Мкб 10 шарко мари тута: Ошибка 404. Файл не найден

  • 21.06.2021

Содержание

Наследственная моторная и сенсорная невропатия > Архив — Клинические протоколы МЗ РК

 

Тактика лечения


Цели консервативного лечения:

1. Коррекция двигательных нарушений.

2. Коррекция нервно-психического статуса пациентов.

3. Обеспечить больному социальную адаптацию.

4. Определить форму невральной амиотрофии и обеспечить адекватное лечение.


Немедикаментозное лечение:

1. Физиотерапия.

2. Лечебная физкультура.

3. Кондуктивная педагогика.

4. Массаж.

5. Ортопедическая коррекция.


Медикаментозное лечение:

1. Антиоксидатная терапия:

— никотинамид 10-20 мг/сут.;

— аевит 1 кап./сут.

2. Общеукрепляющая терапия: витамины группы В, фолиевая кислота, препараты магния.

3. Аминокислоты: церебролизин, метионин, глутаминовая кислота.

4. Препараты, влияющие на тканевой метаболизм: рибоксин, карнитин, коэнзим Q, убихинон.

5. Препараты, улучшающие периферическое кровообращение: трентал, теоникол.

6. Антихолинэстеразные препараты: прозерин, нейромидин.


Профилактические мероприятия: полноценное белковое питание с ограничением углеводов, жиров. Санация очагов хронической инфекции. Профилактика вирусных и бактериальных инфекций.


Дальнейшее ведение: диспансерное наблюдение невропатолога по месту жительства, оформление пособия по инвалидности.

 

Основные медикаменты:

1. L- карнитин, таблетки

2. Аевит, капсулы

3. Глутаминовая кислота, таблетки 0,5

4. Карнитина хлорид, флакон 20 % — 100

5. Магне В6, таблетки

6. Никотинамид, ампула 1% -1,0; 2,5% — 1,0

7. Никотинамид, таблетки 0,005

8. Пентоксифиллин (трентал), таблетки 0,1

9. Пиридоксин гидрохлорид, ампулы, 1 мл 5%

10. Прозерин, ампулы 0,05% 1 мл

11. Тиамин хлорид, ампулы 5% 1 мл

12. Фолиевая кислота, таблетки 0,001

13. Церебролизин, ампулы 1 мл

14. Цианокобаламин, ампулы 1 мл 200 мкг и 500 мкг


Дополнительные медикаменты:

1. Дибазол, таблетки 0,02, 0,005

2. Коэнзим Q

3. Ксантинола никотинат (теоникол), таблетки 0,15

4. Метионин, таблетки 0,25

5. Нейромидин, таблетки 20 мг

6. Нейромультивит, таблетки

7. Рибоксин, таблетки 0,2


Индикаторы эффективности лечения:

— улучшение самочувствия;

— уменьшение мышечной слабости;

— повышение эмоционального и психического тонуса;

— увеличение объема активных движений;

— уменьшение выраженности чувствительных расстройств.

Шарко — Мари мышечная атрофия

Шарко — Мари мышечная атрофия

1. Малая медицинская энциклопедия. — М.: Медицинская энциклопедия. 1991—96 гг. 2. Первая медицинская помощь. — М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. — М.: Советская энциклопедия. — 1982—1984 гг.

  • Шарко́ — Мари́ амиотрофи́я
  • Шарко́ боле́знь

Смотреть что такое «Шарко — Мари мышечная атрофия» в других словарях:

  • Шарко-Мари мышечная атрофия — (J. М. Charcot, 1825 1893, франц. невропатолог; P. Marie, 1853 1940, франц. невропатолог) см. Амиотрофия наследственная невральная …   Большой медицинский словарь

  • АТРОФИЯ МЫШЦ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ — АТРОФИЯ МЫШЦ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. I. А. м. п р и параличах церебрального происхождения можно наблюдать при детских церебральных параличах, т. е. при детских гемиплегиях, диплегиях и т. п.; при этом обыкновенно встречается атрофия не… …   Большая медицинская энциклопедия

  • БОЛЕЗНЬ ШАРКО-МАРИ-ТУТА — мед. Болезнь Шарко Мари Тута наследственная моторно сенсорная невропатия, характеризующаяся слабостью и атрофией дистальной группы мышц нижних конечностей и обычно аутосомно доминантным типом наследования; часто сочетается с другими… …   Справочник по болезням

  • Дистрофия мышечная невральная прогрессирующая Шарко–Мари. Болезнь Шарко–Мари–Тута–Гоффмана — Проявляется в молодом возрасте утомляемостью ног, парестезиями, приступообразными мышечными болями («крампи»), медленно прогрессирующей симметричной мышечной гипотрофией дистальных отделов ног, при этом в первую очередь страдают мышцы разгибатели …   Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

  • амиотрофия наследственная невральная — (amyotrophia hereditaria neuralis; син.: атрофия мышечная перонеального типа, Шарко Мари амиотрофия, Шарко Мари мышечная атрофия, Шарко Мари Тута болезнь, Шарко Мари Тута Гоффманна болезнь) наследственная болезнь, характеризующаяся… …   Большой медицинский словарь

  • Амиотрофи́я насле́дственная невра́льная — (amyotrophia hereditaria neuralis; син.: атрофия мышечная перонеального типа, Шарко Мари амиотрофия, Шарко Мари мышечная атрофия, Шарко Мари Тута болезнь, Шарко Мари Тута Гоффманна болезнь) наследственная болезнь, характеризующаяся… …   Медицинская энциклопедия

  • Список наследственных заболеваний

    — Список генетических заболеваний Основные статьи: наследственные заболевания, Наследственные болезни обмена веществ, Ферментопатия. В большинстве случаев приведен также код, указывающий на тип мутации и связанные с ней хромосомы. См. также система …   Википедия

  • АМИОТРОФИИ — мед. Амиотрофия нарушение трофики мышц, сопровождающееся истончением мышечных волокон и уменьшением их сократительной способности, обусловленное поражением нервной системы: мотонейронов (на различных уровнях ЦНС нейроны двигательной коры, ядер… …   Справочник по болезням

  • МКБ-10: Класс VI — Список классов Международной классификации болезней 10 го пересмотра Класс I. Некоторые инфекционные и паразитарные болезни Класс II. Новообразования Класс III. Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный… …   Википедия

  • МКБ-10: Класс G — Список классов Международной классификации болезней 10 го пересмотра Класс I. Некоторые инфекционные и паразитарные болезни Класс II. Новообразования Класс III. Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный… …   Википедия

  • МКБ-10: Код G — Список классов Международной классификации болезней 10 го пересмотра Класс I. Некоторые инфекционные и паразитарные болезни Класс II. Новообразования Класс III. Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный… …   Википедия

Болезнь Шарко-Мари-Тута: причины, симптомы, диагностика, лечение

Согласно классификации полинейропатических синдромов, перонеальная (малоберцовая) мышечная атрофия, невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тута или болезнь Шарко-Мари-Тута (сокращенно – ШМТ) относится к генетически обусловленным моторно-сенсорным полинейропатиям. [2]

То есть причины ее возникновения – генетические мутации. И в зависимости от характера генетических отклонений различаются основные типы или виды данного синдрома: демиелинизирующий и аксональный. К первой группе относят болезнь Шарко-Мари-Тута 1 типа (ШМТ1), возникающую вследствие дублирования гена PMP22 на хромосоме 17, который кодирует трансмембранный периферический миелиновый белок 22.

В результате происходит сегментарная демиелинизация оболочки аксонов (отростков нервных клеток) и снижение скорости проведения нервных сигналов. Кроме того, мутации могут быть в некоторых других генах.

Аксональной формой является болезнь Шарко-Мари-Тута 2 типа (ШМТ2), которая затрагивает сами аксоны и связана с патологическими изменениями гена MFN2 в локусе 1p36.22, кодирующего мембранный белок митофузин-2, необходимый для слияния митохондрий и формирования функциональных митохондриальных сетей внутри клеток периферических нервов. Различают более десятка подтипов ШМТ2 (с мутациями в конкретных генах).

Следует отметить, что в настоящее время выявлено более сотни генов, повреждение которых, передаваемое по наследству, вызывает различные подтипы болезни Шарко-Мари-Тута. Например, при мутациях гена RAB7 развивается ШМТ типа 2В; альтерация гена Sh4TC2 (кодирующего один из белков мембран шванновских клеток) вызывает ШМТ типа 4C, которая проявляется в детском возрасте и характеризуется демиелинизацией моторных и сенсорных нейронов (различают полтора десятка форм 4 типа этой болезни).

Начинает развиваться в раннем детстве и редкая ШMT 3 типа (называемая синдромом Дежерина-Сотта), обусловленная мутациями генов PMP22, MPZ, EGR2 и др.

При возникающей в возрасте 5-12 лет ШМТ 5 типа отмечается не только моторная нейропатия (в виде спастического парапареза нижних конечностей), но и повреждение зрительного и слухового нервов.

Мышечная слабость и атрофия зрительного нерва (с потерей зрения), а также проблемы с равновесием характерны для ШМТ 6 типа. А при 7 типе болезни Шарко-Мари-Тута наблюдается не только моторно-сенсорная нейропатия, но и заболевание сетчатки в виде пигментного ретинита.

Более распространенная среди мужчин X-сцепленная ШMT или болезнь Шарко-Мари-Тута с тетрапарезом конечностей (ослаблением движения обеих рук и ног) – относится к демиелинизирующему типу и считается результатом мутации гена GJB1на длинном плече Х-хромосомы, который кодирует коннексин 32 – трансмембранный белок шванновских клеток и олигодендроцитов, регулирующий передачу нервных сигналов.  [3]

Болезнь Шарко — Мари — Тута

Болезнь Шарко — Мари — Тута (ШМТ), или наследственная моторно-сенсорная нейропатия (НМСН) — наследственная периферическая нейропатия с хроническим прогрессирующим течением. При этой болезни больные страдают от слабости и атрофии мышц дистальных отделов конечностей, деформации стоп и кистей, у них наблюдается снижение сухожильных рефлексов, изменение походки, потеря чувствительности в конечностях. В основе клинических проявлений болезни лежит поражение двигательных и чувствительных периферических нервных волокон. Болезнь Шарко — Мари — Тута диагностируется с приблизительной частотой 1 на 2500 человек. Первое проявление болезни чаще всего происходит в подростковом возрасте или в раннем взрослом возрасте. Тяжесть симптомов сильно различается даже среди членов одной семьи с этим заболеванием. Болезнь Шарко — Мари — Тута нередко ведёт к ограничению трудоспособности и к инвалидизации, при этом большинство пациентов имеют нормальную продолжительность жизни. Болезнь Шарко — Мари — Тута является генетически крайне неоднородным заболеванием, симптомы этой болезни могут быть вызваны мутациями в более чем двух десятках генов, хотя большая часть заболеваний вызвана мутациями в генах PMP22, MPZ, GJB1 и MFN2. Наследование болезни чаще всего аутосомно-доминантное, однако может быть аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным.

Заболевание носит имена врачей, впервые его описавших в 1886 году: французских врачей Жана-Мартена Шарко и Пьера Мари, а также англичанина Говарда Тута.

Основные формы болезни Шарко — Мари — Тута

Существуют различные формы болезни Шарко — Мари — Тута. Основные формы имеют обозначения ШМТ1, ШМТ2, ШМТ3, ШМТН4, ШМТ5, ШМТ6, ШМТ-ДП, ШМТ-РП и ШМТХ.

Причиной ШМТ1 является нарушение миелиновой оболочки периферических нервов, эта форма называется миелинопатия и имеет несколько типов со сходными симптомами. Первые признаки болезни появляются, как правило, в подростковом возрасте. Пациенты испытывают мышечную слабость в ногах, у них происходит атрофия мышц дистальных отделов нижних конечностей, где позднее слабеет и утрачивается чувствительность. Скорость проведения импульса по срединному нерву снижена и составляет менее 38 м/с. У пациентов выявляется сегментарная демиелинизация и ремиелинизация. При биопсии нервных волокон выявляется гиперплазия шванновских клеток с формированием характерного морфологического признака «луковичные головки».

  • Наиболее распространённый тип ШМТ1А (OMIM#118220) имеет аутосомно-доминантное наследование и вызван дупликацией участка короткого плеча 17-й хромосомы (17p11.2). Этот участок несёт ген PMP22, кодирующий белок PMP22, который является критическим компонентом миелиновой оболочки периферических нервных волокон. В результате дупликации и увеличения дозы гена количество производимого белка PMP22 также увеличивается, что приводит к структурным и функциональным нарушениям миелиновой оболочки.
  • ШМТ1B (OMIM#118200) — заболевание с аутосомно-доминантным наследованием, оно вызвано мутацией в гене MPZ, который кодирует белок P0, который является ещё одним важным компонентом миелиновой оболочки. Большинство мутаций, ведущих к развитию патологического фенотипа, являются точечными мутациями. На сегодняшний день ученые выявили более 120 различных точечных мутаций в гене P0.
  • Менее распространённые ШМТ1C (OMIM#601098), ШМТ1D (OMIM#607678) и ШМТ1F (OMIM#607734), вызваны мутациями в генах LITAF, EGR2 и NEFL, соответственно.

Стопа шарко мкб 10

Фарм. группы Действующее вещество Торговые названия
Ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции Пентоксифиллин* Вазонит ®
Трентал ®
Трентал ® 400
Антиагреганты Пентоксифиллин* Пентоксифиллин-СЗ
Антисептики и дезинфицирующие средства Повидон-йод Бетадин ®
Сульфатиазол серебра* Аргосульфан ®
Дерматотропные средства Balsamed ® intensiv бальзам для интенсивного ежедневного ухода за сухой чувствительной кожей стоп
Balsamed ® бальзам для ежедневного ухода за чувствительной кожей стоп
Мильгамма ® крем для ухода за ногами
Флекситол бальзам для ухода за кожей ног
Другие иммуномодуляторы Дезоксирибонуклеат натрия Деринат ®
Карбапенемы Эртапенем* Инванз ®
Хинолоны/фторхинолоны Моксифлоксацин* Авелокс ®
Мофлаксия ®
Хайнемокс
Хинолоны/фторхинолоны в комбинациях Тинидазол + Ципрофлоксацин* Ципролет ® А
Цифран ® СТ
Цефалоспорины Цефтобипрол* Зефтера

Официальный сайт компании РЛС ® . Главная энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента российского интернета. Справочник лекарственных препаратов Rlsnet.ru предоставляет пользователям доступ к инструкциям, ценам и описаниям лекарственных средств, БАДов, медицинских изделий, медицинских приборов и других товаров. Фармакологический справочник включает информацию о составе и форме выпуска, фармакологическом действии, показаниях к применению, противопоказаниях, побочных действиях, взаимодействии лекарств, способе применения лекарственных препаратов, фармацевтических компаниях. Лекарственный справочник содержит цены на лекарства и товары фармацевтического рынка в Москве и других городах России.

Запрещена передача, копирование, распространение информации без разрешения ООО «РЛС-Патент».
При цитировании информационных материалов, опубликованных на страницах сайта www.rlsnet.ru, ссылка на источник информации обязательна.

Еще много интересного

© РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ ® РЛС ® , 2000-2019.

Все права защищены.

Не разрешается коммерческое использование материалов.

Информация предназначена для медицинских специалистов.

Стопа Шарко – это редкое осложнение сахарного диабета. Метаболические нарушения отрицательно отражаются на сосудистой, опорно-двигательной, нервной системе. Заболевание поражает голеностопный сустав, реже — коленный, плечевой.

Что такое, причины и код по МКБ 10 стопы Шарко

Патологический сустав впервые описал английский врач Митчелл. Невропатолог Шарко подробно связал причину (этиологию) и механизм развития (патогенез) заболевания с сахарным диабетом.

Диабетическая остеоартропатия (код Е10.5 по МКБ-10) проявляется локальными поражениями костной ткани. Патогенез заболевания связан с диабетической нейропатией. При сахарном диабете появляется аномальная нагрузка на отдельные группы суставов при ходьбе. Со временем происходят деструктивные суставные изменения.

К основным причинам заболевания относятся:

  • поражение нервов приводит к нарушению прохождения нервных импульсов. У больного сахарным диабетом снижается чувствительность на ногах. Пациент не чувствует давления обувью, перестает замечать образование трещин, язв, ран;
  • гипергликемия приводит к патологическим изменениям кровеносных сосудов. Капилляры постепенно разрушаются. Появляется высокий риск развития атеросклероза. Атеросклеротические бляшки нарушают кровоснабжение в сосудах нижних конечностях. Со временем возникают раны, язвы;
  • сниженная чувствительность провоцирует постоянные травмы. Плохое кровоснабжение ног сопровождается длительным заживлением ран;
  • нарушение целостности кожных покровов грозит присоединением вторичной бактериальной инфекции;
  • мозоли, трофические язвы в дальнейшем могут стать причиной сустава Шарко;
  • ослабленный связочный аппарат приводит к неприятному осложнению;
  • неудобная, тесная обувь провоцирует развитие болезни;
  • туберкулез, сирингомиелия могут осложниться патологическим суставом.

Симптомы и стадии ДОАП

Стопы Шарко возникают постепенно, быстро прогрессирует, при сахарном диабете многочисленные осложнения приводят к полной нетрудоспособности человека, приводят к инвалидности.

Международная медицинская классификация включает четыре стадии заболевания:

  1. На первой стадии выявить патологию практически невозможно. Пациент не предъявляет никаких настораживающих жалоб. Рентгенологическая картина остается без изменений. На начальных этапах патологические процессы в суставах происходят на молекулярном уровне. Заподозрить заболевание можно при наличии грибкового поражения ногтей, бурсита первого пальца стопы, вросшего ногтя на большом пальце ноги, мозолей.
  2. Вторая стадия характеризуется уплощением сводов и деформацией ступней. Пораженная стопа становится широкой. На рентгеновском снимке четко определяются патологические изменения. Пациент жалуется на снижение чувствительности в нижних конечностях, покалывания, боль во время ходьбы. Правильная диагностика и лечение заболевания 1, 2 стадии предупреждают прогрессирование симптомов.
  3. Третья стадия проходит с ярко-выраженными проявлениями. Отмечается прежняя симптоматика, которая дополняется переломами, вывихами без провоцирующего фактора. Пальцы подгибаются, человек не может нормально передвигаться. Полностью вылечить патологию не получиться. Пациентам показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
  4. На последней стадии отмечается появление язв — раны плохо заживают. Нередко присоединяется бактериальная инфекция. На коже нижних конечностей появляется флегмона, гангрена. Без оперативного вмешательства не обойтись. Человек становится инвалидом.

Некоторые источники выделяют две стадии заболевания: острую и хроническую. Первая характеризуется развитием безболезненного перелома, о котором пациент не догадывается. Стопа становится гиперемированной, горячей на ощупь. Больной продолжает наступать на больную ногу. Возникают новые переломы и деформация. Своевременное лечение в острую стадию предупреждает развитие необратимых изменений.

Если диабетическую остеоартропатию не лечить, формируется хроническое течение патологии. Сломанные кости неправильно срастаются с образованием деформации стопы.

Диагностика и рентген сустава Шарко

Артропатия Шарко представляет собой труднодиагностируемое заболевание. Болезнь протекает длительное время бессимптомно. Методы диагностики патологии направлены на измерения цифр сахара крови, выявления осложнений. Больной с подозрением на нейропатию проходит исследования:

  1. Исследование глюкозы крови (устанавливает гипергликемию).
  2. Доплер сосудов нижних конечностей (проводится для выявления нарушений кровообращения).
  3. Бактериоскопические и бактериологические методы исследования содержимого ран и язвенных дефектов.
  4. УЗИ сосудов нижних конечностей.
  5. Рентгенография (проводится с целью определения тяжести, степени, формы, глубины суставных повреждений).

Заключительный диагноз устанавливается на основании жалоб пациента, анамнеза заболевания, дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, рентгенограммы.

Рентгенпризнаки остеоартропатии располагаются в средней части стопы. На снимке определяются вывихи, переломы, деформация стопы. Стопа напоминает “мешок с костями”.

Дифференциальный диагноз проводится с болезнью Шарко-Мари-Тута, различными артритами, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей.

Методы лечения диабетической остеоартропатии

Лечебная тактика больного сахарным диабетом включает такие мероприятия:

  1. Лечение патологического сустава начинается с нормализации уровня гликемии. Все осложнения сахарного диабета развиваются вследствие высокого уровня сахара крови. Каждый врач-эндокринолог сможет подобрать адекватную терапию для больного. Подкрепить действие препаратов можно народными рецептами (прием трав, которые обладают сахароснижающими свойствами).
  2. Правильное питание поможет добиться нормальных цифр глюкозы крови. Диабетикам нельзя кушать сдобной выпечки, сладких напитков, жирных блюд. Овощи, фрукты, каши — основные продукты питания для больных сахарным диабетом.
  3. Отказ от вредных привычек, здоровый образ жизни, пешие прогулки, занятие физкультурой снижают риск развития инсультов, инфарктов, коматозных состояний, нейропатических и сосудистых осложнений.
  4. Для нормализации кровообращения в нижних конечностях назначаются «Агапурин», «Пентоксифиллин». Оба лекарственные средства улучшают реологические свойства крови.
  5. Язвы, микротравмы, микротрещины необходимо обрабатывать антисептиками, чтобы предупредить бактериальное заражение, которое лечится местными и системными антибактериальными препаратами.
  6. Болевой синдром снимается нестероидными противовоспалительными препаратами (Целекоксиб, Ибупрофен, Мовалис).

