 9 (4): 238-42.
  24. Патология ФГ. http://library.med.utah.edu/WebPath/FEMHTML/FEMIDX.html#2.
  25. Сивридис Э., Гиатроманолаки А.Пролиферативная активность эндометрия в постменопаузе: скрытый потенциал возникновения аденокарциномы эндометрия. Дж. Клин Патол 2004; 57 (8): 840-4.
  26. Baak JP, Wisse-Brekelmans EC, Fleege JC, van der Putten HW, Bezemer PD. Оценка риска рака эндометрия при гиперплазии по морфологическим и морфометрическим признакам. Патол Res Pract 1992; 188 (7): 856-9.
  27. Wan YL, Holland C. Эффективность внутриматочной системы левоноргестрела для защиты эндометрия: систематический обзор.Климактерический; 14 (6): 622-632.

Апоптоз и пролиферативная активность эндометрия при перитонеальном эндометриозе

  • 1.

    Адамян Л.В., Кулаков В.И., Эндометриоз , Москва (1998).

  • 2.

    Н. Н. Белушкина, И. П. Белецкий, Введение в молекулярную медицину / Под ред. М.А. Пальцев, Москва (2004), с. 414–447.

  • 3.

    W. P. Dmowski, J. Ding, J. Shen, et al., Hum. Репрод. , 16, , 1802–1808 (2001).

    PubMed CAS Статья Google Scholar

  • 4.

    Х. М. Гебель, Д. П. Браун, А. Тамбур, и др. , Fertil. Стерил. , 69 , 1042–1047 (1998).

    PubMed CAS Статья Google Scholar

  • 5.

    Р. К. Джонс, Дж. Н. Балмер и Р. Ф. Серл, Hum.Репрод. , 10, , 3272–3279 (1995).

    PubMed CAS Google Scholar

  • 6.

    К. Кокава, Т. Шиконе и Р. Накано, J. Clin. Эндокринол. Метаб. , 81 , 4144–4147 (1996).

    PubMed CAS Статья Google Scholar

  • 7.

    С. Краевски, М. Краевска, Дж. К. Рид, Cancer Res. , 56, , 2849–2855 (1996).

    PubMed CAS Google Scholar

  • 8.

    K. L. Sharpe-Timms, Ann. NY Acad. Sci. , 943 , 131–147 (2001).

    PubMed CAS Статья Google Scholar

  • 9.

    X.-J. Тао, Р. А. Сайег, Дж. Л. Тилли и К. Б. Исааксон, Fertil. Стерил. , 70 , 338–343 (1998).

    PubMed CAS Статья Google Scholar

  • 10.

    X.-J. Тао, К. И. Тилли, Д. В. Маравел, и др. , J. Clin. Эндокринол. Метаб. , 82 , 2738–2746 (1997).

    PubMed CAS Статья Google Scholar

  • 11.

    Пересмотренная классификация эндометриоза Американского общества фертильности: 1985, Fertil. Стерил. , 43, , № 3, 351–352 (1985).

  • Словарь — Нормальный: Эндометрий — Атлас человеческого белка

    Нормальная ткань Эндометрий

    Эндометрий выстилает тело матки и отображает два основных компонента — железы эндометрия и строму эндометрия.В неактивном препубертатном эндометрии виден эпителий от кубовидной до низко столбчатой ​​формы, выстилающий поверхность и подлежащие железы. Внешний вид очень напоминает неактивный эндометрий, наблюдаемый у женщин в постменопаузе, поскольку эндометрий в препубертатном и постменопаузальном периодах не проявляет никаких пролиферативных или секреторных изменений, которые зависят от гормонов. Эндометрий у репродуктивной женщины можно рассматривать как состоящий из более глубокого базального слоя и поверхностного функционального слоя. Функциональный слой подразделяется на два слоя — компактный (по направлению к поверхности) и губчатый (по направлению к основанию).

    С началом менархе менструальный цикл следует за тремя четко определенными фазами, каждая из которых имеет определенную морфологию. Фазы классического 28-дневного цикла распределяются следующим образом:

    День 1-5 Менструальная фаза

    День 5-14 Пролиферативная фаза

    14-15 день Овуляция

    День 15-28 Секреторная фаза

    Первый день кровотечения считается днем ​​1 цикла и знаменует начало менструальной фазы. Поверхностный функциональный слой подвергается некрозу и сопровождается нейтрофильным инфильтратом.Во время фазы пролиферации железы эндометрия, строма и эндотелий сосудов разрастаются, что приводит к увеличению объема эндометрия. Железы выстланы многослойным столбчатым эпителием с вкраплениями реснитчатых клеток. Эпителий содержит митотические клетки и увеличивает извилистость в средней и поздней фазе пролиферации. Отек стромы наиболее выражен в середине пролиферативной фазы. Во время пролиферативной фазы ежедневные морфологические изменения недостаточно очевидны для точного датирования.

    alexxlab

    E-mail : alexxlab@gmail.com

    Submit A Comment

    Must be fill required * marked fields.

    :*
    :*