1, 2 стадия заболевания поддается консервативной терапии. 3-4 стадия лечится хирургическим путем. Операция направлена на устранение нарушений костной ткани. Дополнительно проводится удаление абсцессов, некрозов, язвенных дефектов. Если развивается гангрена, прибегают к ампутации.

Восстановление стопы Шарко

После оперативных вмешательств пациенту требуется реабилитация. Методика направлена на частичное или полное восстановление функции стопы (зависит от запущенности процесса).

К реабилитационным мероприятиям относятся:

  • на первом месте должен быть отдых стопы. Нельзя после операции сразу давать нагрузку ногам. Минимальные движения делать разрешено, но ходить, опираясь на оперированную ногу нельзя. Проблему решают костыли, кресло-каталка;
  • ортопедическая обувь профилактирует повторные переломы, останавливает деформацию стопы;
  • на реабилитационном этапе могут назначаться антибактериальные препараты. Медикаменты предупреждают заражение вторичной инфекцией;
  • больному назначается длительная терапия кальцием, кальцитонином, кальциферолом, бифосфонатами. Перечисленные препараты обладают антирезорбтивным действием. Они профилактируют дальнейшее разрушение кости;
  • постоянный контроль глюкозы и артериального давления поможет избежать других серьезных осложнений патологии;
  • пациент должен принимать пожизненную инсулинотерапию и сидеть на диете.

Возможные осложнения

  1. Сниженная чувствительность конечностей приводит к хроническим переломам, вывихам, подвывихам голеностопного сустава.
  2. Остеопороз — разрушение костной ткани, которое возникает в результате нарушения кровоснабжения сустава, длительного незаращения переломов.
  3. Гнойные образования (абсцессы, флегмоны, остеомиелиты) появляются, если происходит инфицирование язвенных дефектов кожи.
  4. Если остеоартропатию не лечить, формируется гангрена. При такой патологии проводится операция — ампутация конечности. Больной становится инвалидом.

Прогноз заболевания зависит от запущенности. Своевременная диагностика и раннее лечение сахарного диабета, профилактика осложнений помогает остановить прогрессирование патологии. Диабетическая артропатия 3, 4 стадии имеет неблагоприятный прогноз. Пациенту присваивается инвалидность.

Болезнь Шарко — Мари — Тута

Стопа пациента с характерными симптомами болезни Шарко — Мари — Тута: дистрофия мышц, полая стопа, молоткообразные пальцы.
МКБ-10 G 60.0 60.0
МКБ-10-КМ G60.0
МКБ-9 356.1 356.1
МКБ-9-КМ 356.1 [1]
OMIM 118220
DiseasesDB 5815 и 2343
MedlinePlus 000727
MeSH D002607

Болезнь Шарко — Мари — Тута (ШМТ), или наследственная моторно-сенсорная нейропатия (НМСН) — наследственная периферическая нейропатия с хроническим прогрессирующим течением. При этой болезни больные страдают от слабости и атрофии мышц дистальных отделов конечностей, деформации стоп и кистей, у них наблюдается снижение сухожильных рефлексов, изменение походки, потеря чувствительности в конечностях [2] . В основе клинических проявлений болезни лежит поражение двигательных и чувствительных периферических нервных волокон. Болезнь Шарко — Мари — Тута диагностируется с приблизительной частотой 1 на 2500 человек. Первое проявление болезни чаще всего происходит в подростковом возрасте или в раннем взрослом возрасте. Тяжесть симптомов сильно различается даже среди членов одной семьи с этим заболеванием. Болезнь Шарко — Мари — Тута нередко ведёт к ограничению трудоспособности и к инвалидизации, при этом большинство пациентов имеют нормальную продолжительность жизни [3] . Болезнь Шарко — Мари — Тута является генетически крайне неоднородным заболеванием, симптомы этой болезни могут быть вызваны мутациями в более чем двух десятках генов, хотя большая часть заболеваний вызвана мутациями в генах PMP22, MPZ, GJB1 и MFN2 [4] . Наследование болезни чаще всего аутосомно-доминантное, однако может быть аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным [5] .

Заболевание носит имена врачей, впервые его описавших в 1886 году: французских врачей Жана-Мартена Шарко и Пьера Мари, а также англичанина Говарда Тута (англ.) русск. [3] .

Основные формы болезни Шарко — Мари — Тута [ править | править код ]

Существуют различные формы болезни Шарко — Мари — Тута. Основные формы имеют обозначения ШМТ1, ШМТ2, ШМТ3, ШМТН4, ШМТ5, ШМТ6, ШМТ-ДП, ШМТ-РП и ШМТХ [4] .

Причиной ШМТ1 является нарушение миелиновой оболочки периферических нервов, эта форма называется миелинопатия и имеет несколько типов со сходными симптомами. Первые признаки болезни появляются, как правило, в подростковом возрасте. Пациенты испытывают мышечную слабость в ногах, у них происходит атрофия мышц дистальных отделов нижних конечностей, где позднее слабеет и утрачивается чувствительность. Скорость проведения импульса по срединному нерву снижена и составляет менее 38 м/с. У пациентов выявляется сегментарная демиелинизация и ремиелинизация. При биопсии нервных волокон выявляется гиперплазия шванновских клеток с формированием характерного морфологического признака «луковичные головки».

  • Наиболее распространённый тип ШМТ1А (OMIM#118220) имеет аутосомно-доминантное наследование и вызван дупликацией участка короткого плеча 17-й хромосомы (17p11.2). Этот участок несёт ген PMP22, кодирующий белок PMP22, который является критическим компонентом миелиновой оболочки периферических нервных волокон. В результате дупликации и увеличения дозы гена количество производимого белка PMP22 также увеличивается, что приводит к структурным и функциональным нарушениям миелиновой оболочки [6] .
  • ШМТ1B (OMIM#118200) — заболевание с аутосомно-доминантным наследованием, оно вызвано мутацией в гене MPZ, который кодирует белок P0, который является ещё одним важным компонентом миелиновой оболочки. Большинство мутаций, ведущих к развитию патологического фенотипа, являются точечными мутациями. На сегодняшний день ученые выявили более 120 различных точечных мутаций в гене P0.
  • Менее распространённые ШМТ1C (OMIM#601098), ШМТ1D (OMIM#607678) и ШМТ1F (OMIM#607734), вызваны мутациями в генах LITAF, EGR2 и NEFL[7] , соответственно.

Невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тута. | doktorroma.ru

Невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тута относится к наследственным сенсомоторным невропатиям типа II.

Болезнь напоминает медленно прогрессирующий синдром дистальной сенсомоторной полинейропатии. При этом в первую очередь поражаются аксоны двигательных волокон периферических нервов. Код по МКБ 10: G60.0.

Наследуется по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному сцепленному с X-хромосомой типу.

Встречается в популяции с частотой 1 на 50 000 населения.

Невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тута чаще всего дебютирует в возрасте 15-30 лет, реже в дошкольном возрасте.

Первыми симптомами болезни являются мышечная слабость и патологическая утомляемость в дистальных отделах нижних конечностей.

Больные быстро устают при ходьбе и длительном стоянии на месте. Характерен симптом топтания, когда для уменьшения утомления мышц пациенты с данной патологией вынуждены ходить(«топтаться») на месте.

На следующем этапе заболевания развиваются атрофии в дистальных отделах ног — голенях и стопах. При этом атрофический процесс в мышцах всегда имеет симметричный характер.

Дистальная локализация атрофий приводит к формированию типичного для невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тута клинического симптома — нижние конечности больных имеют форму «ног аиста» или «галифе» или «перевернутых бутылок».

Происходит дегенеративная деформация стоп. Их мелкие мышцы атрофируются, становится высоким свод. Стопы могут свисать. Пропадает способность стояния на пятках.

Из-за этого меняется походка больного. Чтобы не цепляться носками стоп за дорогу, они вынуждены при ходьбе высоко поднимать колени, по типу «конской» походки (походка типа «степпаж»).

Через несколько лет после начала заболевания начинаются атрофические изменения в дистальных отделах верхних конечностей, которые также симметричны.

Развиваются периферические парезы конечностей — тетрапарезы, выраженные в дистальных, периферических отделах рук и ног.

Постепенно снижаются и утрачиваются сухожильные рефлексы. При этом ахилловы рефлексы исчезают на ранних стадиях заболевания, другие (коленные и рефлексы с рук) изменяются в более поздние сроки.

Очень редко болезнь дебютирует с нарушений чувствительности. Появляются боли, онемение, парестезии в дистальных отделах конечностей.

Чаще всего, чувствительные расстройства присоединяются позже. При этом характерно периферическое поражение чувствительных волокон по типу «перчаток» и «носков».

Нередко развиваются вегетативные нарушения: акроцианоз, гиперемия, гипергидроз стоп и кистей.

При проведении электронейромиографии (ЭНМГ) конечностей определяется снижение скорости проведения по периферическим нервам.

Течение невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тута медленно прогрессирующее. Прогноз, как правило, благоприятный.

Диагностика заболевания складывается из данных генеалогического анализа, клинической картины и электронейромиографического исследования. Постановка диагноза в развернутой стадии заболевания для опытного врача-невролога не представляет сложности даже только на основании клиники.

ВАЖНО. Для невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тута характерны:

дистальный тип амиотрофий;

нарушение чувствительности;

вид ног по типу «ног аиста» или «галифе»;

ЭНМГ: снижение скорости проведения импульса по периферическим нервам.

Лечение симптоматическое. Патогнетической терапии на момент написания данной статьи не существует.

Вместе с тем, курс лечения должен быть индивидуальным, комплексным и иметь достаточную продолжительность.

Для улучшения трофики мышц назначают церебролизин, кортексин, актовегин, этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол, мексиприм, мексикор), мельдоний (милдронат), кокарбоксилазу, витамины группы В.

Для улучшения микроциркуляции применяют сосудистые препараты: никотиновая кислота и ее производные (пикамилон, ксантинола никотинат и другие), пентоксифиллин (трентал, вазонит).

Для улучшения нервно-мышечной проводимости показаны антихолинэстеразные препараты: прозерин, ипидакрин (нейромидин, аксамон).

В комплексное лечение невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тута обязательно включают методы физиотерапии (электростимуляцию мышц конечностей, аппликации озокерита, различные виды ванн), лечебную физкультуру, массаж, иглорефлексотерапию.

Основная цель упражнений — разработка суставов и сухожилий, чтобы предотвратить контрактуры (укорачивание мышц и блокировка сустава) и сколиоз (искривление позвоночника). Эти проблемы могут возникнуть при гипокинезии.

Важную роль в лечении таких больных играет и психотерапия.

Поделиться ссылкой:

Понравилось это:

Нравится Загрузка…

Похожее

Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28 сентября 2020 г. N 1029н «Об утверждении перечней медицинских показаний и противопоказаний для санаторно-курортного лечения» — Детская городская поликлиника №1

N п/п

Код заболевания по МКБ-10

Наименование заболевания

Форма, стадия, фаза, степень тяжести заболевания

Курорты, санаторно-курортные организации 2

1.

M02.0

Артропатия, сопровождающая кишечный шунт

Реактивные артропатии, болезнь Рейтера, активность воспалительного процесса не выше 1 степени, при отсутствии инфекции

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) климатические;

3) грязевые

M02.1

Постдизентерийная артропатия

M02.2

Постиммунизационная артропатия

M02.3

Болезнь Рейтера

M02. 8

Другие реактивные артропатии

2.

M05

Серопозитивный ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит, серопозитивный, течение медленно прогрессирующее или без заметного прогрессирования, активность воспалительного процесса не выше I степени, недостаточность функции суставов не выше II степени

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M05.8

Другие серопозитивные ревматоидные артриты

3.

M06.0

Серонегативный ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит, серонегативный, течение медленно прогрессирующее или без заметного прогрессирования, активность воспалительного процесса не выше I степени, недостаточность функции суставов не выше II степени

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

4.

M07.0

Дистальная межфаланговая псориатическая артропатия

Псориатический артрит дистальный межфаланговый, моноолигоартритический, полиартритический, псориатический спондилит, активность воспалительного процесса не выше I степени, недостаточность функции суставов не выше II степени, без тяжелых вариантов течения сезонного дерматоза (ограниченный дерматоз, стационарная стадия)

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) климатические;

3) грязевые

M07. 2

Псориатический спондилит

M07.3

Другие псориатические артропатии

M07.5

Артропатия при язвенном колите

M07.6

Другие энтеропатические артропатии

5.

M08.0

Юношеский ревматоидный артрит

Ювенильный ревматоидный артрит, спондилит, течение медленно прогрессирующее или без заметного прогрессирования, активность воспалительного процесса не выше I степени, недостаточность функции суставов не выше II степени

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

6.

M10.0

Идиопатическая подагра

Идиопатическая (первичная подагра), хронический подагрический монополиартрит, олигополиартрит, без висцеритов, течение легкое и среднетяжелое, активность воспалительного процесса не выше I степени, недостаточность функции суставов не выше II степени

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические с питьевыми минеральными водами, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

7.

M15.0

Первичный генерализованный (остео) артроз

Полиостеоартроз первичный, вторичный (посттравматический, вследствие нарушения обмена веществ, патологических гормональных изменений, ранее перенесенных артритов) без осложнений или с остаточными явлениями реактивного синовита, артрогенными контрактурами

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M15. 1

Узлы Гебердена (с артропатией)

M15.2

Узлы Бушара (с аттюпатией)

M15.3

Вторичный множественный артроз

M15.4

Эрозивный (остео) артроз

8.

M16.0

Первичный коксартроз двусторонний

Коксартроз первичный, вторичный (диспластический, посттравматический) без осложнений или с остаточными явлениями реактивного синовита, артрогенными контрактурами

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M16.1

Другой первичный коксартроз

M16.2

Коксартроз в результате дисплазии двусторонний

M16.3

Другие диспластические коксартрозы

M16.4

Посттравматический коксартроз двусторонний

M16.5

Другие посттравматические коксартрозы

M16.6

Другие вторичные коксартрозы двусторонние

9.

M17.0

Первичный гонартроз двусторонний

Первичный, посттравматический артроз коленного сустава, в том числе связанный с профессией, без выраженного синовита, недостаточность функции суставов не выше II степени

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M17.1

Другой первичный гонартроз

M17. 2

Посттравматический гонартроз двусторонний

M17.3

Другие посттравматические гонартрозы

M17.4

Другие вторичные гонартрозы двусторонние

10.

M19.0

Первичный артроз других суставов

Другие артрозы первичные, вторичные (посттравматический, вследствие нарушения обмена веществ, патологических гормональных изменений, ранее перенесенных артритов, связанный с профессией) без осложнений или с остаточными явлениями реактивного синовита, артрогенными контрактурами

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M19.1

Посттравматический артроз других суставов

M19.2

Другой вторичный артроз

M19.8

Другой уточненный артроз

11.

M41.0

Инфантильный идиопатический сколиоз

Сколиозы врожденные или приобретенные, в том числе дискогенный и вертерброгенный, верхнегрудной, грудной, пояснично-грудной, поясничный, комбинированный, S-образный, I — III степени

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M41.1

Юношеский идиопатический сколиоз

M41.2

Другие идиопатические сколиозы

M41.3

Торакогенный сколиоз

M41.4

Нервно-мышечный сколиоз

M41. 5

Прочие вторичные сколиозы

M41.8

Другие формы сколиоза

12.

M42.0

Юношеский остеохондроз позвоночника

Остеохондроз шейный, грудной, поясничный, распространенный, юношеский остеохондроз позвоночника без неврологических проявлений и выраженного болевого синдрома

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M42.1

Остеохондроз позвоночника у взрослых

13.

M45

Анкилозирующий спондилит

Ранняя, развернутая и поздняя стадия заболевания с медленно или без заметного прогрессирования, с низкой и (или) умеренной степенью активности воспалительного процесса (индекс ASDAS СРБ < 1,3; 1,3 — 2,1 соответственно), недостаточность функции суставов не выше II степени

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые;

3) климатические

14.

M54

Дорзалгия

Рецидивирующие болевые синдромы в стадии ремиссии, компрессионно-ишемические синдромы, в том числе связанные с профессией, шейного и пояснично-крестцового уровней без выраженного болевого синдрома

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

15.

M60.1

Интерстициальный миозит

Хронические, травматические миозиты, периодически обостряющиеся, в неактивной фазе

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M60.8

Другие миозиты

16.

M65.2

Кальцифицирующий тендинит

Хронические синовиты и теносиновиты различных локализаций, периодически обостряющиеся, вторичные синовиты, нерезко выраженные, в неактивной фазе

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M65.3

Щелкающий палец

M65.4

Теносиновит шиловидного отростка лучевой кости [синдром де Кервена]

M65.8

Другие синовиты и теносиновиты

17.

M70

Болезни мягких тканей, связанные с нагрузкой, перегрузкой и давлением

Профессиональные физические функциональные перегрузки кисти и пальцев рук, нерезко выраженные, в неактивной фазе

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические;

2) климатические

18.

M70.2

Бурсит локтевого отростка

Профессиональные бурситы (работа с упором на локти и (или) стоя на коленях), фаза ремиссии, без выраженного синовита

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M70.4

Препателлярный бурсит

19.

M72.0

Ладонный фасциальный фиброматоз [Дюпюитрена]

Хронические фиброматозы и фасцииты различных локализаций нерезко выраженные, фасцииты и апоневрозиты диффузные и узелковые

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M72.1

Соединительнотканные узелки на тыльной поверхности пальцев

M72.2

Подошвенный фасциальный фиброматоз

Для пациентов после хирургической коррекции — не ранее чем через 4 — 6 месяцев после операции

M72.5

Фасциит, не классифицированный в других рубриках

M72.8

Другие фибробластические нарушения

20.

M75.0

Адгезивный капсулит плеча

Хронические тендиниты и бурситы различных локализаций, активность воспалительного процесса не выше II степени и с нарушением функции суставов не выше I стадии.

Периартрит плечелопаточный, простая, хроническая анкилозирующая, хроническая экссудативная форма, фаза затухающего обострения и ремиссии, а также с контрактурами мышц и суставов (частичный или полный разрыв вращающей манжеты с подвывихом головки плечевой кости, разрывы сухожилий, мышц вращающей манжеты плечевого сустава)

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M75.1

Синдром сдавления ротатора плеча

M75.2

Тендинит двуглавой мыщцы

M75. 3

Кальцифицирующий тендинит плеча

M75.4

Синдром удара плеча

M75.5

Бурсит плеча

M75.8

Другие поражения плеча

21.

M76.0

Тендинит ягодичных мышц

Хронические тендиниты различных локализаций, активность воспалительного процесса не выше II степени.

Периартрит тазобедренного, коленного, голеностопного суставов — простая, хроническая анкилозирующая, хроническая экссудативная форма, фаза затухающего обострения и ремиссии

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M76.1

Тендинит поясничных мышц

M76.2

Шпора подвздошного гребешка

M76.3

Подвздошный большеберцовый связочный синдром

M76.4

Большеберцовый коллатеральный бурсит [Пеллегрини-Штиды]

M76.5

Тендинит области надколенника

M76.6

Тендинит пяточного [ахиллова] сухожилия

M76.7

Тендинит малоберцовой кости

M76.8

Другие энтезопатии нижней конечности, исключая стопу

22.

M77.0

Медиальный эпикондилит

Хронические энтезопатии различных локализаций с умеренным болевым синдромом.

Периартриты: наружный и внутренний эпикондилит плеча, олекраналгия лучезапястного сустава, стопы, простая, хроническая акилозирующая, хроническая экссудативная форма, фаза затухающего обострения и ремиссии

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M77.1

Латеральный эпикондилит

M77.2

Периартериит запястья

M77.3

Пяточная шпора

M77.4

Метатарзалгия

M77.5

Другие энтезопатии стопы

M77.8

Другие энтезопатии, не классифицированные в других рубриках

23.

M81.0

Постменопаузный остеопороз

Остеопороз первичный (постменопаузный, сенильный, идеопатический), вторичный (глюкокортикоидный и других) без наличия в анамнезе переломов, стабилизация

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) климатические;

3) грязевые

M81.1

Остеопороз после удаления яичников

M81.3

Постхирургический остеопороз, вызванный нарушением всасывания

M81.4

Лекарственный остеопороз

M81.5

Идиопатический остеопороз

M81.6

Локализованный остеопороз [Лекена]

M81.8

Другие остеопорозы

24.

M84.0

Плохое срастание перелома

Последствия перелома костей туловища и конечностей с замедленной консолидацией

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) климатические приморские;

3) грязевые

M84. 1

Несрастание перелома [псевдоартроз]

M84.2

Замедленное сращение перелома

M84.3

Стрессовые переломы, не классифицированные в других рубриках

M84.4

Патологические переломы, не классифицированные в других рубриках

M84.8

Другие нарушения целостности кости

M85.1

Флюороз скелета

25.

M86.3

Хронический многоочаговый остеомиелит

Профессиональный флюороз скелета с нарушением функции движения 1 — 2 степени

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M86.4

Хронический остеомиелит с дренированным синусом

Хронический остеомиелит в фазе ремиссии

Санаторно-курортные организации.

Курорты:

1) бальнеологические, с хлоридными натриевыми, кремнистыми термальными, сероводородными, радоновыми, йодобромными минеральными водами;

2) грязевые

M86.5

Другие хронические гематогенные остеомиелиты

M86.6

Другой хронический остеомиелит

M86.8

Другой остеомиелит

Болезнь Шарко – Мари – Тута

Eur J Hum Genet. 2009 июн; 17 (6): 703–710.

Kinga Szigeti

1 Отделение неврологии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас, США

2 Отделение молекулярной генетики и генетики человека, Медицинский колледж Бейлора, Детская больница Техаса, Хьюстон, Техас, США

Джеймс Р.

Лупски

2 Отделение молекулярной генетики и генетики человека, Медицинский колледж Бейлора, Детская больница Техаса, Хьюстон, Техас, США

3 Отделение педиатрии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас, США

1 Отделение неврологии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас, США

2 Отделение молекулярной генетики и генетики человека, Медицинский колледж Бейлора, Детская больница Техаса, Хьюстон, Техас, США

3 Отдел педиатрии, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас, США

* Департамент молекулярной генетики и генетики человека и Департамент педиатрии Медицинского колледжа Бейлора, One Baylor Plaza, комната 604B, Хьюстон, Техас 77030, США.Тел .: +1 713 798 6530; Факс: +1 713 798 5073; E-mail: [email protected]

Поступило 2 октября 2008 г .; Принято 27 января 2009 г.

Copyright © Macmillan Publishers Limited, 2009 г. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ) — это гетерогенная группа генетических заболеваний, проявляющихся фенотипом хронической прогрессирующей невропатии, поражающей как двигательные, так и сенсорные нервы. За последнее десятилетие было идентифицировано более двух десятков генов, в которых мутации вызывают ШМТ.Заболевание иллюстрирует множество генетических принципов, включая разнообразные мутационные механизмы, от точечных мутаций до вариации числа копий (CNV), аллельной гетерогенности, возрастной пенетрантности и переменной экспрессии. Популяционные исследования определили вклад различных генов в бремя болезней, что позволило использовать научно-обоснованные подходы к генетическому тестированию.

Ключевые слова: CMT, нейропатия

Вкратце

  • Кардинальным клиническим признаком является периферическая нейропатия: двигательный дефицит нижних мотонейронов и сенсорные признаки и симптомы.Поскольку невропатия может быть связана со многими мультисистемными расстройствами, она должна быть преобладающим проявлением.

  • Клинические фенотипы определяются возрастом начала, нейрофизиологическими данными и в некоторых случаях невропатологией.

  • Клинические фенотипы включают болезнь Шарко – Мари – Тута 1 типа (CMT1), болезнь Шарко – Мари – Тута 2 типа (CMT2), невропатию Дежерина – Соттаса (DSN), врожденную гипомиелинизирующую нейропатию (CHN) и синдром Русси – Леви. (СБН).

  • Генетическая гетерогенность, возрастная пенетрантность и вариабельная экспрессивность являются ключевыми характеристиками ШМТ и связанных с ней периферических невропатий.

  • Тридцать шесть локусов и более двух десятков генов участвуют в CMT, участвуя в путях миелинизации, радиальном и аксональном транспорте, дифференцировке шванновских клеток, передаче сигнала, митохондриальной функции, эндосоме, трансляции белков и репарации одноцепочечных разрывов ДНК .

  • Изобилие генетической информации требует рационального подхода к генетическому тестированию.

  • ШМТ — это одно из генетических состояний, при котором молекулярные методы лечения переходят в фазу клинических испытаний.

Введение

Распространенность болезни Шарко – Мари – Тута (ШМТ) составляет 1 на 2500 населения, что дает 125 000 пациентов только в Соединенных Штатах, что делает ее наиболее распространенным наследственным неврологическим заболеванием. За последние 15 лет исследования молекулярной генетики выявили более двух десятков генов, в которых мутации вызывают фенотип CMT. In vitro. Функциональные анализы и эксперименты на животных моделях специфических генетических изменений прояснили патомеханизмы, с помощью которых мутации в определенных генах вызывают заболевание, и очертили пути, участвующие в биологии периферических нервов. Некоторые из этих генов / мутаций вносят вклад в значительную часть случаев наследственной периферической нейропатии, и, таким образом, молекулярный анализ может иметь существенную функцию в установлении точного молекулярного диагноза. Когорты, основанные на популяциях, определили вклад отдельных генов в бремя болезней, что позволило установить приоритетность генетического тестирования на основе фактических данных.Было показано, что соединения улучшают симптомы на животных моделях, продвигающихся к клиническим испытаниям. Это, в свою очередь, стимулировало клинические исследования для установления естественной истории болезни и разработки инструментов для оценки результатов в проспективных клинических испытаниях.

Клинический обзор

Кардинальные особенности CMT

Основными особенностями CMT являются сочетание моторных дефицитов нижних мотонейронов и сенсорных признаков и симптомов, отражающих сенсомоторную невропатию.При арефлексии развиваются зависящие от длины парез и мышечная атрофия, хотя у части пациентов сохраняются глубокие сухожильные рефлексы, особенно при аксональных формах. Хронический характер моторной нейропатии приводит к деформации стопы (например, pes cavus ), пальцам ног и высоко сводистым стопам. По мере прогрессирования болезни возможно поражение рук. Сенсорные симптомы встречаются реже, чем при приобретенных хронических невропатиях, но могут указывать на поражение конкретных генов. Признаки дисфункции сенсорной системы являются обычными (70%) и включают потерю вибрации и чувства положения сустава с последующим уменьшением боли и температурных ощущений при раздаче чулок и перчаток.Клинические признаки не различают демиелинизирующую или аксональную формы.

Дополнительные диагностические тесты включают электрофизиологические исследования и биопсию икроножного нерва. В последнее время МРТ периферических нервов и биопсия кожи стали потенциальными диагностическими средствами при определенных типах наследственных невропатий, хотя необходимы дальнейшие исследования. ЭМГ и исследования нервной проводимости (NCS) чрезвычайно полезны при клинической классификации наследственных периферических невропатий и при проведении генетического тестирования. Электрофизиологические исследования различают два основных типа — демиелинизирующую форму, которая характеризуется симметрично замедленной скоростью нервной проводимости (NCV; обычно <38 м / с), и аксональную форму, которая связана с нормальной или субнормальной NCV и сниженным потенциалом действия сложной мышцы. . Термин промежуточный CMT используется в литературе без единого мнения. Он идентифицирует группу пациентов, которых нельзя сразу классифицировать как CMT1 или CMT2, так как они, как правило, имеют признаки как демиелинизации, так и аксонопатии.NCV попадает в диапазон 30–45 мкм, перекрываясь как с демиелинизирующей, так и с аксональной формой. 1 Если этот образец распознан, некоторые гены с большей вероятностью будут задействованы, чем другие (например, GJB1 и MPZ ).

Биопсия икроножного нерва у пациентов с демиелинизирующим типом выявляет сегментарную демиелинизацию и образование луковиц, тогда как биопсия нервов у пациентов с аксональной формой показывает потерю аксонов, отсутствие или небольшое количество луковиц и отсутствие признаков демиелинизации.С появлением генетического тестирования инвазивные диагностические тесты, такие как биопсия нерва, предназначены для пациентов, у которых генетическое тестирование не поддается молекулярному диагнозу, пациентов с атипичными проявлениями или пациентов с подозрением на воспалительную нейропатию.

В зависимости от возраста начала и нейрофизиологических данных исторически были описаны несколько клинических фенотипов. По мере того, как молекулярная характеристика фенотипов стала доступной, стала очевидной генетическая и клиническая гетерогенность наследственных моторных и сенсорных невропатий (HMSNs).

Фенотипы болезни

Болезнь Шарко – Мари – Тута (MIM 118200, 118220)

Поскольку CMT1 и CMT2 имеют схожие клинические признаки, различение на основе неврологического обследования часто невозможно. Появление клинических симптомов приходится на первое или второе десятилетие жизни. Слабость начинается дистально в стопах и прогрессирует проксимально по восходящей. Развиваются нейропатические костные деформации, включая pes cavus (ступни с высоким сводом) и молоткообразные пальцы стопы.При дальнейшем прогрессе руки слабеют. Рефлексы растяжения мышц исчезают вначале в лодыжках, а затем в коленной чашечке и верхних конечностях. Легкая потеря чувствительности к боли, температуре или вибрации в ногах соответствует фенотипу. Пациенты также жалуются на онемение и покалывание в ступнях и руках, но парестезии встречаются не так часто, как при приобретенных невропатиях. Синдром беспокойных ног встречается почти у 40% пациентов с аксональной формой. 2

Наследственная невропатия со склонностью к параличам от сдавления (MIM 162500)

Клинический фенотип характеризуется рецидивирующей дисфункцией нерва в местах сдавления.Асимметричный паралич возникает после относительно небольшого сдавливания или травмы. Повторные приступы приводят к невозможности полного разворота. Таким образом, с возрастом пациенты с наследственной невропатией со склонностью к параличам от давления (HNPP) могут иметь значительное клиническое совпадение с CMT1. Электрофизиологические находки включают умеренное замедление NCV, увеличение латентности дистального отдела моторики и блокаду проводимости. 3 Невропатологический признак — колбасоподобное утолщение миелиновых оболочек (tomacula).

Невропатия Дежерина-Соттаса (MIM 145900)

Невропатия Дежерина-Соттаса (DSN) — это клинически обособленное заболевание, определяемое отсроченными двигательными этапами.Признаки поражения нижних мотонейронов сопровождают отсроченные двигательные вехи. Нейрофизиологические исследования показывают резкое замедление NCV (<10 м / с). При невропатологии выявляется выраженная демиелинизация, присутствует большее количество луковиц лука по сравнению с ШМТ. Белки спинномозговой жидкости могут быть повышены. Большинство пациентов имеют значительную инвалидность.

Врожденная гипомиелинизирующая нейропатия (MIM 605253)

Врожденная гипомиелинизирующая невропатия (CHN) обычно присутствует при рождении, хотя часто задержка моторного развития привлекает первое внимание к периферической невропатии.Различить между DSN и CHN часто трудно при клиническом обследовании, поскольку оба они могут проявляться как гипотонический младенец. Дифференциация CHN и DSN основана на патологии: наличие луковиц указывает на DSN, а их отсутствие указывает на CHN. CHN может проявляться как врожденный множественный артрогрипоз. 4

Синдром Русси – Леви (MIM 180800)

Синдром Русси – Леви (RLS) первоначально описывался как демиелинизирующий ШМТ, связанный с сенсорной атаксией и тремором.Когда стали доступны молекулярные данные, было показано, что эти пациенты имеют те же молекулярные аномалии, что и пациенты, клинически классифицированные как демиелинизирующие ШМТ. RLS представляет собой спектр CMT.

Дифференциальный диагноз CMT

Периферическая невропатия имеет широкий дифференциальный диагноз: она может быть единственным проявлением, частью сложного неврологического фенотипа или частью мультисистемного расстройства. Крайне важны тщательный поиск других пораженных систем органов или центральной нервной системы (ЦНС) во время сбора анамнеза и физического обследования.Всегда следует проводить лабораторный скрининг на устранимые причины, включая скрининг на диабет, дефицит витамина B и иммунофиксационный электрофорез сыворотки, особенно у взрослого населения. Заметное поражение ЦНС снижает вероятность ШМТ; в этих случаях следует учитывать лейкодистрофии, митохондриальные нарушения, наследственные атаксии с невропатией (атаксия Фридрейха, абеталипопротеинемия), болезнь Рефсума, болезнь Пелизо-Мерцбахера и амилоидные невропатии. Наследственные сенсорные нейропатии не имеют двигательных симптомов и связаны с вегетативной дисфункцией.Слабость нижних мотонейронов может имитировать дистальную миопатию; однако электрофизиология полезна для различения между ними.

CMT — это преимущественно фенотип периферической нейропатии; однако некоторые особенности соответствуют болезни и фактически могут даже помочь в проведении молекулярно-генетического тестирования. Сенсорно-нейрональная тугоухость присутствует у 5% пациентов. Зрачок Ади почти патогномоничен для мутации Thr124Met в MPZ. 5 Офтальмопарез, слабость лица, паралич голосовых связок и бульбарные признаки отражают поражение черепных нервов; они являются общими для мутаций EGR2 . 6 Гиперкератоз и ювенильная глаукома связаны с мутациями в генах NEFL 7 и MTMR13 8 соответственно. Сколиоз присутствует в 20% случаев и является вторичным явлением, вызванным нервно-мышечной слабостью.

Схема наследования

Все формы менделевского наследования — аутосомно-доминантное (AD), аутосомно-рецессивное (AR) и X-сцепленное (XL) — можно увидеть в семьях CMT. Демиелинизирующая форма БА — наиболее частая картина. 9 Из 36 сцепленных локусов 14 являются AD, 13 AR и 3 XL. HNPP и RLS показывают наследование AD, тогда как CHN является AR или спорадическим. DSN имеет формы AD и AR. Исследования корреляции генотип-фенотип показывают, что генетическая гетерогенность, возрастная пенетрантность и вариабельная экспрессивность вносят значительный вклад в генетику CMT. Подсчитано, что около одной трети точечных мутаций и 5-24% дупликационных мутаций могут происходить de novo ; 10, 11, 12 Таким образом, отсутствие семейного анамнеза не препятствует генетическому тестированию.

Классификация

Система классификации ШМТ и родственных периферических невропатий была первоначально разработана на основе клинического фенотипа, электрофизиологических и наследственных паттернов (). Эта классификация была получена на основе клинических данных по крупным родословным и послужила неоценимым инструментом для идентификации генов, ответственных за определенные типы ШМТ. Молекулярная классификация внесла дополнительные уточнения и двусмысленность. Было обнаружено, что гены, идентифицированные как определенный локус-связанный и связанный с типом ген, ответственны за другие типы CMT или с другим паттерном наследования в зависимости от конкретного мутантного аллеля.

Таблица 1

Генетическая классификация болезни Шарко – Мари – Тута и связанных с ней периферических невропатий

CMT1C Белок ответа раннего роста 2 NEFL CMT1F NEFL CMT NEFL Neturofila CMT 1p36 5 2 F1 3 CM21 – q13.11 CM q201 1 CM 80 CM1
CMT Локус Ген 9004 Ген Продукт
CMT1A 17p11.2 PMP22 Периферический миелиновый белок 22 118220
CMT1B

6

Myelin
Myel
Myel
Myel
16p13. 1 – p12.3 SIMPLE / LITAF SIMPLE 601098
CMT1D 10q21.1 – q22.1 EGR2 902 CMT1E 17p11.2 PMP22 Периферический миелиновый протеин 22 118220
CMT1F 8p21 NEFL
MFN2 Митофузин 2 118210
CMT2B 3q21 RAB7 Ras-связанный белок Rab-7 Ras-связанный белок Rab-7 600201
LMNA Lamin A / C 605588
CMT2B2 19q13. 3 Неизвестно Неизвестно 605589 605589 Неизвестно 606071
CMT2D 7p15 GARS Глицил-тРНК-синтетаза 601472 9020EF CMT N-образный белок 607684
CMT2F 7q11 – q21 HSPB1 Белок теплового шока B1 606595
CMT2G
CMT2H 8q21. 3 Неизвестно Неизвестно 607731
CMT2I 1q22 MPZ Миелиновый белок нулевой 118200 CMT202 MPZ
CMT202 ноль 118200
CMT2K 8q13 – q21.1 GDAP1 Белок дифференцировки, индуцированный ганглиозидом 1 214400
Тепловой шок B8 608673
CMT4A 8q13 – q21. 1 GDAP1 Белок дифференцировки, индуцированной ганглиозидами 1 214400
CMT4B1 11q22 MTMR2 Myotubularin-связанный белок 2 SBF2 / MTMR13 SET коэффициент привязки 2 604563
CMT4C 5q32 Sh4TC2 Sh4TC2 601596
NDRG1 Белок NDRG1 601455
CMT4E 10q21.1 – q22.1 EGR2 Белок реакции раннего роста 2 607 .1 – q13.2 PRX Periaxin 145900
CMT4G 10q23.3 Неизвестно Неизвестно 605205 ​​ FGD4 FRABIN 609311
CMT4J 6q21 FIG4 FIG4 611228 FIG4 611228
Неизвестно Неизвестно 606483
DI-CMTB 19p12–13,2 DNM2 Dynamin 2 606482 Dynamin 2 606482 Тирозил-тРНК-синтетаза 608323
DI-CMTD 1q22 MPZ Миелиновый белок нулевой 607791
GJB1 Щелевое соединение β -1 белок, коннексин 32 302800

Генетика

Более двух десятков генов (), участвующих в HMSN, принадлежат к различным функциональным классам, все участвующие в биологии развития и функции периферических нервов. Они включают структурные белки, которые важны для миелинизации (например, PMP22 , MPZ ), радиальные транспортные белки (например, Cx32 ), белки аксонального транспорта (например, NEFL ), факторы транскрипции, участвующие в шванновских клетках. дифференцировка ( EGR2 ), участники путей передачи сигнала (например, PRX , MTMR2 , SBF2 , NDGR1 ), белки, связанные с функцией митохондрий (например, MFN2 , GDAP1 ), белки связанный с эндосомой ( RAB7 , SIMPLE ) и молекулярными шаперонами ( HSP22 , HSP27 ), геном, участвующим в репарации одноцепочечных разрывов ДНК ( TDP1 ), и генами, участвующими в трансляции белка ( GARS , YARS ), функции ядерной оболочки (LMNA) и актинового цитоскелета ( DNM2 ).Подробное описание всех генов-факторов выходит за рамки этого клинического обзора и было суммировано. 13, 14 обобщает гены, их функции и связанные фенотипы.

Таблица 2

Корреляция между генотипом и фенотипом

Динамическое слияние трансфераза Адаптер / стыковочный белок CMT CMT PMP22 PRX P SD-95, D lg, Z O-1/2 (PDZ) Tyrosyl 900yl -тРНК-синтетаза
Ген Белок Белковый домен (ы) Функция (ы)
Cx32 / GJB1 Connexin 32 Connexin Образование зазора-соединения CMTX
DNMase Dinamase Dissionular Fusion 2 Dissionular Динамическое слияние -CMT
EGR2 Белок ответа раннего роста 2 C 2 H 2 цинковый палец типа Фактор транскрипции, пролиферация клеток CMT1, CHN, DSN
FRABIN RhoGEF Фактор обмена Rho GDP / GTP, актиновый цитоскелет C MT, DSN
FIG4 FIG4 PtdIns (3,5) P 2 5-фосфатаза Поздняя эндосома – лизосома CMT, DSN
GGS
тРНК-синтетаза WHEP-TRS, сердцевинный каталитический домен, антикодон-связывающий домен Синтез аминоацил-тРНК CMT2, dSMA V
GDAP1 Ганглиозид-индуцированный белок дифференцировка, индуцированная ганглиозидом Митохондриальное деление CMT2, CMT4A
HSPB1 / HSP27 Белок теплового шока B1 α -Crystallin АТФ-независимая роль шаперона , реферирующая роль шаперона моторная нейропатия
HSPB8 / HSP22 Белок теплового шока B8 α -Кристаллин Протеинкиназа / шаперон Дистальная моторная нейропатия, CMT1
Sh4TC2 Sh4TC2 Гомология Src 3 домена, тетратрикопептидный повторяющийся домен
CMT CMT CMT Ламин A Промежуточный филамент, АТФаза типа V Структура ядерной оболочки CMT2
MFN2 Митофузин Митохондриальный белок Митохондриальный белок CMT Митохондриальный белок Митохондриальный белок ноль Иммуноглобулин V-типа, иммуноглобулин C-типа Структурный белок миелина, гомофильная адгезия CMT1, DSN, CMT2, CHN, RLS
MTMR2 Myotubular белок 2 тирозинфосфатаза (каталитическая), домен в гликозилтрансферах е, миотубулярин и мембранно-связанный белок Белковая тирозинфосфатаза, фосфатаза с двойной специфичностью (фосфатаза PI3) CMT4B, CHN
NDRG1 NDRG1 белок NDRG1 белок α Остановка роста / дифференцировка клеток HMSN-L
NEFL Нейрофиламент, триплет L-белок Нейрофиламент, промежуточный филамент, миозин, гемагглютинин CMT
CMT
Периферический миелиновый белок 22 PMP-22 / EMP / MP20 / Claudin Структура миелина / задержка роста CMT1, HNPP, DSN, CHN, RLS
Цитоскелет, внешний Бесклеточная передача сигналов DSN, CMT4F
RAB7 Ras-связанный белок Rab-7 GTPase Транспорт везикул CMT2
SBF2 / M
фактор связывания SET GRAM, SID, PH Сигнализация CMT4B2
SIMPLE / LITAF SIMPLE Кольцо-палец Фактор транскрипции, убиквитин лигаза? CMT1, CMT2
TDP1 Тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 α -Амилаза Репликация ДНК, гидролиз ДНК-белковой связи CMT2 CMT2
Каталитическое ядро ​​тирозинил-тРНК-синтетазы (TyrRS) и тРНК-связывающие домены Синтез белка DI-CMT

Генетическое тестирование

Генетическая сложность CMT требует рационального подхода к клиническому генетическому тестированию .Факторы, которые следует учитывать при инициировании генетического тестирования, должны включать тщательную оценку (1) доступности клинического тестирования, (2) результатов конкретного молекулярного теста, (3) цели установления молекулярного диагноза и (4) частоты de novo мутации.

Доказательные данные 12 популяционных исследований из различных этнических групп 10, 11, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 установили вклад 5 генов / геномные перестройки в зависимости от бремени болезни: PMP22 дупликация / делеция; MPZ , Cx32 и PMP22 точечные мутации.Электрофизиологическая классификация (демиелинизирующая нейропатия в сравнении с аксональной нейропатией) значительно улучшает диагностическую ценность (). В семьях с информативными родословными для определения характера наследования может быть достигнута дальнейшая направленность диагностического тестирования. 19, 25

Таблица 3

Частоты мутаций для ШМТ и родственных нейропатий

4 Дупликация 9022 4 Мутация Cx32
Дупликация CMT1A CMT1A Дупликация Дупликация HNPP 904 4 4 Мутация MPZ
Итого CMT1 Итого / HNPP Итого Всего

Всего

900 % 70% 11% / 92% 2.5% 12% 5%

Дублирование хромосомного сегмента, содержащего PMP22 (т. Е. Дупликация CMT1A) 26 , составляет 43% от общего числа случаев CMT, тогда как выход обнаружения дупликации возрастает до 70% в CMT1. Удаление того же сегмента хромосомы приводит к HNPP. 27 Хотя о делеции не сообщалось ни в одном другом фенотипе, результативность тестирования делеции составляет более 90% для этого отличительного фенотипа.

Cx32 мутации являются следующими наиболее частыми виновниками наследственной невропатии. В информативных родословных доминантный образец наследования и отсутствие передачи от мужчины к мужчине указывают на этот ген в Х-хромосоме. Поскольку электрофизиология часто предлагает промежуточную форму, молекулярное тестирование на Cx32 подходит как для CMT1 (после дупликационного тестирования), так и для CMT2. В группе CMT1 мутации MPZ и PMP22 являются следующими наиболее частыми, за ними следуют редкие гены. 25 В группе CMT2 за мутациями Cx32 следуют мутации MPZ по частоте; однако недавние данные, хотя и не основанные на популяционных данных, предполагают, что мутации MFN2 и могут быть одной из наиболее частых причин CMT2. 28, 29, 30

Высокая частота de novo мутаций с дупликацией / делецией (37–90%) 10, 12 и точечных мутаций 11 показывает, что генетическое заболевание обычно носит спорадический характер.Отсутствие семейного анамнеза не исключает ШМТ и связанных с ним периферических невропатий. Фактически, у пациента с хронической полинейропатией при отсутствии других признаков и симптомов после наиболее распространенных системных и излечимых причин, таких как диабет, уремия и дефицит питания, генетические причины встречаются чаще, чем аутоиммунная или паранеопластическая нейропатия. Рациональный диагностический подход представлен в. В педиатрических случаях, которые являются более тяжелыми и когда репродуктивные планы могут зависеть от генетической информации, требуется полная оценка с помощью панельного тестирования.

Предлагаемая схема тестирования наследственной сенсорной и моторной полинейропатии для пациентов с семейным анамнезом ШМТ и без него, основанная на корреляциях генотип-фенотип и данных о частоте в 12 популяционных исследованиях.

Управление

Подходы к лечению HMSN могут быть поддерживающими или этиологическими. Поскольку ШМТ — медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, пациенты нуждаются в периодических обследованиях. Физиотерапия и трудотерапия помогают поддерживать диапазон движений и, таким образом, помогают нормальному функционированию. 31, 32 Ортопедические приспособления и вспомогательное оборудование можно использовать, если этого требует безопасность или функциональность. В некоторых случаях необходимы хирургические вмешательства на руках и ногах. 33, 34

Симптоматическое лечение может существенно повлиять на качество жизни. Нестероидные противовоспалительные препараты могут помочь облегчить боль в пояснице или ногах. Невропатическую боль можно лечить противоэпилептическими препаратами (габапентин, прегабалин, топирамат) или трициклическими антидепрессантами (амитриптилин). 35, 36 Тремор может реагировать на β -блокаторы или примидон. 37 Кофеин и никотин могут усилить тонкий намеренный тремор, поэтому рекомендуется избегать употребления этих веществ. Следует избегать нейротоксических препаратов (http://www.charcot-marie-tooth.org/) и чрезмерного употребления алкоголя. Небольшая доза винкристина может иметь разрушительный эффект у пациентов с ШМТ, поэтому раннее выявление HMSN может избежать опасной для жизни нейротоксичности винкристина. 38

Потенциальные терапевтические подходы, направленные на нормализацию дозировки малых молекул в моделях дупликации CMT1A, включают витамин С и онапристон, антагонист прогестерона. 39, 40, 41 Альтернативный молекулярный механизм, точечные мутации в Pmp22 в моделях мышей Trembler и Trembler J вызывают периферическую невропатию; болезнь была изменена введением куркумина, вероятно, за счет облегчения реакции развернутого белка. 42 До сих пор было показано, что эти методы лечения эффективны только на животных моделях; тем не менее, витамин C прошел фазу 2 клинических испытаний.

Генетическое консультирование

Поскольку CMT следует принципам менделевского наследования, генетическое консультирование при рецидиве CMT1 и CMT2 является относительно простым, если известен семейный анамнез больного человека.Из-за внутрисемейной изменчивости в выражении заболевания для определения статуса родительского заболевания требуется либо тестирование на мутацию, указанную в propositus, либо, если мутация не идентифицируема, тщательное неврологическое обследование с объективным NCS.

Пораженный родитель с AD или XL-доминантным CMT1 или CMT2 имеет 50% -ный риск рождения ребенка с такой же мутацией. В каком возрасте ребенок с мутацией будет клинически поражен, неизвестно, поскольку пенетрантность не была определена проспективно для генетически четко определенных популяций пациентов.Как правило, только несколько пациентов с AD CMT1 или CMT2 испытывают значительные трудности при ходьбе в возрасте до 50 лет, и почти все пациенты проявляют некоторые симптомы к шестому десятилетию жизни. 43 Для отцов с XL-доминантной ШМТ риск рождения больного сына незначителен, но риск рождения пораженной дочери составляет 100%, тогда как для матерей с XL-доминантным ШМТ риск рождения пораженного сына или дочери составляет 50%.

При отсутствии молекулярного диагноза AD CMT1 замедление NCV обнаруживается в возрасте 2–5 лет; 44, 45 поэтому, если у молодого взрослого человека нормальная NCV, его риск развития AD CMT1 незначителен, тогда как если NCV ненормальны, у пациента есть по крайней мере 90% пожизненный риск развития симптомов.Электрофизиологические изменения, связанные с AD CMT2, развиваются по мере прогрессирования заболевания, таким образом, только около половины пациентов могут быть идентифицированы к возрасту 20 лет. 43 В одном исследовании, проведенном до молекулярной эры в 15 неродственных семьях, средний возраст начала заболевания составил 12,2 года. Пенетрантность составляла 28% в первое десятилетие, но почти закончилась к третьему десятилетию. 46

Когда у здоровых родителей есть ребенок, пораженный CMT1 или CMT2, существуют четыре возможности: доминантная мутация de novo у пораженного ребенка, наследование AR, наследование XL или отсутствие отцовства.Различие между этими возможностями требует либо идентификации причинной мутации (ов), либо идентификации затронутых братьев и сестер. Идентификация предполагаемой доминантной мутации de novo предполагает низкий риск рецидива для родителей; однако риск выше, чем для населения в целом, из-за возможности мозаицизма зародышевой линии. 47 Пробанд с предполагаемой гетерозиготной доминантной мутацией имеет 50% -ный риск заражения детей.Для наследования AR родительский риск зараженного ребенка составляет 25%, потому что пенетрантность почти полная.

Резюме

ШМТ — одно из наиболее распространенных нейрогенетических состояний с большим количеством накопленных знаний о генах и путях, участвующих в функции и дисфункции периферических нервов. Хотя еще многое предстоит узнать, клинические исследования помогли оценить вклад конкретных генов в бремя болезней. Модели на животных обеспечивают основу для доклинических испытаний лечения, в которых были идентифицированы небольшие соединения, модифицирующие экспрессию генов для нормализации дозировки генов и потенциально модулирующие неправильную укладку белков.Клинические исследования разработали инструменты для оценки результатов в клинических испытаниях 48 , и данные о прогрессировании заболевания накапливаются. Таким образом, у нас есть все инструменты для перехода к захватывающей фазе трансляционных исследований, когда пациенты потенциально могут извлечь выгоду из перевода лабораторных открытий у постели больного.

Сноски

Раскрытие

JRL является соавтором запатентованного молекулярного диагностического теста для CMT (патенты США 5 306 616; 5 599 920; 5 780 223; 7 273 698) и консультантом Athena Diagnostics.

Ссылки

  • Яни-Асади А., Краевски К., Шай М.Э. Невропатии Шарко – Мари – Тута: диагностика и лечение. Semin Neurol. 2008. 28: 185–194. [PubMed] [Google Scholar]
  • Джеминьяни Ф., Марбини А., Ди Джованни Дж., Салих С., Терцано М.Г. Болезнь Шарко – Мари – Тута 2 типа с синдромом беспокойных ног. Неврология. 1999; 52: 1064–1066. [PubMed] [Google Scholar]
  • Li J, Krajewski K, Shy ME, Lewis RA. Наследственная невропатия со склонностью к параличу от давления: электрофизиология соответствует названию.Неврология. 2002; 58: 1769–1773. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бойлан К. Б., Ферриеро Д. М., Греко С. М., Шелдон Р. А., Дью М. Врожденная нейропатия гипомиелинизации с врожденным множественным артрогрипозом. Энн Нейрол. 1992; 31: 337–340. [PubMed] [Google Scholar]
  • De Jonghe P, Timmerman V, Ceuterick C, et al. Мутация Thr124Met в гене нулевого периферического миелинового белка ( MPZ ) связана с клинически отличным фенотипом Шарко-Мари-Тута. Мозг. 1999; 122 Часть 2: 281–290.[PubMed] [Google Scholar]
  • Сигети К., Вишневски В., Сайфи Г. М. и др. Функциональное, гистопатологическое и естественное исследование невропатии, связанной с мутациями EGR2. Нейрогенетика. 2007. 8: 257–262. [PubMed] [Google Scholar]
  • Джорданова А., Де Йонге П., Буркоэль С.Ф. и др. Мутации в гене легкой цепи нейрофиламента (NEFL) вызывают раннее начало тяжелой болезни Шарко – Мари – Тута. Мозг. 2003; 126: 590–597. [PubMed] [Google Scholar]
  • Аззедин Х., Болино А., Тайеб Т. и др.Мутации в MTMR13, новом псевдофосфатазном гомологе MTMR2 и Sbf1, в двух семьях с аутосомно-рецессивной демиелинизирующей формой болезни Шарко – Мари – Тута, связанной с ранним началом глаукомы. Am J Hum Genet. 2003. 72: 1141–1153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Szigeti K, Lupski JR. Периферические невропатии Шарко-Мари-Тута и связанные с ними расстройстваin: Scriver CR, Beaudet AL, Valle D et al. (ред.): Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний.Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 2006 [Google Scholar]
  • Нелис Э., Ван Брокховен С., Де Йонге П. и др. Оценка частоты мутаций при болезни Шарко – Мари – Тута 1 типа и наследственной невропатии со склонностью к параличам от давления: совместное европейское исследование. Eur J Hum Genet. 1996; 4: 25–33. [PubMed] [Google Scholar]
  • Boerkoel CF, Takashima H, Garcia CA, et al. Болезнь Шарко – Мари – Тута и родственные нейропатии: распределение мутаций и корреляция генотип-фенотип.Энн Нейрол. 2002; 51: 190–201. [PubMed] [Google Scholar]
  • Hoogendijk JE, Hensels GW, Gabreels-Festen AA, et al. De-novo Мутация при наследственной моторной и сенсорной нейропатии I. Ланцет. 1992; 339: 1081–1082. [PubMed] [Google Scholar]
  • Нейв К.А., Середа М.В., Эренрайх Х. Механизмы заболевания: наследственные демиелинизирующие невропатии — от фундаментальных до клинических исследований. Nat Clin Pract Neurol. 2007; 3: 453–464. [PubMed] [Google Scholar]
  • Zuchner S, Vance JM. Механизмы болезни: молекулярно-генетическое обновление наследственных аксональных невропатий.Nat Clin Pract Neurol. 2006; 2: 45–53. [PubMed] [Google Scholar]
  • Wise CA, Garcia CA, Davis SN, et al. Молекулярный анализ неродственных пациентов с болезнью Шарко – Мари – Тута (CMT) указывает на высокую частоту дупликации CMTIA. Am J Hum Genet. 1993; 53: 853–863. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Чой Б.О., Ли М.С., Шин Ш. и др. Мутационный анализ PMP22, MPZ, GJB1, EGR2 и NEFL у корейских пациентов с невропатией Шарко – Мари – Тута. Hum Mutat. 2004. 24: 185–186. [PubMed] [Google Scholar]
  • Янссен Э.А., Кемп С., Хенселс Г.В. и др.Мутации гена Connexin32 при Х-сцепленной доминантной болезни Шарко – Мари – Тута (CMTX1) Hum Genet. 1997; 99: 501–505. [PubMed] [Google Scholar]
  • Николсон Г.А. Мутационное тестирование при невропатии Шарко – Мари – Тута. Ann NY Acad Sci. 1999; 883: 383–388. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mostacciuolo ML, Righetti E, Zortea M и др. Болезнь Шарко – Мари – Тута I типа и связанные с ней демиелинизирующие невропатии: анализ мутаций в большой когорте итальянских семей. Hum Mutat. 2001; 18: 32–41. [PubMed] [Google Scholar]
  • Силандер К., Меретоя П., Ювонен В. и др.Спектр мутаций у финских пациентов с болезнью Шарко – Мари – Тута и родственными невропатиями. Hum Mutat. 1998. 12: 59–68. [PubMed] [Google Scholar]
  • Борт С., Нелис Э., Тиммерман В. и др. Мутационный анализ генов MPZ, PMP22 и Cx32 у пациентов испанского происхождения с болезнью Шарко – Мари – Тута и наследственной невропатией со склонностью к параличам от давления. Hum Genet. 1997; 99: 746–754. [PubMed] [Google Scholar]
  • Леонардис Л., Зидар Дж., Экичи А., Петерлин Б., Раутенштраус Б.Аутосомно-доминантная болезнь Шарко – Мари – Тута типа 1A и наследственная невропатия со склонностью к параличам от сдавления: обнаружение рекомбинации у словенских пациентов и исключение потенциально рецессивной точечной мутации Thr118Met PMP22. Int J Mol Med. 1998; 1: 495–501. [PubMed] [Google Scholar]
  • Мерсиянова И.В., Исмаилов С.М., Поляков А.В. и др. Скрининг мутаций в генах периферического миелина PMP22, MPZ и Cx32 (GJB1) у российских пациентов с невропатией Шарко – Мари – Тута. Hum Mutat.2000. 15: 340–347. [PubMed] [Google Scholar]
  • Маркес В., младший, Фрейтас М.Р., Насименто О.Дж. и др. Дублированные 17p Шарко – Мари – Зуб 1A: характеристики новой популяции. J Neurol. 2005; 252: 972–979. [PubMed] [Google Scholar]
  • Сигети К., Гарсия, Калифорния, Лупски-мл. Болезнь Шарко – Мари – Тута и связанные с ней наследственные полинейропатии: молекулярная диагностика определяет аспекты лечения. Genet Med. 2006; 8: 86–92. [PubMed] [Google Scholar]
  • Лупски Дж. Р., де Ока-Луна Р. М., Слаугенгаупт С. и др.Дупликация ДНК, связанная с болезнью Шарко – Мари – Тута типа 1А. Клетка. 1991; 66: 219–232. [PubMed] [Google Scholar]
  • Чанс П.Ф., Олдерсон М.К., Леппиг К.А. и др. Делеция ДНК, связанная с наследственной невропатией со склонностью к параличам от сдавливания. Клетка. 1993; 72: 143–151. [PubMed] [Google Scholar]
  • Zuchner S, Mersiyanova IV, Muglia M, et al. Мутации в митохондриальной GTPase mitofusin 2 вызывают нейропатию Шарко-Мари-Тута типа 2A. Нат Жене. 2004. 36: 449–451. [PubMed] [Google Scholar]
  • Кидзима К., Нумакура С., Идзумино Х. и др.Митохондриальная мутация митофузина 2 GTPase при нейропатии Шарко – Мари – Тута типа 2A. Hum Genet. 2005; 116: 23–27. [PubMed] [Google Scholar]
  • Верховен К., Клэйс К.Г., Цухнер С. и др. Распределение мутаций MFN2 и корреляция генотип / фенотип у Charcot – Marie – Tooth типа 2. Мозг. 2006; 129: 2093–2102. [PubMed] [Google Scholar]
  • Линдеман Э., Спаанс Ф., Реулен Дж., Лефферс П., Друккер Дж. Прогрессивные тренировки с отягощениями у нервно-мышечных пациентов. Воздействие на силовую и поверхностную ЭМГ.J Electromyogr Kinesiol. 1999; 9: 379–384. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ньегован М.Э., Леонард Е.И., Джозеф Ф.Б. Подход реабилитационной медицины к болезни Шарко – Мари – Тута. Clin Podiatr Med Surg. 1997. 14: 99–116. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mann DC, Hsu JD. Тройной артродез в лечении фиксированной кавоварусной деформации у подростков с болезнью Шарко – Мари – Тута. Нога лодыжки. 1992; 13: 1–6. [PubMed] [Google Scholar]
  • Guyton GP, ​​Mann RA. Патогенез и хирургическое лечение деформации стопы при болезни Шарко – Мари – Тута.Стопы, голеностопный сустав Clin. 2000. 5: 317–326. [PubMed] [Google Scholar]
  • Backonja MM. Использование противосудорожных средств для лечения невропатической боли. Неврология. 2002; 59: S14 – S17. [PubMed] [Google Scholar]
  • Szigeti K, Lupski JR. Наследственные моторные и сенсорные невропатииin: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR (ред.): Принципы и практика медицинской генетики Филадельфия: Черчилль Ливингстон Эльзевьер; 2007 [Google Scholar]
  • Коллер В.С., Христова А., Брин М. Фармакологическое лечение эссенциального тремора.Неврология. 2000; 54: S30 – S38. [PubMed] [Google Scholar]
  • Науманн Р., Мом Дж., Реунер У., Крощинский Ф., Раутенштраус Б., Энингер Г. Раннее распознавание наследственной моторной и сенсорной нейропатии 1 типа позволяет избежать опасной для жизни нейротоксичности винкристина. Br J Haematol. 2001; 115: 323–325. [PubMed] [Google Scholar]
  • Середа М.В., Мейер цу Хорсте Г., Сутер У, Узма Н., Наве К.А. Терапевтическое введение антагониста прогестерона на модели болезни Шарко – Мари – Тута (CMT-1A) Nat Med.2003; 9: 1533–1537. [PubMed] [Google Scholar]
  • Passage E, Norreel JC, Noack-Fraissignes P, et al. Обработка аскорбиновой кислотой корректирует фенотип мышиной модели болезни Шарко – Мари – Тута. Nat Med. 2004; 10: 396–401. [PubMed] [Google Scholar]
  • Meyer zu Horste G, Prukop T, Liebetanz D, Mobius W., Nave KA, Sereda MW. Антипрогестероновая терапия устраняет потерю аксонов от демиелинизации на трансгенной крысиной модели нейропатии CMT1A. Энн Нейрол. 2007; 61: 61–72. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хаджави М., Шига К., Вишневски В. и др.Пероральный куркумин смягчает клинический и невропатологический фенотип мышей Trembler-J: потенциальная терапия наследственной невропатии. Am J Hum Genet. 2007. 81: 438–453. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Harding AE, Thomas PK. Клинические особенности наследственной моторной и сенсорной нейропатии I и II типов. Мозг. 1980; 103: 259–280. [PubMed] [Google Scholar]
  • Каку Д.А., Парри Г.Дж., Маламут Р., Лупски-младший, Гарсия, Калифорния. Равномерное замедление скорости проводимости при полинейропатии Шарко – Мари – Тута 1 типа.Неврология. 1993; 43: 2664–2667. [PubMed] [Google Scholar]
  • Каку Д.А., Парри Г.Дж., Маламут Р., Лупски-младший, Гарсия, Калифорния. Исследования нервной проводимости при полинейропатии Шарко – Мари – Тута, связанной с сегментарной дупликацией хромосомы 17. Неврология. 1993; 43: 1806–1808. [PubMed] [Google Scholar]
  • Bird TD, Kraft GH. Болезнь Шарко – Мари – Тута: данные для генетического консультирования, связывающие возраст с риском. Clin Genet. 1978; 14: 43–49. [PubMed] [Google Scholar]
  • Такашима Х., Накагава М., Канзаки А. и др.Мозаицизм зародышевой линии гена MPZ при синдроме Дежерина – Соттаса (HMSN III), ассоциированном с наследственным стоматоцитозом. Нервно-мышечное расстройство. 1999; 9: 232–238. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шай М.Э., Блейк Дж., Краевски К. и др. Надежность и валидность оценки невропатии CMT как показателя инвалидности. Неврология. 2005. 64: 1209–1214. [PubMed] [Google Scholar]

Болезнь Шарко Мари-Зуб. Единичное расстройство?

Int J Mol Sci. 2018 Dec; 19 (12): 3807.

C2VN, AIX Марсельский университет, INRA 1260 — INSERM 1263, 13007 Марсель, Франция; рф[email protected]; Тел .: 33-491-32-443

Поступила 23.11.2018; Принято 26 ноября 2018 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья — статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Эта статья цитировалась другими статьями в PMC. .

1. Введение

Периферические невропатии подразделяются на приобретенные и наследственно передающиеся заболевания. Среди наследственных периферических невропатий наиболее частой является болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ).Ниже мы подробно опишем это расстройство и его различные формы.

Болезнь Шарко-Мари-Тута представляет собой клинически и генетически гетерогенную группу наследственных моторных и сенсорных периферических невропатий. На основании электрофизиологических свойств и гистопатологии CMT подразделяется на первичную периферическую демиелинизирующую (тип 1) и первичную периферическую аксональную (тип 2) невропатии. Демиелинизирующие нейропатии, классифицируемые как CMT типа 1, также известные как HMSN I, характеризуются сильно сниженной скоростью проводимости двигательных нервов (NCV) (менее 38 м / с) и сегментарной демиелинизацией и ремиелинизацией с образованием луковиц при биопсии нерва.Аксональные невропатии, классифицируемые как CMT типа 2, также известные как HMSN II, характеризуются нормальным или умеренно сниженным NCV и хронической дегенерацией и регенерацией аксонов при биопсии нерва. Среди группы CMT1 есть Х-сцепленные, аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные формы CMT.

Типичный симптом — слабость стоп и лодыжек. Первоначальные физические данные заключаются в снижении или отсутствии сухожильных рефлексов со слабостью тыльного сгибания стопы в голеностопном суставе. Типичный пораженный взрослый имеет двустороннее свисание стопы, симметричную атрофию мышц ниже колена (внешний вид ноги аиста), полую стопу, атрофию внутренних мышц руки, особенно тенарных мышц большого пальца, и отсутствие сухожильных рефлексов как в верхних, так и нижних конечностях. .Продолжительность жизни не снижается [1].

2. Распространенность ШМТ (Шарко-Мари-Тута) Подтипы

Имеется лишь несколько эпидемиологических исследований распространенности ШМТ. Наиболее общепризнанным является исследование Скре, опубликованное в 1974 г. [2]. Основная причина, вероятно, в неоднородности этого расстройства. Фактически зарегистрировано около 80 генов, представляющих мутации и фенотип CMT. Следовательно, фенотип CMT не является гомогенным и может быть определен общим термином: «наследственные периферические невропатии», независимо от причины.Ниже мы опишем предполагаемую распространенность CMTX1, конкретной формы заболевания CMT.

ШМТ также известен как наследственная моторная и сенсорная нейропатия (HMSN). Наследственная моторная нейропатия (HMN) и наследственная сенсорная нейропатия (HSN) являются родственными расстройствами и также могут рассматриваться как часть семейства CMT. Самая надежная оценка распространенности ШМТ — один человек из 2500 [2]. Было идентифицировано более 80 генов, вызывающих CMT, и многие другие остаются неизвестными. Естественное течение этих различных форм ШМТ остается плохо изученным, по крайней мере частично, потому что это редкие расстройства, и отдельные центры не наблюдают за достаточным количеством пациентов для проведения исследований естественной истории.Кроме того, утвержденные клинические инструменты для измерения тяжести заболевания стали доступны только недавно и еще не использовались во многих редких подтипах ШМТ. Консорциум по наследственным невропатиям (INC) является членом Сети клинических исследований редких заболеваний (RDCRN) и был создан частично для проведения исследований естественной истории в CMT. Поддающиеся количественной оценке клинические данные дополняют литературу, обеспечивая клиническую тяжесть различных подтипов ШМТ, а также служат базой для продольного естественного исследования подтипов ШМТ, что является предпосылкой для клинических испытаний.

Согласно недавнему исследованию консорциума, опубликованному в 2015 г. [3], частота различных подтипов CMT варьировалась от 62% пациентов с генетическим диагнозом для наиболее частого подтипа (CMT1A) до 0,1% для CMT1D.

3. Разные гены, разные белки, разные функции

Мутации в более чем 80 различных генах вызывают ШМТ. Ниже перечислены гены известных функций, которые можно перегруппировать в разные секции:

3.1. Гены, участвующие в делении клеток

PMP22, ген, участвующий в CMT1A, был впервые идентифицирован как Gas3 при скрининге генов, участвующих в остановке роста [4].Гистологический анализ показал, что CMT1A часто ассоциируется с аномальным количеством шванновских клеток (SC) между двумя узлами Ранвье (обычно только одним). Это указывает на то, что аномалии экспрессии PMP22 влияют на задержку роста шванновских клеток [5,6,7]. Исследование клеточных моделей и животных на грызунах показало, что аномалии миелинизации возникают на ранних этапах дифференцировки СК, когда начинается миелинизация аксонов [8,9]. Это указывает на то, что аномалии остановки роста нарушают терминальную дифференцировку СК [10].Это подтверждается наблюдениями за аномалиями скорости нервной проводимости у молодых людей до появления полной миелинизации и клинических признаков.

Другой пример касается мутаций в Gjb1 (ген, кодирующий Connexin 32 CX32), которые участвуют в фенотипе CMTX1. Скрининг генов, потенциально участвующих в стабильности митозов, а также наблюдения на мышиной модели или в клетках пациентов с CMTX1 продемонстрировали, что Cx32 участвует в митотической стабильности [11].

3.2. тРНК-синтетазы

Аминоацил-тРНК-синтетазы (ARS) — это повсеместно экспрессируемые ферменты, ответственные за заряд тРНК их родственными аминокислотами, поэтому они необходимы на первом этапе синтеза белка.Мутации в большинстве из 37 кодируемых ядром генов ARS человека были связаны с множеством рецессивных и доминантных тканеспецифичных заболеваний. Текущие данные показывают, что нарушение функции ферментов может объяснить патогенность, однако не все патогенные мутации ARS приводят к недостаточной каталитической функции; таким образом, последствия мутаций могут возникать из-за других молекулярных механизмов.

Периферические нервы часто поражаются, о чем свидетельствует большое количество мутаций в тРНК-синтетазах, вызывающих болезнь Шарко-Мари-Тута (CMT), но остается особенно неясным, какова может быть причина высокой степени тканевой специфичности.Различные неканонические функции ARS становятся все более интересными. Понимание того, почему поражаются преимущественно периферические нервы, откроет потенциальные терапевтические цели для большей группы пациентов с ШМТ; тем не менее, необходимы дальнейшие исследования. Для обзора см. Ссылку [12].

3.3. Митохондриальные гены

Дисфункция митохондрий играет важную роль в патогенезе неврологических и нервно-мышечных заболеваний. Митохондрии могут быть вовлечены как первичный дефект либо мтДНК, либо субъединиц дыхательной цепи, кодируемых ядерным геномом.Унаследованные периферические невропатии часто связаны с аномальной динамикой митохондриальной сети. Например, мутации в гене MFN2 вызывают наиболее частую форму аутосомно-доминантной аксональной болезни Шарко-Мари-Тута, CMT2A [13]. MFN2 — это ГТФаза, участвующая в процессах слияния митохондрий [14,15]. Более того, GDAP1 недавно был связан с делением митохондрий в клетках млекопитающих [16] и, что интересно, мутации в гене GDAP1 являются причиной наиболее распространенной формы аутосомно-рецессивной CMT, аксональной или демиелинизирующей [17,18].Этот ген кодирует член семейства белков, ассоциированных с дифференцировкой, индуцированной ганглиозидами, который может играть роль в пути передачи сигнала во время развития нейронов. Эти и другие нарушения представляют собой самые последние случаи заболеваний, связанных с аномальной подвижностью, слиянием и делением митохондрий. патомеханизмы, лежащие в основе этих нарушений, вероятно, включают сложную взаимосвязь между митохондриальной динамикой и транспортом по аксону. Однако, хотя биохимические функции различны, мутации в этих генах приводят к аномалиям в митохондриальной динамике.

3.4. Уплотнение миелина

Мутации в нулевом миелиновом белке (MPZ) вызывают тип 1B Шарко-Мари-Тута [18]. Нулевой миелиновый белок (P0) представляет собой мембранный гликопротеин, кодируемый геном MPZ. P0 является основным структурным компонентом миелиновой оболочки периферической нервной системы (ПНС), на долю которого приходится более 50% всех белков периферической нервной системы, что делает его наиболее распространенным белком, экспрессируемым в ПНС.

Нулевой миелиновый белок состоит из внеклеточного N-концевого домена, единственной трансмембранной области и положительно заряженной внутриклеточной области меньшего размера.Его цитоплазматический домен сильно заряжен положительно, но предположительно не складывается в глобулярную структуру. Внеклеточный домен структурно подобен домену иммуноглобулина, и поэтому белок считается принадлежащим к суперсемейству иммуноглобулинов.

Предполагается, что нулевой миелиновый белок является структурным элементом в образовании и стабилизации миелина периферических нервов [19,20]. Также предполагается, что нулевой миелиновый белок служит молекулой клеточной адгезии, удерживая вместе несколько слоев миелина.Когда миелинизирующая клетка оборачивает свою мембрану вокруг аксона несколько раз, образуя несколько слоев миелина, нулевой миелиновый белок помогает сохранять эти слои компактными. Он делает это, удерживая свою характерную спиральную структуру вместе за счет электростатических взаимодействий его положительно заряженного внутриклеточного домена с кислыми липидами на цитоплазматической стороне противоположного бислоя и за счет взаимодействия между гидрофобными глобулярными «головками» соседних внеклеточных доменов. Большинство пациентов с CMT1B представлены двумя фенотипическими группами: одна с чрезвычайно низкой скоростью нервной проводимости и появлением симптомов в период двигательного развития; а второй — с нормальной или близкой к нормальной скорости нервной проводимости и появлением симптомов у взрослых.

3.5. Факторы транскрипции

Мутации, влияющие на два фактора транскрипции, EGR2 / Krox20 [21] и Sox10 [22], были обнаружены в CMT. EGR2 / Krox20 представляет собой белок, содержащий цинковые пальцы, и мыши с нулевым мутантом по этому белку не развивают миелин периферических нервов. Это согласуется с несколькими недавними исследованиями, предполагающими широкую функцию EGR2 / Krox20 в регуляции миелинизации шванновских клеток путем контроля экспрессии гена белка миелина [23] и биосинтеза холестерина / липидов посредством пути белка, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP).Мутации EGR2 / Krox20 у людей связаны с демиелинизирующими или дисмиелинизированными формами CMT (CMT1D, CMT4E). Мутации в домене цинкового пальца приводят к доминантно наследуемой форме CMT1D. Конкретная мутация, расположенная в домене R1 EGR2 / Krox20, составляет CMT4E.

4. Значение для терапевтического развития

В соответствии с предыдущей главой, клеточные, биохимические и молекулярные фенотипы подтипов CMT различаются, что вызвано мутациями в разных генах. Это ставит вопрос о разработке лекарства, которое могло бы вылечить все формы ШМТ.Таким образом, можно предложить два подхода к разработке лекарств для конкретного подтипа ШМТ.

Первая возможность — разработать стратегию, способную исправить прямые последствия биохимической / молекулярной аномалии, вызывающей расстройство. Это может быть достигнуто с помощью различных методов: лечение малыми молекулами (лекарствами), генная терапия, специфическая антисмысловая терапия и т. Д. Это было предложено для CMT1A [24,25,26], CMTX1 [27,28,29] и CMT1B [ 30] подтипы.

Вторая возможность состоит в том, чтобы воздействовать на последующие последствия мутаций в конкретном гене.Например, различные подтипы CMT были связаны с воспалением периферических нервов. Как следствие, была предложена терапевтическая стратегия для лечения воспаления и, как следствие, для остановки деградации миелина [31]. Однако этот вариант, вероятно, ограничен демиелинизирующими подтипами ШМТ, поскольку эти расстройства проявляются только нейровоспалением.

Наконец, многообещающим подходом будет разработка программ реабилитации, специально адаптированных для пациентов с ШМТ [32]. Этот аспект ранее игнорировался и, вероятно, должен быть развит.

Финансирование

Это исследование не получало внешнего финансирования.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Парейсон Д., Савери П., Пишотта С. Новые разработки в невропатии Шарко-Мари-Тута и связанных с ней заболеваниях. Curr. Opin. Neurol. 2017; 30: 471–480. DOI: 10.1097 / WCO.0000000000000474. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Скре Х. Генетические и клинические аспекты болезни Шарко-Мари-Тута. Clin. Genet.1974. 6: 98–118. DOI: 10.1111 / j.1399-0004.1974.tb00638.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Манфиолетти Г., Руаро М.Е., Дель Сал Г., Филипсон Л., Шнайдер С. Специфический (газовый) ген для остановки роста кодирует мембранный белок. Мол. Cell Biol. 1990; 10: 2924–2930. DOI: 10.1128 / MCB.10.6.2924. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Санчо С., Янг П., Сутер У. Регулирование пролиферации и апоптоза шванновских клеток у мышей с дефицитом PMP22 и моделей мышей с болезнью Шарко-Мари-Тута типа 1A.(Пт 11) Мозг. 2001; 124: 2177–2187. DOI: 10.1093 / мозг / 124.11.2177. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Бранколини К., Эдоми П., Марзинотто С., Шнайдер С. Воздействие на клеточную поверхность требуется для газа 3 / PMP22, чтобы регулировать как гибель клеток, так и распространение клеток: последствия для болезни Шарко-Мари-Зуба типа 1А и Дежерина-Соттаса . Мол. Биол. Клетка. 2000; 11: 2901–2914. DOI: 10.1091 / mbc.11.9.2901. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Фаббретти Э., Эдоми П., Бранколини К., Шнайдер К.Апоптотический фенотип, индуцированный сверхэкспрессией газа 3 / PMP22 дикого типа: его связь с демиелинизирующей периферической нейропатией CMT1A. Ген. Dev. 1995; 9: 1846–1856. DOI: 10.1101 / gad.9.15.1846. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Huxley C., Passage E., Manson A., Putzu D., Figarella-Branger J.F., Pellissier M. Построение мышиной модели болезни Шарко-Мари-Тута типа 1A с помощью пронуклеарной инъекции ДНК YAC человека. Гул. Мол. Genet. 1996; 5: 563–569. DOI: 10,1093 / hmg / 5.5.563. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9.Середа М., Гриффитс И., Пульхофер А., Стюарт Х., Росснер М.Дж., Циммерман Ф., Мадьяр Дж.П., Шнайдер А., Хунд Э., Майнк Х.М. и др. Трансгенная модель на крысах для болезни Шарко-Мари-Зуба. Нейрон. 1996; 16: 1049–1060. DOI: 10.1016 / S0896-6273 (00) 80128-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Magyar J.P., Martini R., Ruelicke T., Aguzzi A., Adlkofer K., Dembic Z., Zielasek J., Toyka K.V., Suter U. Нарушение дифференцировки шванновских клеток у трансгенных мышей с повышенной дозировкой гена PMP22. J. Neurosci.1996; 16: 5351–5360. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.16-17-05351.1996. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Mones S., Bordignon B., Fontés M. Коннексин 32 участвует в митозе. Глия. 2012; 60: 457–464. DOI: 10.1002 / glia.22279. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Бочонади В., Дженнингс М.Дж., Хорват Р. Роль тРНК-синтетаз в неврологических и нервно-мышечных расстройствах. FEBS Lett. 2018; 592: 703–717. DOI: 10.1002 / 1873-3468.12962. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13.Züchner S., Mersiyanova I.V., Muglia M., Bissar-Tadmouri N., Rochelle J., Dadali E.L., Zappia M., Nelis E., Patitucci A., Senderek J., et al. Мутации в митохондриальной ГТФазе митофузина 2 вызывают невропатию Шарко-Мари-Тута типа 2А. Nat. Genet. 2004. 36: 449–451. DOI: 10,1038 / нг1341. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Chen H., Detmer S.A., Ewald A.J., Griffin E.E., Fraser S.E., Chan D.C. Mitofusins ​​Mfn1 и Mfn2 координированно регулируют слияние митохондрий и необходимы для эмбрионального развития.J. Cell Biol. 2003. 160: 189–200. DOI: 10.1083 / jcb.200211046. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Chen H., Chomyn A., Chan D.C. Нарушение слияния приводит к гетерогенности и дисфункции митохондрий. J. Biol. Chem. 2005; 280: 26185–26192. DOI: 10.1074 / jbc.M503062200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Niemann A., Rueegg M., La Padula V., Schenone A., Suter U. Белок 1, связанный с дифференцировкой, индуцированной ганглиозидом (GDAP1), является регулятором митохондриальной сети — новые последствия для болезни Шарко-Мари-Тута.J. Cell Biol. 2005; 170: 1067–1078. DOI: 10.1083 / jcb.200507087. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Cuesta A., Pedrola L., Sevilla T., García-Planells J., Chumillas MJ, Mayordomo F., LeGuern E., Marín I., Vílchez JJ, Palau F. Ген, кодирующий белок 1, связанный с дифференцировкой, индуцированной ганглиозидами, представляет собой мутировал в аксональной болезни Шарко-Мари-Тута 4 типа. Nat. Genet. 2002; 30: 22–25. DOI: 10,1038 / NG798. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Бакстер Р.В., Бен Отман К., Рошель Дж.M., Stajich J.E., Hulette C., Dew-Knight S., Hentati F., Ben Hamida M., Bel S., Stenger J.E. и др. Белок-1, связанный с дифференцировкой, индуцированной ганглиозидом, является мутантом при болезни Шарко-Мари-Тута типа 4A / 8q21. Nat. Genet. 2002; 30: 21–22. DOI: 10,1038 / NG796. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Гизе К.П., Мартини Р., Лемке Г., Сориано П., Шахнер М. Нарушение гена Р0 мыши приводит к гипомиелинизации, аномальной экспрессии молекул распознавания и дегенерации миелина и аксонов. Клетка.1992. 71: 565–576. DOI: 10.1016 / 0092-8674 (92) -Y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Martini R., Zielasek J., Toyka K.V., Giese K.P., Schachner M. У мышей с нулевым (P0) дефицитом протеина наблюдается дегенерация миелина в периферических нервах, характерная для наследственных нейропатий человека. Nat. Genet. 1995; 11: 281–286. DOI: 10.1038 / NG1195-281. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Warner L.E., Mancias P., Butler I.J., McDonald C.M., Keppen L., Koob K.G., Lupski J.R. Мутации в гене ранней реакции роста 2 (EGR2) связаны с наследственными миелинопатиями.Nat. Genet. 1998. 18: 382–384. DOI: 10,1038 / NG0498-382. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Britsch S., Goerich D.E., Riethmacher D. Фактор транскрипции Sox10 является ключевым регулятором развития периферической глии. Genes Dev. 2001; 15: 66–78. DOI: 10.1101 / gad.186601. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Топилко П., Шнайдер-Маунори С., Леви Г., Барон-Ван Эверкурен А., Ченнуфи А.Б., Сейтаниду Т., Бабине С., Чарне П. Крокс-20 контролирует миелинизацию в периферической нервной системе.Природа. 1994; 371: 796–799. DOI: 10.1038 / 371796a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Passage E., Norreel JC, Noack-Fraissignes P., Sanguedolce V., Pizant J., Thirion X., Robaglia-Schlupp A., Pellissier JF, Fontés M. Обработка аскорбиновой кислотой корректирует фенотип мышиной модели Charcot- Болезнь Мари-Зуб. Nat. Med. 2004; 10: 396–401. DOI: 10,1038 / нм1023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Середа М.В., Мейер цу Хёрсте Г., Сутер У., Узма Н., Наве К.А. Терапевтическое введение антагониста прогестерона на модели болезни Шарко-Мари-Тута (CMT-1A) Nat.Med. 2003; 9: 1533–1537. DOI: 10,1038 / нм957. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Zhao H.T., Damle S., Ikeda-Lee K., Kuntz S., Li J., Mohan A., Kim A., Hung G., Scheideler M.A., Scherer S.S. и др. Антисмысловые олигонуклеотиды PMP22 обращают признаки болезни Шарко-Мари-Тута типа 1A на моделях грызунов. J. Clin. Расследование. 2018; 128: 359–368. DOI: 10,1172 / JCI96499. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Mones S., Bordignon B., Peiretti F., Landrier J.F., Gess B., Bourguignon J.J., Bihel F., Fontés M. Ингибиторы CamKII уменьшают митотическую нестабильность, аномалии коннексонов и прогрессирование фенотипа поведения invivo у трансгенных животных, экспрессирующих мутированный ген Gjb1. Front Neurosci. 2014; 13: 8–151. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Mones S., Gess B., Bordignon B., Altié A., Young P., Bihel F., Fraterno M., Peiretti F., Fontes M. Клетки пациентов CMTX11 демонстрируют геномную нестабильность, исправляемую ингибиторами CamKII. Orphanet J. Rare Dis. 2015; 10:56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29.Кагиава А., Караискос К., Рихтер Дж., Трифонос К., Лапатитис Г., Саргианниду И., Христодулу К., Клеопа К.А. Интратекальная генная терапия на моделях мышей, экспрессирующих мутации CMT1X. Гул. Мол. Genet. 2018; 27: 1460–1473. DOI: 10,1093 / hmg / ddy056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Дас И., Кшизосиак А., Шнайдер К., Врабец Л., Д’Антонио М., Барри Н., Сигурдардоттир А., Бертолотти А. Предотвращение заболеваний протеостаза путем избирательного ингибирования регуляторной субъединицы фосфатазы. Наука. 2015; 348: 239–242.DOI: 10.1126 / science.aaa4484. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Гро Дж., Мартини Р. Нейровоспаление как модификатор генетически обусловленных неврологических нарушений центральной нервной системы: понимание патогенеза и возможности лечения. Глия. 2017; 65: 1407–1422. DOI: 10.1002 / glia.23162. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Коррадо Б., Чиарди Г., Барджильи К. Реабилитационное управление синдромом Шарко-Мари-Тута: систематический обзор литературы. Лекарственное средство.2016; 95: e3278. DOI: 10.1097 / MD.0000000000003278. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Нарушение регуляции воспалительной передачи сигналов при мутации SIMPLE белка типа 1C Шарко-Мари-Тута

ВВЕДЕНИЕ

Интернализация рецептора — это фундаментальный процесс передачи сигналов в клетке, который ограничивает лиганд- активация рецептора и облегчение перекрестной передачи сигналов (1–5). Интернализованные рецепторы проходят через эндосомы эндоцитов и мультивезикулярные тельца (MVB).Адаптеры убиквитина, такие как регулируемый фактором роста гепатоцитов тирозинкиназный субстрат (Hrs / Hgs), сигнальная адапторная молекула (STAM), мишень белка Myb 1 (Tom1) и белков аррестина, функционируют для селективной сортировки интернализованных мембранных рецепторов (6-8). ). Адаптеры убиквитина также привлекают мультибелковый эндосомный сортировочный комплекс, необходимый для транспортных (ESCRT) комплексов к поздним эндосомам / MVBs для образования внутрипросветных пузырьков (ILVs) (9-12), которые могут высвобождаться внеклеточно в виде экзосом (13-15).Т.о., поздние эндосомы / MVBs являются критическими центрами для сортировки сигнальных комплексов рецепторов для деградации, рециклинга или секреции (16-18).

Современные модели показывают, что Hrs, как член комплекса ESCRT-0, взаимодействует с лиганд-связанными, убиквитин-конъюгированными мембранными рецепторами и облегчает их транспортировку в эндосомные компартменты (8-12). Связанные с лигандом, интернализованные рецепторы продолжают передавать сигналы нижестоящим эффекторам в эндосомах до диссоциации лигандов от рецепторов с воздействием среды с низким pH поздних эндосом / MVBs (3–5, 8).Рецепторы, не содержащие лигандов, либо возвращаются обратно в плазматическую мембрану, либо разрушаются через лизосомы для прекращения внутриклеточной передачи сигналов. Этот путь деградации опосредуется Hrs и дополнительными комплексами ESCRT. Hrs связывается с белком ESCRT-1 Tsg101, который, в свою очередь, привлекает дополнительные компоненты ESCRT-2 и ESCRT-3, чтобы инициировать инвагинацию на эндосомальной мембране с целью генерации ILV внутри MVB. Мембранные рецепторы, передаваемые к ILV, подвергаются деградации, когда MVB ​​сливаются с лизосомами.Нарушение MVB может вызвать дисбаланс в обмене мембранных рецепторов, привести к аберрантной передаче клеточных сигналов (19, 20), что в конечном итоге приведет к ряду патологических нарушений.

В то время как мембранные рецепторы деградируют, оборот Hrs требует его диссоциации из эндосомных компартментов и его возвращения в цитозоль для рециклинга или деградации (21–23). Диссоциации от эндосомальной мембраны способствует фосфорилирование Tyr и убиквитинирование Hrs. Следовательно, эндосомная локализация и обмен Hrs является динамическим, который запускается внеклеточной стимуляцией при активации мембранного рецептора и завершается фосфорилированием и убиквитинированием Hrs.

Мы недавно продемонстрировали, что белок SIMPLE [малый интегральный мембранный белок лизосомы / поздней эндосомы] является новым игроком в регуляции MVB (24). Мы показали, что SIMPLE находится в поздних эндосомах, MVB и лизосомах. Более того, делеция SIMPLE [ Simple — / — ] снижает образование MVB в первичных эмбриональных фибробластах (MEF). Таким образом, SIMPLE является ранее нераспознанным белком, не относящимся к ESCRT, в биогенезе MVB.

SIMPLE также имеет клиническое значение, поскольку специфические точечные мутации в одном из аллелей вызывают аутосомно-доминантную демиелинизацию Шарко-Мари-Тута типа 1С (CMT1C) (25–29).Чтобы лучше охарактеризовать патогенез CMT1C, мы создали физиологическую модель мышей с одним мутированным аллелем SIMPLE ( Simple T115N / + ) (24). В Simple T115N / + MEF и Simple T115N / + первичных шванновских клетках вместе с B-клетками пациента CMT1C мы обнаружили неправильное формирование MVB. Однако дефекты в MVB Simple T115N / + MEF отличаются от Simple — / — MVB (24).Многопластинчатые канальцы обнаружены в Simple — / — MEF, а вакуолизированные MVB очевидны в Simple T115N / + MEF. Хотя делеция или мутация SIMPLE арестных клеток на разных стадиях эндосомного переноса при формировании MVB, обе модели ( Simple — / — и Simple T115N / + ) показали отсутствие ILV и снижение секреции экзосом. . Эти данные подтверждают, что SIMPLE является новым игроком в эндосомном трафике и формировании MVB.

Патологически, Простые T115N / + мыши развили умеренные неврологические дефекты, в то время как мыши Simple — / — не проявили никаких симптомов (24). В частности, у мышей Simple T115N / + в пожилом возрасте обнаружен паралич. Отсутствие неврологических / двигательных дефектов у SIMPLE-нулевых мышей также было независимо описано с использованием другой линии мышей Simple — / — (30). Эти данные показывают, что мутация SIMPLE вызывает исключительно демиелинизацию CMT1C, что не наблюдается у мышей Simple — / — .В целом, эти данные предполагают возможность того, что мутация SIMPLE придает токсическое усиление функции для патогенеза CMT1C.

Цель этого исследования — выяснить возможное усиление функции, вызванное мутацией SIMPLE, для дальнейшего понимания патогенеза CMT1C. Здесь мы сообщаем, что мутация, но не делеция SIMPLE приводит к накоплению Hrs puncta в первичных фибробластах. Накопление Hrs puncta также наблюдается в B-клетках пациента CMT1C и в первичных шванновских клетках мыши.Мы также обнаружили повышенную совместную локализацию TRAF6 и Hrs в поздних эндосомах. Мы также показали, что при мутации SIMPLE кинетика активации киназы p38 и N-концевой киназы c-Jun (JNK) изменяется, в то время как накопление NF-κB в ядре снижается при введении интерлейкина-1 (IL-1). Кинетика передачи сигналов, вызванная трансформирующим фактором роста бета (TGF-β), также изменяется в Simple T115N / + MEF. Аберрантная кинетика воспалительной передачи сигналов коррелирует с повышенной восприимчивостью к опухоли и потенцированными уровнями хемокинов / цитокинов у мышей Simple T115N / + .Мы предполагаем, что измененный эндосомный трафик из-за пороков развития MVB и последующей атипичной воспалительной кинетики передачи сигналов может объяснять усиление функции, вызванное мутацией SIMPLE у пациентов с CMT1C.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Реагенты. Поликлональные антитела против SIMPLE были получены с использованием COOH-концевого пептида DVDHYCPNCKALLGTYKRL в качестве антигена с использованием стандартных методик (24). В качестве первичных использованных антител были SIMPLE (Sigma; HPA006960), EEA1 (Cell Signaling; 3288), Rab7 (Cell Signaling; 9367), Rab11 (Cell Signaling; 5589), Hrs (Santa Cruz; SC271925), Tsg101 (Santa Cruz; SC22774). ), JNK (Santa Cruz; SC474), фосфо-JNK (Cell Signaling; 9255), киназа p38 (Cell Signaling; 8690), фосфо-p38 киназа (Cell Signaling; 9211), TAK1 (Cell Signaling; 5206), фосфо- TAK1 (Cell Signaling; 4531), TRAF6 (Santa Cruz; SC7221 и SC8409), фосфо-Tyr клон 4G10 (EMD Millipore; 05-321), убиквитин (Santa Cruz; SC8017), IκB (Cell Signaling; 4814), NF- κB (Санта-Крус; SC372), SMAD2 (передача сигналов от клеток; 5339), фосфо-SMAD2 (передача сигналов от клеток; 3108), V5 (Санта-Крус; SC81594) и HA (Санта-Крус; SC7392).Антитело к тубулину (E7) было получено на предприятии по производству моноклональных антител (Университет штата Айова). IL-1 и TGF-β были получены от PreproTech. Массивы цитокинов / хемокиновых антител были получены от RayBiotech.

Мыши. Эксперименты на животных проводили в соответствии с рекомендациями Института исследований на животных Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна. Ранее сообщалось о создании мышей Simple T115N / + с точечной мутацией C → A в кодоне 115 экзона 3 гена SIMPLE (T115N) (24).Также было описано поколение мышей Simple — / + и спаривание для получения мышей Simple — / — (24). Simple T115N / + и Simple — / — мышей перед использованием подвергали обратному скрещиванию на C57BL / 6 более 10 раз. Подкожная имплантация (2 × 10 6 клеток / мышь) и инъекция в хвостовую вену (0,4 × 10 6 клеток / мышь) клеток меланомы B16 в C57BL / 6 при обратном скрещивании Simple + / + и Simple T115N / + мышей проводили, как описано ранее (31).

Культура клеток. Первичные MEF с Simple + / + , Simple T115N / + , Simple — / — и Simple T115N / T115N генотипы были выделены из эмбриональных детенышей 13,5 дня (E13.5) и культивированы, как описано ранее (32). Первичные мышиные шванновские клетки выделяли из ганглиев задних корешков детенышей E13.5 и культивировали, как описано ранее (33). Трансформированные вирусом Эпштейна-Барра В-клетки от контрольных пациентов и пациентов с CMT1C культивировали, как описано ранее (34).Клетки меланомы COS и B16F10 культивировали в среде Игла, модифицированной Дульбекко. Временную трансфекцию клеток COS проводили с использованием липофектамина в соответствии с инструкциями производителя. Во все среды добавляли 10% фетальную сыворотку теленка, 2 мМ l-глутамин, пенициллин (100 Ед / мл) и стрептомицин (100 мкг / мл) (Invitrogen). Клетки трансфицировали с использованием липофектамина (Invitrogen).

Конфокальная микроскопия. Клетки помещали на покровные стекла за 24 ч до эксперимента. Клетки промывали трижды холодным фосфатно-солевым буфером (PBS) и фиксировали в 4% параформальдегиде в течение 15 мин.Параформальдегид гасили 0,1 М глицином в PBS в течение 10 мин. После инкубации в блокирующем растворе (0,5% бычьего сывороточного альбумина, 0,1% сапонина и 1% фетальной бычьей сыворотки в PBS) клетки инкубировали с первичными антителами при 4 ° C в течение ночи, а затем с вторичными антителами в течение 1 ч при комнатной температуре. Все изображения были сделаны с помощью конфокального микроскопа Leica AOBS SP2 с объективом 63 ×, и были показаны первичные репрезентативные изображения. Обработка и яркость изображений были равномерно отрегулированы для повышения контрастности с помощью Adobe Photoshop.

Изображение и статистический анализ. Колокализация была проанализирована в объединенных изображениях с использованием программного обеспечения ImageJ, и относительное количество колокализованных точек было подсчитано и представлено. Денситометрию проводили для определения интенсивности коиммунопреципитации. Данные представлены в виде средних значений ± стандартная ошибка среднего. Был проведен двухфакторный дисперсионный анализ (ANOVA), и значения P <0,05 считались значимыми.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Накопление Hrs puncta при мутации CMT1C SIMPLE.Белковые комплексы ESCRT играют ключевую роль в инвагинации эндосомальной мембраны, которая генерирует ILVs внутри MVBs (9-12). Действительно, делеция белка ESCRT Hrs (ESCRT-0) или Tsg101 (ESCRT-1) (35, 36) приводит к пустым вакуолям, которые очень похожи на те, что обнаружены в Simple T115N / + MEF ( 24). Сходная вакуолизированная морфология дефектов MVB предполагает, что регуляция и функция белков ESCRT могут быть затронуты мутацией CMT1C SIMPLE. Чтобы исследовать возможность токсического механизма увеличения функции при мутации CMT1C SIMPLE, мы исследовали субклеточную локализацию Tsg101 и Hrs.Мы выполнили конфокальную микроскопию и обнаружили, что эндогенный Tsg101 демонстрирует околоядерное окрашивание и его распределение неразличимо среди Simple + / + , Simple T115N / + и Simple — / — MEFs (рис. 1А).

Рис. 1.

Накопление Hrs puncta при мутации CMT1C SIMPLE. Была проведена конфокальная микроскопия, и первичные MEF, полученные от мышей Simple + / + , Simple — / — и Simple T115N / + , были оценены в отношении эндогенных Hrs и Tsg101 (A ), Rab7 (B), EEA1 (C) и Rab11 (D).Также показана калькуляция Hrs-Rab7 (B) и Hrs-Rab11 (D) в MEF Simple T115N / T115N . ДНК в ядрах визуализировали с помощью DAPI (синий). Были показаны репрезентативные изображения. (E) Совместная локализация точек Hrs-Rab7 в Simple + / + , Simple — / — , Simple T115N / + и Simple T115N / T115N Было определено MEF. *, P <0.05; **, P <0,01.

Затем мы исследовали субклеточное распределение Hrs. В Simple + / + и Simple — / — MEF, Hrs демонстрировали подобное диффузное окрашивание с редкими крошечными пятнами вокруг перинуклеарной области (рис. 1A). Однако в MEF Simple T115N / + мы обнаружили скопление Hrs puncta большего размера (рис. 1A). Среди пунктированных паттернов окрашивания в MEF Simple T115N / + мы обнаружили частичную совместную локализацию Hrs и Rab7, маркера поздних эндосом (рис.1Б). Минимальные колокализации в пунктах, однако, были обнаружены с помощью Hrs и раннего эндосомного антигена 1 (EEA1) (Fig. 1C) или Hrs и Rab11, маркера рециклинга эндосом (Fig. 1D). Вместе эти данные указывают на то, что мутация, но не делеция SIMPLE приводит к накоплению Hrs в компартментах поздних эндосом.

Учитывая, что SIMPLE широко экспрессируется, мы дополнительно установили накопление Hrs puncta в В-клетках пациента CMT1C и первичных мышах Simple T115N / + Шванновских клетках (рис.2). Примечательно, что предполагается, что клетки Шванна объясняют невропатию CMT1C, основанную на повышенной чувствительности этого типа клеток. Конфокальная микроскопия показала повышенную совместную локализацию точки Hrs-Rab7 в B-клетках пациента CMT1C (фиг. 2A) и Simple T115N / + Schwann клетках (фиг. 2B). В клетках Simple T115N / + Schwann точки Hrs-Rab7 были локализованы по периферии клетки и также были очевидны на удлинениях веретена (рис.2Б). Таким образом, эти данные указывают на то, что мутация CMT1C SIMPLE приводит к накоплению Hrs в компартментах поздних эндосом во многих типах клеток.

Рис. 2

Накопление Hrs puncta в В-клетках пациента CMT1C и в первичных шванновских клетках. Конфокальная микроскопия была выполнена и рассчитана на эндогенные Hrs и Rab7 на контрольных В-клетках и В-клетках пациента CMT1C (A) или Simple + / + и Simple T115N / + Шванновских клетках мыши (B).ДНК в ядрах визуализировали с помощью DAPI (синий). Показаны репрезентативные изображения. Количественно оценивали совместную локализацию точки Hrs-Rab7. *, P <0,05; **, P <0,01.

CMT1C — аутосомно-доминантная нейропатия, и мутации одной копии аллеля SIMPLE достаточно, чтобы вызвать демиелинизацию. Возможное усиление функции, вызванное мутацией SIMPLE, предполагает, что нормальный аллель SIMPLE не может вносить вклад в патогенез. Действительно, мы наблюдали вакуолизированные появления в MVB в MEF Simple T115N / + и Simple T115N / T115N , но не Simple — / — MEF (24).Однако все три генетические модели показали снижение продукции экзосом. Таким образом, мы проверили, накопилось ли количество Hrs puncta в Simple T115N / T115N MEF. Подобно Simple T115N / + MEF, Simple T115N / T115N MEF показали накопление Hrs puncta, которые были совместно локализованы с Rab7 (рис. 1B), но не с Rab11 (рис. 1D). Накопление точек Hrs-Rab7 в MEF Simple T115N / + и Simple T115N / T115N , следовательно, не зависело от нормального аллеля SIMPLE и наблюдалось только после мутации CMT1C SIMPLE. (Рисунок.1E).

Регуляция Hrs при мутации CMT1C SIMPLE. Эндосомная локализация и обмен Hrs является динамическим, который запускается внеклеточной стимуляцией (например, сывороткой) при активации мембранного рецептора (3–5, 8) и завершается фосфорилированием и убиквитинизацией Hrs (21–23). Чтобы выяснить, объясняется ли динамика эндосомальной локализации накоплением Hrs puncta в Simple T115N / + MEF, мы исследовали эффект внеклеточной стимуляции с использованием сыворотки.Сывороточная стимуляция увеличивала накопление Hrs puncta в MEF Simple T115N / + (фиг. 3A). Hrs puncta, образовавшийся при стимуляции сывороткой в ​​MEF Simple T115N / + , было легче визуализировать по их увеличенному размеру и количеству. Обработка сыворотки также привела к меньшему диффузному окрашиванию Hrs и большему образованию крошечных пятен в MEF Simple + / + и Simple — / — (рис.3А). Крошечные точки в MEF Simple + / + и Simple — / — MEF, однако, не были так выражены, как характерный Hrs puncta в Simple T115N / + MEF.

Рис. 3. Регуляция

Hrs при мутации CMT1C SIMPLE. (A) Была проведена конфокальная микроскопия, и первичные MEF, полученные от мышей Simple + / + , Simple — / — и Simple T115N / + , голодали по сыворотке в течение 2 ч до стимуляции или без 20% сыворотки в течение 30 мин.Клетки оценивали по эндогенным Hrs и Rab7, и показаны репрезентативные изображения. (B) Была проведена конфокальная микроскопия, и первичные MEF культивировали в сыворотке, или снятие сыворотки проводилось в течение 1 или 4 часов. Клетки оценивали по эндогенным Hrs и Rab7, и показаны репрезентативные изображения. (C) Simple + / + (WT) и Simple T115N / + (MT) MEF лечили или не лечили 20% сывороткой в ​​течение 30 минут. Полученный клеточный лизат иммунопреципитировали (IP) антителом против Hrs.Модификацию Hrs фосфо-Tyr или убиквитином (Ub) исследовали с помощью иммуноблоттинга (IB). Антитело против Hrs (Ab) загружали по отношению к IgG в иммунопреципитатах. Количественно определены уровни pTyr и Ub модификации Hrs. *, P <0,05.

Мы также исследовали влияние отмены сыворотки на динамику Hrs puncta (рис. 3B). Вывод сыворотки привел к зависящему от времени уменьшению Hrs puncta в Simple T115N / + MEF.Через 1 час после изъятия сыворотки размер и количество Hrs puncta были менее очевидны в Simple T115N / + MEF. Через 4 часа после изъятия сыворотки крошечные крапинки вместе с диффузным рисунком Hrs наблюдались в Simple T115N / + MEF. Для Simple + / + MEF при культивировании сыворотки наблюдали крошечный пятнистый образец Hrs, который расплывался при изъятии сыворотки. Вместе эти данные указывают на то, что накопление Hrs puncta в MEF Simple T115N / + является динамичным и регулируется внеклеточной стимуляцией.

Учитывая, что оборот Hrs на эндосомной мембране регулируется убиквитинированием и фосфорилированием Tyr (21–23), мы дополнительно исследовали посттрансляционные модификации эндогенных Hrs в Simple + / + и Simple T115N / + MEF. Как в базальных условиях, так и в условиях, обработанных сывороткой, степень убиквитинирования Hrs в MEF Simple T115N / + оставалась ниже, чем в MEF Simple + / + MEF (рис.3С). При базовых условиях степень фосфорилирования Tyr Hrs в Simple T115N / + MEFs была снижена по сравнению с Simple + / + MEF (Рис. 3C). Как сообщалось ранее, при сывороточной стимуляции фосфорилирование Tyr Hrs повышалось (21–23). Однако степень фосфорилирования Tyr Hrs при стимуляции сывороткой была неотличима в MEF Simple + / + и Simple T115N / + MEF.Вместе эти данные показывают, что снижение убиквитинирования может частично способствовать нарушению оборота Hrs в Simple T115N / + MEF.

Нарушение регуляции оси TRAF6-TAK1 при мутации CMT1C SIMPLE. Накопление Hrs puncta и его динамический характер предполагают роль SIMPLE в модуляции передачи сигналов в клетках. Сложная сеть межбелковых взаимодействий критична для передачи сигналов рецепторами и последующей интернализации (2–5, 7, 10–12). Таким образом, мы выполнили анализы связывания для идентификации белковых взаимодействующих с целью дальнейшего изучения возможной роли SIMPLE в эндосомной передаче сигналов.Мы обнаружили, что SIMPLE взаимодействует с Tsg101 и всеми членами семейства лигаз Nedd4 E3 (рис. 4A). Действительно, предыдущие сообщения продемонстрировали, что мотивы PTAP и PPXY необходимы для взаимодействия SIMPLE с Tsg101 и Nedd4 E3 лигазой, соответственно (34, 37).

Рис. 4.

Активация оси RAF6-TAK1 при мутации CMT1C SIMPLE. (A) Клетки COS временно трансфицировали HA-SIMPLE и Tsg101 с меткой V5. Присутствие Tsg101 в ПРОСТЫХ иммунопреципитатах (IP) определяли с помощью иммуноблоттинга (IB).Были выполнены аналогичные коиммунопреципитации SIMPLE и различных членов семейства V5-tagged Nedd4 E3 лигаз (Nedd4.1, Nedd4.2, Itch, WWP1 и WWP2). (B) Клетки COS временно трансфицировали HA-SIMPLE и Tom1 и Tab2, помеченные V5. Присутствие Tom1 и Tab2 в простых иммунопреципитатах (IP) определяли с помощью иммуноблоттинга (IB). (C и D) Клеточный лизат, полученный из MEF Simple + / + (WT) и Simple T115N / + (MT), иммунопреципитировали (IP) антителом против TRAF6 или TAK1.Убиквитинирование (Ub) TRAF6 или TAK1 показано на панели C. Ассоциация и фосфорилирование (P) TAK1 в иммунопреципитатах исследовали с помощью иммуноблоттинга (IB), как показано на панели D. Антитело против TRAF6 или TAK1 (Ab) загружали в ссылка на IgG в иммунопреципитатах. Количественно определяли уровни убиквитинированного TRAF6 или TAK1. *, P <0,05; **, P <0,01. (E и F) Была проведена конфокальная микроскопия, и первичные MEF, полученные от мышей Simple + / + и Simple T115N / + , были оценены для эндогенных TRAF6 и Hrs (E) или TRAF6 и Rab7 (F).ДНК в ядрах визуализировали с помощью DAPI (синий). Показаны репрезентативные изображения. Количественно оценивали совместную локализацию точек Hrs-TRAF6 и TRAF6-Rab7. *, P <0,05; **, P <0,01.

Кроме того, мы обнаружили, что SIMPLE взаимодействует с ESCRT-0 белком Tom1 и сигнальным адаптером Tab2 (Fig. 4B). Tom1 и Tab2 играют важную роль в интернализации и распространении сигнала при стимуляции воспалительными цитокинами, такими как IL-1 и TGF-β (38–44).Tom1 является адаптером убиквитина и взаимодействует с адаптером рецептора SARA и Tollip за свою роль в передаче сигналов TGF-β и IL-1 соответственно (8, 33, 63). Tab2 обеспечивает платформу ubiquitin и рекрутирует TGF-β-ассоциированную киназу (TAK1) в передачу сигналов TGF-β и IL-1 (41, 45–48). Более того, разные типы конъюгации убиквитина, опосредованные разными ubiquitin E3 лигазами, необходимы для активации, распространения и прекращения воспалительной передачи сигналов (42, 49-53). Некоторые из этих убиквитинлигаз, такие как Nedd4 и Itch, известны как ПРОСТО взаимодействующие белки (рис.4А) (34, 37). Наконец, SIMPLE, также известный как LITAF, индуцируется при воспалении и модулирует индукцию генов цитокинов (54–56). В совокупности эти наблюдения убедительно свидетельствуют о том, что SIMPLE может играть роль в передаче сигналов воспаления, опосредованной убиквитином. Накопление Hrs puncta дополнительно указывает на возможное изменение воспалительной передачи сигналов в Simple T115N / + MEF.

Затем мы исследовали убиквитинирование ключевых сигнальных компонентов в воспалительном пути в MEF Simple + / + и Simple T115N / + MEF.Среди них TRAF-семейство убиквитинлигаз служит критическим узлом для рекрутирования вышестоящих киназ, таких как TAK1, для активации нижестоящих сигнальных эффекторов (46, 57, 58). Коиммунопреципитации указывают на повышенное убиквитинирование адаптера TRAF6 в MEF Simple T115N / + (фиг. 4C). В Simple T115N / + MEFs убиквитинированный TRAF6 также обнаруживает повышенное рекрутирование киназы TAK1 (фиг. 4D). Действительно, TAK1 фосфорилировался и убиквитинировался более определенно в Simple T115N / + MEF, чем в Simple + / + MEF (рис.4C и D). Эти данные указывают на повышенное образование комплекса TRAF6-TAK1 и усиленное фосфорилирование TAK1 в Simple T115N / + MEF.

Мы дополнительно исследовали локализацию TRAF6 с помощью конфокальной микроскопии. Мы обнаружили частичную совместную локализацию TRAF6 с Hrs puncta в Simple T115N / + MEF (рис. 4E). TRAF6 также частично колокализовался с маркером позднего эндосомы Rab7 в MEF Simple T115N / + (рис.4F). В Simple + / + MEF, TRAF6 проявлял диффузный цитоплазматический паттерн. Эти данные показывают, что мутация SIMPLE приводит к совместной локализации TRAF6 в Hrs puncta в Simple T115N / + MEF. В совокупности накопление Hrs puncta и их совместная локализация с TRAF6 в поздних эндосомах может объяснять повышенное убиквитинирование и фосфорилирование TAK1.

Измененная кинетика киназы p38 и фосфорилирования JNK при мутации CMT1C SIMPLE.Ось TRAF6-TAK1 опосредует фосфорилирование митоген-активируемых протеинкиназ (MAPKs), включая киназу p38 и JNK (46, 59–61). Присутствие TRAF6 в накопленных Hrs puncta и повышенное фосфорилирование TAK1 указывает на то, что фосфорилирование киназы p38 и JNK может быть изменено в Simple T115N / + MEF. Мы исследовали фосфорилирование киназы p38 и JNK в базовых условиях и при стимуляции IL-1 в разное время в Simple T115N / + , Simple + / + и Simple — / — MEF (рис.5). Мы обнаружили, что оптимальное фосфорилирование киназы p38 и JNK происходит примерно через 5-15 минут после стимуляции IL-1. Кинетика киназы p38 и фосфорилирования JNK были неотличимы в MEF Simple + / + и Simple — / — (рис. 5A). Кинетика киназы p38 и фосфорилирования JNK в MEF Simple T115N / + , однако, была различной (рис. 5B). В частности, фосфорилирование на базальном уровне и на поздней стадии киназы p38 и JNK было повышено в Simple T115N / + MEF.Эти данные указывают на то, что мутация SIMPLE приводит к аберрантной кинетике активации в киназе p38 и JNK.

Фиг. 5.

Нарушение регуляции передачи сигналов IL-1 при мутации CMT1C SIMPLE. Первичные MEF, полученные из Simple + / + и Simple — / — мышей (A и C) или Simple + / + и Simple T115N / + мышей (B и D) лечили или не лечили IL-1 в течение указанного времени.Полученный клеточный лизат подвергали иммуноблоттингу на фосфорилированную (обозначенную префиксом «P-») и общую киназу p38 и JNK, и результаты показаны на панелях A и B. Уровни экспрессии IκB и тубулина также показаны на панелях C и D. Относительные уровни фосфорилирования киназы p38 и экспрессии IκB также были количественно определены и нанесены на график. *, P <0,05.

Далее мы провели конфокальную микроскопию для исследования кинетики киназы p38 и фосфорилирования JNK в Simple T115N / + MEF.В базовых условиях частичное окрашивание фосфо-p38 киназы и фосфо-JNK было обнаружено в ядрах Simple T115N / + , но не в ядрах Simple + / + (рис. 6). Оптимальное фосфорилирование и ядерная локализация киназы p38 и JNK были очевидны после 10 минут стимуляции IL-1 как в ядрах Simple T115N / + , так и в Simple + / + . После 30 и 45 минут стимуляции IL-1 окрашивание фосфо-p38 киназы и фосфо-JNK было минимальным в ядрах Simple + / + .Окрашивание фосфо-p38 киназы и фосфо-JNK, однако, оставалось очевидным во многих ядрах Simple T115N / + после 30 или 45 минут стимуляции IL-1. Эти данные подтверждают, что мутация SIMPLE вызывает аберрантную кинетику передачи сигналов с длительной активацией киназы p38 и JNK.

Рис. 6.

Повышенная ядерная локализация киназы p38 и JNK после мутации CMT1C SIMPLE. Первичные MEF, полученные из мышей Simple + / + и Simple T115N / + , лечили (10, 30 и 45 мин) или не лечили IL-1.Конфокальная микроскопия была проведена для обнаружения фосфорилирования киназы p38 (P-p38) (A) или JNK (P-JNK) (B). ДНК в ядрах визуализировали с помощью DAPI, и это показано в красном канале. Был определен процент клеток с накопленной в ядре киназой P-p38 или P-JNK. *, P <0,05; **, P <0,01.

Измененная кинетика активации NF-κB при мутации CMT1C SIMPLE. Ось TRAF6-TAK1 также опосредует накопление NF-κB в ядре через активацию пути протеинкиназы IκB (IKK) (46, 59, 61, 62).Мы исследовали кинетику накопления NF-κB в ядре при стимуляции IL-1 с помощью конфокальной микроскопии (рис. 7A). Через 10, 30 и 45 мин после стимуляции IL-1 ядерное накопление NF-κB было обнаружено в Simple + / + MEF (фиг. 7A). IL-1 также приводил к накоплению в ядре NF-κB в Simple T115N / + MEF через 10 или 30 минут стимуляции. Однако к 45 мин многие Simple T115N / + MEF не показали ядерной аккумуляции NF-κB.Эти данные дополнительно указывают на изменение кинетики активации NF-κB при мутации SIMPLE.

Рис. 7

Пониженная активация NF-κB при мутации CMT1C SIMPLE. Первичные MEF, полученные из мышей Simple + / + и Simple T115N / + , лечили (10, 30 и 45 мин) или не лечили IL-1. (A) Конфокальная микроскопия была проведена для исследования локализации NF-κB. (B) Экспрессия IκB также была исследована. ДНК в ядрах визуализировали с помощью DAPI, и это показано в красном канале.Количественно определяли процент клеток с накопленным в ядре NF-κB или экспрессией IκB. *, P <0,05.

Ядерное накопление NF-κB контролируется уровнем белка IκB, который разрушается при фосфорилировании путем IKK (48). Однако активация пути NF-κB обеспечивает регуляцию отрицательной обратной связи, а повторная экспрессия белка IκB подавляет и прекращает накопление NF-κB в ядрах. Таким образом, мы исследовали уровни белка IκB при стимуляции ИЛ-1 с помощью иммуноблот-анализа (рис.5C и D) и конфокальной микроскопии (рис. 7B). Мы обнаружили, что уровни белка IκB в Simple + / + MEF были отменены после 10 минут стимуляции IL-1 (фиг. 5C и D). Через 25 мин после стимуляции ИЛ-1 экспрессия белка IκB возобновилась, и уровни белка IκB накапливались в Simple + / + MEF через 45 мин. Кинетика экспрессии белка IκB была неразличима между MEF Simple + / + и Simple — / — (рис.5С). В Simple T115N / + MEF, однако, деградация белка IκB была неполной через 10-20 мин стимуляции IL-1 (фиг. 5D). Через 45 мин после стимуляции IL-1 уровни экспрессии белка IκB в MEF Simple T115N / + были ниже, чем в MEF Simple + / + MEF. Конфокальная микроскопия также показала аналогичное изменение экспрессии белка IκB в MEF Simple T115N / + по сравнению с Simple + / + MEF (рис.7Б). Эти данные подтверждают, что мутация SIMPLE приводит к искаженной кинетике активации NF-κB, что частично связано с неполной деградацией IκB.

Нарушение регуляции передачи сигналов TGF-β при мутации CMT1C SIMPLE. Помимо передачи сигналов IL-1, Tom1, Tab2, TRAF6 и TAK1 также играют роль в передаче сигнала TGF-β (63–66). Передача сигналов TGF-β приводит к активации MAPKs, а также к фосфорилированию транскрипционного фактора SMAD2 (67–69). Таким образом, мы исследовали фосфорилирование киназы p38 и SMAD2 при стимуляции TGF-β в разное время в Simple T115N / + , Simple + / + и Simple — / — МЭФ (рис.8). Подобно стимуляции IL-1, мы обнаружили, что оптимальное фосфорилирование киназы p38 происходит примерно через 5-15 минут после стимуляции TGF-β. Фосфорилирование SMAD2 также показало сходную кинетику активации после стимуляции TGF-β. Кинетика фосфорилирования p38 киназы и SMAD2 была сходной в MEF Simple + / + и Simple — / — (фиг. 8A). Параллельно со стимуляцией IL-1 введение TGF-β также изменяло кинетику фосфорилирования киназы p38 в MEF Simple T115N / + (рис.8Б). В частности, фосфорилирование киназы p38 на базальном уровне и на поздней стадии было повышено в Simple T115N / + MEF при стимуляции TGF-β. Кинетика фосфорилирования SMAD2 в Simple T115N / + MEF, однако, была снижена по сравнению с Simple + / + MEF. Эти данные показывают, что мутация, но не делеция SIMPLE также приводит к аберрантной кинетике передачи сигналов с длительной активацией киназы p38, но к снижению фосфорилирования SMAD2 при стимуляции TGF-β.

Рис. 8.

Нарушение регуляции передачи сигналов TGF-β при мутации CMT1C SIMPLE. Первичные MEF, полученные из Simple + / + и Simple — / — мышей (A) или Simple + / + и Simple T115N / + мышей (B) получали или не лечили TGF-β в течение указанного времени. Готовили клеточный лизат и проводили иммуноблоттинг на фосфорилированную (обозначенную префиксом «P-») и общую киназу p38 и SMAD2.Также показаны уровни экспрессии тубулина. Количественно определены относительные уровни фосфорилирования киназы p38 и SMAD2. *, P <0,05.

Повышенная восприимчивость к опухоли при мутации CMT1C SIMPLE. Учитывая дисрегулируемую кинетику активации в путях IL-1 и TGF-β, мы попытались определить, будет ли мутация CMT1C вызывать in vivo патологические последствия. Помимо периферической нейропатии, нарушение регуляции SIMPLE также связано с аритмией и внезапной сердечной смертью у пациентов с идиопатическим удлинением интервала QT (синдром LQT) (70, 71).SIMPLE также способствует онкогенезу (72–74), при котором воспалительные пути, такие как используемые IL-1 и TGF-β, часто изменяются.

Сначала мы проверили, влияет ли мутация CMT1C на восприимчивость к опухоли на модели сингенного ксенотрансплантата с использованием клеток меланомы B16. Подкожная имплантация клеток меланомы B16 привела к образованию опухолевой массы в месте инъекции. Однако опухолевые массы у мышей Simple T115N / + были больше, чем у мышей Simple + / + (рис.9А). Эти данные указывают на повышенную восприимчивость к опухоли при мутации SIMPLE CMT1C.

РИС. 9

Повышенная восприимчивость опухоли к мутации SIMPLE в CMT1C. (A) Мышам Simple + / + ( n = 7) и Simple T115N / + ( n = 6) подкожно имплантировали клетки меланомы B16 (2 × 10 6 клеток / мышь) в верхнем правом углу груди. Массу опухоли на 10-й день после имплантации выделяли и взвешивали.*, P <0,05. (B и C) Simple + / + ( n = 21) и Simple T115N / + ( n = 12) мышам вводили клетки меланомы B16 (0,4 × 10 6 клеток / мышь) через хвостовую вену. Опухолевые клетки, которые колонизировались с образованием темных узелков в легких, были визуализированы на 10-й или 22-й день после инъекции, как показано на панели B. Также определяли количество и размер темных узелков, которые колонизировались в печени и почках на 10-й или 22-й день после инъекции. , как показано на панели C.*, P <0,05; НД, не обнаружено. (D) Мышей Simple + / + и Simple T115N / + внутривенно инокулировали (B16) или не инокулировали (контроль, CTL) клетками меланомы B16. Образцы сыворотки инкубировали с массивами антител для определения относительного количества различных цитокинов / хемокинов. Уровень цитокина / хемокина, обнаруженный в контрольной сыворотке Simple + / + , использовали в качестве эталона для нормализации.*, P <0,05; **, P <0,01; ***, P <0,001; ****, P <0,0001.

Мы дополнительно установили предрасположенность к опухоли у мышей Simple T115N / + путем инъекции в хвостовую вену клеток меланомы B16, что привело к отложению меланина и образованию темных узелков с первичной колонизацией в легких (рис. 9Б). На 10 день после инъекции количество и размеры темных узелков, образовавшихся в легких Simple T115N / + , были увеличены по сравнению с легкими Simple + / + .Мы также наблюдали увеличенное количество и размер темных узелков в печени Simple T115N / + (рис. 9C), которая является обычным вторичным местом колонизации опухолевыми клетками. К 22 дню после инъекции увеличение количества и размеров темных узелков, сформированных в легких и печени Simple T115N / + , было более очевидным (рис. 9B и C). Кроме того, дополнительные темные узелки были обнаружены в почках Simple T115N / + (рис.9C), которые не были обнаружены в почках Simple + / + на 22 день после инъекции. Эти данные подтверждают повышенную восприимчивость к опухоли при мутации SIMPLE CMT1C.

Предыдущие сообщения показали, что SIMPLE играет ключевую роль в продукции цитокинов при провокации липополисахаридов (ЛПС) (54, 56). Повышенная восприимчивость опухоли к мутации CMT1C SIMPLE предполагает, что уровни цитокинов и хемокинов могут быть изменены. Таким образом, мы собрали сыворотку у мышей Simple T115N / + и Simple + / + при внутривенной инокуляции или без нее клетками меланомы B16.Анализ цитокинов / хемокинов показал, что уровень хемокинов CCL1, CCL12, CCL17, CCL19, CCL20 и CCL25 был специфически повышен в образцах сыворотки Simple T115N / + после заражения B16 (фиг. 9D). Мы также обнаружили, что уровни некоторых хемокинов и митогенов иммунных клеток были повышены в сыворотке Simple T115N / + по сравнению с сывороткой Simple + / + . Индукция этих цитокинов / хемокинов не зависела от инъекции B16.К ним относятся IL-10, IL-12, XCL1 TPO, sTNFRII и CXCL1. Были также некоторые цитокины / хемокины, такие как CXCL16, макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и CXCL4, уровни которых были сопоставимы в обоих Simple T115N / + и Simple + / + sera. В совокупности эти данные указывают на то, что изменения в профилях цитокинов / хемокинов могут быть связаны с повышенной восприимчивостью к опухоли и аберрантной кинетикой воспалительной передачи сигналов при мутации CMT1C SIMPLE.

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом отчете мы показываем, что мутация, но не делеция, белка SIMPLE приводит к накоплению Hrs puncta. Мы также показываем измененную кинетику передачи сигналов в MEF Simple T115N / + после воздействия IL-1 или TGF-β. Нарушение регуляции воспалительной передачи сигналов может способствовать повышенной восприимчивости к опухоли и аномальным уровням хемокинов / цитокинов у мышей Simple T115N / + . Эти находки, следовательно, демонстрируют измененную кинетику передачи сигналов при мутации SIMPLE, которая обнаруживает явные дефекты в MVBs.Эти данные также впервые обеспечивают возможное понимание токсического усиления функции в патогенезе CMT1C.

Protein SIMPLE и трафик рецепторов. Мы обнаружили накопление Hrs puncta в Simple T115N / + MEF. Мы обнаружили, что накопление Hrs puncta является динамичным и частично вызвано его нарушением обмена после передачи сигналов рецептора. Снижение убиквитинирования и фосфорилирования Tyr поддерживает нарушение оборота и накопление Hrs в поздних эндосомах Simple T115N / + .Убиквитинирование является результатом противоположного действия убиквитинлигаз и деубиквитиназ (50, 75). Точно так же фосфорилирование Tyr опосредуется общим балансом киназ и фосфатаз. Возможно, привлечение убиквитинлигаз и / или деубиквитиназ к поздним эндосомам изменяется при мутации CMT1C. Точно так же на связывание киназ и / или фосфатаз может влиять мутация CMT1C. Таким образом, изменения в партнерах SIMPLE по связыванию влияют на оборот воспалительных рецепторов и / или белков ESCRT в поздних эндосомах.

Роль SIMPLE в передаче воспалительных сигналов очень схожа с ролью белков семейства аррестинов (α-аррестины и β-аррестины) в модуляции передачи сигналов рецепторов, связанных с G-белками (GPCR) (2, 76, 77). В частности, сходные сигнатурные связывающие мотивы, которые способствуют эндоцитозу рецепторов и эндосомному переносу, обнаруживаются как в SIMPLE, так и в белках аррестина. Во-первых, белки SIMPLE и β-аррестин кодируют мотив связывания AP2 типа di-Leu для облегчения опосредованной клатрином интернализации рецептора (24, 76, 78).Во-вторых, SIMPLE взаимодействует с убиквитинлигазами Nedd4 E3 через мотивы PPXY (34, 37). Мотивы PPXY также обнаруживаются во всех белках α-аррестина, кроме члена Arrdc5 (79, 80). В-третьих, SIMPLE кодирует мотив PTAP для его взаимодействия с белком ESCRT-1 Tsg101 (34, 37). Взаимодействие с Tsg101 уникально для Arrdc1 среди шести членов семейства α-аррестинов (81). Гомо- и гетеромеризация белков α-аррестина и β-аррестина (82) может дополнительно собирать составной комплекс, напоминающий SIMPLE, кодирующий все три сигнатурных связывающих мотива.

В дополнение к эндосомному перемещению во внутриклеточные компартменты, SIMPLE также действует очень аналогично белку α-аррестина Arrdc1 в производстве внеклеточных нанопузырьков. Внеклеточные нанопузырьки включают микровезикулы, отрастающие от плазматической мембраны, и экзосомы, полученные из MVBs (83–85). Было показано, что внеклеточные нанопузырьки опосредуют межклеточную передачу сигналов (86, 87). Предыдущие сообщения показали, что Arrdc1 играет ключевую роль в отрастании микровезикул от плазматической мембраны (88, 89).Почкование микровезикул, опосредованное Arrdc1, аналогично инвагинации эндосомальной мембраны для генерации ILVs и экзосом: наши первоначальные находки SIMPLE в биогенезе MVB (24). В совокупности мы предполагаем, что SIMPLE действует, параллельно с белками аррестина в пути GPCR и отпочковании микровезикул, как адаптер убиквитина для подавления передачи сигналов воспалительного рецептора и участия в продукции экзосом в MVB.

Простейший белок и передача сигналов воспаления.Наши данные указывают на роль SIMPLE в передаче сигналов воспаления, опосредованной IL-1 и TGF-β. Однако нельзя исключить возможное участие SIMPLE в других воспалительных путях, таких как комплекс Toll-подобных рецепторов (TLR) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α). В частности, комплекс TLR и рецептор TNF-α вызывают сходную платформу убиквитина для рекрутирования различных сигнальных адаптеров и вышестоящих киназ (50, 90). Многие из этих адаптеров и вышестоящих киназ (например,, Tollip и TAK1) также связаны с сигнальными путями IL-1 и TGF-β. Кроме того, Tom1, который взаимодействует с SIMPLE и был предложен как предковый тип ESCRT-0 (91, 92), способствует интернализации и терминации активированного комплекса TLR и рецептора TNF-α (93). Более того, предыдущие сообщения показали, что мыши SIMPLE-null менее чувствительны к заражению летальной дозой ЛПС, отчасти из-за измененных уровней цитокинов (54, 56, 94). Таким образом, мы ожидаем аналогичной роли SIMPLE в комплексе TLR и сигнальном пути рецептора TNF-α.

Мы обнаружили аномальную кинетику передачи сигналов при стимуляции IL-1 или TGF-β в Simple T115N / + MEF. Мы обнаружили пролонгированную активацию киназы p38 и JNK, тогда как накопление NF-κB в ядре снижается при стимуляции IL-1. Точно так же при провокации TGF-β фосфорилирование киназы p38 увеличивается, тогда как активация SMAD2 снижается в Simple T115N / + MEF. Дифференциальные эффекты, отображаемые в Simple T115N / + MEFs, очень напоминают «смещенную» передачу сигналов, сообщаемую в пути GPCR (95–97).

Современные модели показывают, что активация пути GPCR вызывает активацию протеинкиназы A (PKA) посредством накопления вторичного мессенджера циклического AMP. Связанный с лигандом GPCR также приводит к повышенному фосфорилированию MAPK через каркасы β-аррестина. Удаление белков β-аррестина или введение модифицированных лигандов может преимущественно вызывать либо ответ PKA, либо активацию MAPK (95–97). «Смещенная» передача сигналов GPCR, по-видимому, оказывает благоприятный терапевтический ответ контекстно-зависимым образом по отношению к конкретным типам заболеваний (98-101).Учитывая дифференциальные эффекты на киназу p38 / JNK и NF-κB / SMAD2 в MEF Simple T115N / + , можно предположить, что аналогичные «предвзятые» сигнальные механизмы присутствуют в воспалительных путях. Таким образом, параллельно с синтетическими лигандами, которые избирательно активируют «предвзятые» пути GPCR, может быть проведена молекулярная инженерия для получения рекомбинантных лигандов / биопрепаратов IL-1 или TGF-β. Такие «предвзятые» реагенты могут вызывать предпочтительную передачу сигналов и обеспечивать дифференциальный терапевтический ответ, позволяя в будущем использовать их, нацеленные на полезную сторону воспалительных путей.

Патогенез CMT1C. Ранее мы показали, что мутация CMT1C вызывает характерную морфологию MVB, которая не обнаруживается у мышей SIMPLE-null (24). Здесь мы расширяем исключительные изменения и показываем накопление Hrs вместе с аномальной кинетикой передачи сигналов IL-1 и TGF-β в Simple T115N / + MEF, но не в Simple — / — MEF. Эти избирательные дефекты в структуре MVB, накоплении Hrs и аберрантной воспалительной кинетике передачи сигналов могут способствовать дефектам локомоции и параличу, которые обнаруживаются у мышей Simple T115N / + , но не у мышей Simple — / — ( 24, 30).Дальнейшее исследование, направленное на раскрытие исключительных молекулярных и патологических изменений при мутации SIMPLE, выявит и предоставит новое понимание этого токсического патогенеза увеличения функции CMT1C.

Молекулярная основа начала у пациентов с CMT1C является актуальным вопросом в патогенезе CMT1C. Учитывая дисрегулируемые воспалительные реакции, мы предполагаем, что дисбаланс восстановления травмы может быть триггером для начала CMT1C. Усиление воспаления и последующий аберрантный ответ из-за мутации SIMPLE изменят баланс между повреждениями и восстановлением.Эта модель предполагает, что еще не обнаруженный сигнал восстановления может сбрасывать баланс между повреждениями и восстановлением для поддержания функции нерва во время развития или до начала заболевания у бессимптомных носителей CMT1C. Тем не менее, случайное воздействие повреждающих агентов, которые вызывают воспалительное повреждение (или уменьшают компенсацию за восстановление), может быть причиной возникновения CMT1C за счет изменения баланса между повреждением и восстановлением.

Дисбаланс травмы не ограничивается воспалительной сигнализацией как таковой . В дополнение к передаче сигналов IL-1, TGF-β, TLR и TNF-α в качестве основных воспалительных путей, SIMPLE-интеракторы Tom1 и Tab2 также важны для передачи сигналов костного морфогенного белка (BMP) (8, 102).Передача сигналов BMP использует каскад, аналогичный каскаду пути TGF-β, включая рецепторные Ser киназы и факторы транскрипции SMAD (103). Передача сигналов BMP играет решающую роль в росте, дифференцировке, поддержании и регенерации (104). Учитывая, что большинство заболеваний CMT являются симметричными и приводят к травмам обеих ног (105), неправильное поддержание аберрантной кинетики передачи сигналов также может способствовать началу демиелинизации.

Периферическая демиелинизация до сих пор является единственным известным симптомом у пациентов с CMT1C.SIMPLE, однако, широко экспрессируется во многих различных типах клеток. Возникают и другие дефекты у пациентов с CMT1C (28, 70–72, 74, 106). Например, нуклеотидный полиморфизм в локусе SIMPLE показывает сильную корреляцию с пациентами, у которых диагностирован идиопатический синдром LQT. Простая экспрессия также связана с онкогенезом. Учитывая повсеместную экспрессию SIMPLE и его основную функцию в эндосомной передаче сигналов и регуляции MVB, дополнительные дефекты могут зависеть от клеточных состояний и конкретных патологических триггеров.Таким образом, определенная патологическая проблема выявит дополнительные биологические роли SIMPLE в будущих исследованиях.

Хотя мы показали, что мыши Simple T115N / + проявляют повышенную восприимчивость к опухоли, в настоящее время неизвестно, являются ли пациенты CMT1C более склонными к онкогенезу. Серьезным препятствием является низкая распространенность CMT1C (1: ∼400 000) у людей (25, 107, 108). Дальнейшее изучение наших мышей Simple T115N / + и их производных первичных клеток, наиболее физиологической релевантной модели с одним мутированным аллелем SIMPLE, может выявить у пациентов с CMT1C более широкие патофизиологические дефекты, которые до сих пор оставались невыявленными.

Заключение. Мы продемонстрировали здесь, что мутация, но не делеция SIMPLE влияет на оборот белка ESCRT-0 Hrs и вызывает аберрантную кинетику воспалительной передачи сигналов. Аберрантная кинетика, вероятно, способствует увеличению восприимчивости к опухоли у мышей Simple T115N / + . Таким образом, дисрегулируемая кинетика передачи сигналов может объяснять токсическое усиление функции и начало патогенеза CMT1C.

Запись OMIM — # 615025

Цифровой знак (#) используется с этой записью из-за доказательства того, что болезнь Шарко-Мари-Тута типа 2Q (CMT2Q) вызвана гетерозиготной мутацией потери функции в гене DHTKD1 (614984) на хромосоме 10p14.Сообщается об одной такой семье.

Для фенотипического описания и обсуждения генетической гетерогенности аксональной CMT см. CMT2A1 (118210).

Xu et al. (2012) сообщили о китайской семье в 5 поколении из китайской провинции Шаньдун, пораженной аутосомно-доминантной формой CMT2. Эта семья была установлена ​​через 40-летнего пробанда-мужчину. Среди 5 поколений было 8 пострадавших, 5 мужчин и 3 женщины, у которых было симметричное истощение мышц и преобладающая слабость дистальных частей нижних конечностей, снижение или отсутствие глубокого сухожильного рефлекса и слабое или умеренное глубокое сенсорное нарушение.Первоначальные жалобы пробанда включали затруднения при ходьбе и спотыкании из-за слабости стопы и дистального отдела голени в возрасте 15 лет. Неврологическое обследование на тот момент выявило атрофию мышц дистальных отделов предплечий и внутренних костных мышц кистей. В нижних конечностях развилась тяжелая атрофия мышц, которая проявлялась в виде пороков развития, напоминающих ногу журавля. Скорость проводимости мотонейронов и сенсорных нейронов была нормальной в верхних конечностях, но снижена в нижних конечностях. Биопсия мышц пробанда показала мышечные волокна с небольшими углами, а электронная микроскопия показала исчезновение саркомера, дезорганизованные микрофиламенты и вакуолизацию митохондрий.Среди других обследованных лиц в возрасте от 13 до 71 года у всех проявились симптомы в возрасте от 13 до 25 лет. У всех наблюдалась полая язва и некоторая степень моторного и сенсорного дефицита, более выраженного в нижних, чем в верхних конечностях.

Xu et al. (2012) провели анализ сцепления в китайской семье, разделяющей аксональную CMT, и обнаружили, что фенотип сцеплен с хромосомой 10p14-p13, охватывающей 5.41-мегабайтная область между D10S585 и D10S1477.

У всех 8 пораженных членов китайской семьи, разделяющей аксональную CMT, Xu et al. (2012) идентифицировали гетерозиготную нонсенс-мутацию (Y485X; 614984,0004) в гене DHTKD1. Мутация не была обнаружена у здоровых людей в семье или у 250 неродственных контрольных лиц. Нокдаун DHTKD1 приводил к снижению АТФ, общего НАД (+), НАДН и НАДН in vitro.

Xu et al. (2018) обнаружили, что гомозиготные мыши с нокаутом Dhtkd1 проявляют CMT2Q-подобный фенотип, характеризующийся анатомическим и функциональным развитием периферической нейропатии с признаками моторного и сенсорного нарушения, дегенерации аксонального нерва и мышечной атрофии. Исследование седалищного нерва с нокаутом Dhtkd1 показало снижение плотности нервных волокон, нерегулярную миелиновую оболочку, которая диссоциировала от аксонов, и аномальные уровни экспрессии основных генов миелина.Более того, нокаут Dhtkd1 вызывал серьезные метаболические нарушения и резко повышал уровни 2-кетоадипиновой кислоты (2-KAA) и 2-аминоадипиновой кислоты (2-AAA) в моче. Повышенный уровень 2-KAA и 2-AAA стимулировал биосинтез и секрецию инсулина, вызывая повышенный уровень инсулина у мышей с нокаутом. Впоследствии повышенный инсулин регулировал транскрипцию нулевого белка миелина (MPZ; 159440) в шванновских клетках посредством активации Egr2 (129010), что приводило к повреждению структуры миелина и дегенерации аксонов. Мыши, получавшие 2-AAA, воспроизводили фенотипы, аналогичные CMT2Q.

Болезнь Шарко-Мари-Тута — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Заболевание ШМТ может передаваться по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному доминантному типу.

Генетические заболевания определяются комбинацией генов определенного признака, которые находятся на хромосомах, полученных от отца и матери.

Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя.Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно не проявляет симптомов. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Доминирующие генетические нарушения возникают, когда для появления болезни необходима только одна копия аномального гена. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или может быть результатом новой мутации (изменения гена) у пораженного человека. Риск передачи аномального гена от пораженного родителя к потомству составляет 50% для каждой беременности, независимо от пола родившегося ребенка.

Х-сцепленные доминантные генетические нарушения вызываются аномальным геном на Х-хромосоме.Заболеванием подвержены самки с аномальным геном. Мужчины с аномальным геном страдают более серьезно, чем женщины.

Наследственная нейропатия CMT подразделяется на несколько типов, называемых CMT1, CMT2, CMT3, CMT4 и CMTX.

CMT1 — это доминирующая форма состояния, при котором скорости нервной проводимости медленные, и встречается гораздо чаще, чем CMT2. CMT1 вызывается аномальными генами, участвующими в структуре и функции миелина. CMT1 подразделяется на CMT1A, CMT1B, CMT1C, CMT1D и CMT1X на основе специфических аномалий генов.CMT1A вызывается дупликацией гена PMP22, который расположен на хромосоме 17 в 17p11.2. CMT1A — наиболее распространенный тип CMT1. CMT1B вызывается аномалией в гене MPZ, расположенном на хромосоме 1 в 1q22. CMT1C вызывается аномалией в гене SIMPLE, расположенном на хромосоме 16 по адресу 16p13.1-p12.3. CMT1D вызывается аномалией в гене EGR2, расположенном на хромосоме 10 по адресу 10q21.1-q22.1. CMT1X вызывается мутациями в GJB1 (расположенном в Xq13.1), гене, кодирующем белок щелевого соединения коннексин32.Еще могут быть обнаружены более редкие подтипы CMT1.

CMT2 — аутосомно-доминантная форма состояния, при котором скорость нервной проводимости обычно нормальная или немного ниже нормальной. CMT2 вызывается аномальными генами, участвующими в структуре и функции аксонов. CMT2 был далее подразделен на CMT2A — 2L на основе мутаций в определенных генах. CMT2A является наиболее распространенным и вызывается мутациями в гене MFN2, расположенном на хромосоме 1 в 1p36.2. CMT2B вызывается мутациями в гене RAB7, расположенном на хромосоме 3 в точке 3q21.CMT2C вызывается неизвестным геном, расположенным на хромосоме 12 в 12q23-34. CMT2D вызывается мутациями в гене GARS, расположенном на хромосоме 7 в 7p15. CMT2E вызывается мутациями в гене NEFL, расположенном на хромосоме 8 в 8p21. CMT2F вызывается мутациями в гене HSPB1. CMT2L вызывается мутациями в гене HSPB8.

Доминантный промежуточный CMT (DI-CMT) назван так из-за их «промежуточных» скоростей проводимости и, следовательно, неопределенности относительно того, является ли нейропатия первичной аксональной или демиелинизирующей.Известно, что доминантные мутации в DMN2 и YARS вызывают этот фенотип.

CMT3, также называемая болезнью Дежерина-Соттаса, больше не является полезным генетическим обозначением, поскольку у людей с этим заболеванием обнаружена генная мутация в одном из генов, ответственных за CMT1A, CMT1B, CMT1D или CMT4.

CMT4 — аутосомно-рецессивная форма заболевания. Далее он был разделен на CMT4A, CMT4B1, CMT4B2, CMT4C, CMT4D, CMT4E и CMT4F. CMT4A вызывается аномалией в гене GDAP1, расположенном на хромосоме 8 по адресу 8q13-q21.CMT4B1 вызывается аномалией в гене MTMR2, расположенном на хромосоме 11 в 11q22. CMT4B2 вызывается аномалией в гене SBF2 / MTMR13, расположенном на хромосоме 11 в 11p15. CMT4C вызывается аномалией в гене KIAA1985, расположенном на хромосоме 5 в 5q32. CMT4D вызывается аномалией в гене NDRG1, расположенном на хромосоме 8 в 8q24.3. CMT4E, также известная как врожденная нейропатия гипомиелинизации, вызывается аномалией в гене EGR2, расположенном на хромосоме 10 в 10q21.1-q22.1. CMT4F вызывается аномалией в гене PRX, расположенном на хромосоме 19 по адресу 19q13.1-q13.2. CMT4H вызывается аномалией в гене FDG4. CMT4J вызывается аномалией в гене FIG4. Однако большинство случаев CMT2 не вызвано мутациями в этих генах, поэтому многие генетические причины еще предстоит обнаружить.

CMTX — это Х-сцепленная доминантная форма состояния. CMT1X составляет примерно 90% CMTX. Конкретный ген (ы), ответственный за оставшиеся 10% людей с CMTX, еще не идентифицирован.

Аутосомно-рецессивный CMT2 вызывается мутациями в LMNA и GDAP1.

Карточки с заболеваниями MCB

Срок
Определение

Дефицит:

РБК

Вызвано образованием акантоцитов: избыток холестерина переносится на наружный листок, делает плоские клетки, увеличивает SA внешнего бислоя настолько менее деформируемым, что = секвенирование и разрушение селезенкой

Срок
Определение

Дефицит: мембранные белки

нефункциональный спектрин, анкирин, белок 4.1: Дефицит спектрина вызывает нестабильную мембрану — теряет фрагменты и менее деформируется, вызывает секвестрацию и разрушение в селезенке -> « Гемолитическая анемия ».
Это может привести к спленомгеалии, желтухе, камням в желчном пузыре и т. Д.

Срок действия
Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса
Определение

Дефицит: ядерные ламины

Мутация

в наждаке или ламинах A / C приводит к контрактуре (локти, лодыжки, шея) мышечная слабость и атрофия — внезапная сердечная недостаточность и аритмия

Срок
Определение

Дефицит: ядерные ламины

РЕДКАЯ причина — дефект ламина A / C , приводит к хрупкой ядерной пластине и гибели клеток, застойной сердечной недостаточности из-за расширения сердца и поврежденной ткани, сердце не может эффективно сокращаться.
другая причина — мутация актина (изоформа сердечной мышцы). Мутировал, где связывается с Z-диском → нарушение передачи силы в сердечных миоцитах → ранняя сердечная недостаточность. симптомы ХСН развиваются постепенно: одышка, слабость, утомляемость, учащенное сердцебиение, отек голеностопного сустава … риск ПЭ и внезапной смерти

Срок
Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса
Определение

Дефицит: мутация Emerin (трансмембранный белок, который присоединяется к ламинам) или Lamin A / C

Контрактуры (укорочение мышцы или сустава), особенно в локтях, лодыжках, шее.Деформация сгибания локтей, ограниченное сгибание шеи. Слабость и атрофия мышц, нарушения проводимости и аритмии, внезапная сердечная недостаточность часто

Срок
Определение

Дефицит: ядерные ламины

Дефект ламина А / С : преЛамин А взаимодействует с ТФ адипоцитов (нарушение дифференцировки адипоцитов), накопление адипоцитов на лице / шее, периферическая липатрофия с выступом мышц

Срок
Синдром Хатчинсона-Гилфорда Прогерия
Определение

Дефицит: ядерные ламины

аутосомно-доминантный (спорадический)
измененный ламин A (нестабильная ядерная оболочка), образование пузырьков, потеря периферического гетерохроматина , кластеризация NPC, прогрессирующее ядерное повреждение и преждевременная гибель клеток
симптомы: облысение, выпуклые глаза, потеря подкожного жира , стареющая кожа , скованность суставов, возникает в возрасте ~ 5 лет, артериосклероз, 18-24 месяца задержки развития, 80% умирают от ИМ или СН

Срок
Определение

Дефицит: ядерный дефект

мутация в белках SMN (выживаемость моторных нейронов), расположенных в Gems -> дефектная сборка snRNP и сплайсинг пре-мРНК , потеря моторных нейронов, наиболее частая генетически обусловленная смерть новорожденных, внезапное начало, быстрое прогрессирование: гипотония, мышечная слабость, атрофия

Срок
Определение

Дефицит: сворачивание белка

АР .Нормальный при рождении. Росла медленно. 5-летняя пневмония (H. influenza),
Диагностика: тест на подмышечный пот
Мутация в CFTR (F508): ионный канал Cl- (белок плазматической мембраны через эпителиальные мембраны) — мутация в сворачивании белка, так что он выводится из ER обратно в цитозоль и деградировал. Будет нормально функционировать при транспортировке к плазматической мембране, но никогда не попадает туда. Мукоидная закупорка → обструкция и 2-летняя инфекция → фиброз → бронхоэктазы

Дыхательная недостаточность: наиболее частая причина смерти

Срок
Семейная гиперхолестеринемия
Определение

Дефицит: сворачивание белка

Класс I: без белка, Класс II: дефектный транспорт рецепторов ЛПНП от rER к Гольджи (не достигает плазматической мембраны), проблема сворачивания, отсутствие рецепторов ЛПНП на PM, чтобы вводить холестерин, высокий уровень циркулирующего холестерина в крови .
Мутации ЛПНП-R → ↑ Холестерин в плазме, ↑ синтез ЛПНП
ксантомы (отложения на лодыжках) ксантелазмы (отложения на веках), роговичная дуга (белое кольцо холестерина вокруг радужной оболочки), преждевременный атеросклероз

Срок
Заболевание I-клеток (болезнь инклюзионных клеток, муколипидоз II)
Определение

Дефицит: маркировка белков

Дефицит N-ацетилглюкозаминфосфотрансферазы , который помогает прикрепить метку M6P → Отсутствие метки M6P метка
Кислотные гидролазы , не содержащие M6P секретируются внеклеточно → продукты жизнедеятельности накапливаются в виде тел с отсутствием роста
), Грубые черты лица, ограниченные движения в суставах, психомоторная отсталость, увеличенная печень, селезенка, сердечные клапаны
Смерть ЗСН / ИРО Продолжительность жизни <10 лет

Срок
Ботулинические токсины: Ботулизм:
«Синдром гибкого ребенка»
Определение

Дефицит: Малый барабан

токсин, который содержится в недостаточно стерилизованной пище
нейротоксин, который расщепляет синпатобревин (v-ловушка в нейроне).Он подавляет высвобождение АХ в СМП (отсутствие мышечного сокращения и приводит к вялому параличу и параличу дыхательных и скелетных мышц

Срок
Определение

Дефицит: Малый барабан

вызвано: загрязнением раны (столбнячный токсин), этот расщепляет синаптобревин (v-SNARE) и предотвращает слияние везикул и высвобождение ГАМК и глицина (= ингибирующих NT) из моторных нейронов. Нет подавления сокращения.
→ Продолжительное сокращение скелетных мышц = сильное Спастический паралич
1-й признак: тризм (тризм), затем жесткость шеи, дисфагия, жесткость грудных и икроножных мышц можно проверить с помощью шпателя

Срок
Семейная гиперхолестеринемия
Определение

Дефицит: эндоцитоз

Класс IV: ЛПНП-Р не локализуется в ямках с покрытием (III — проблема связывания).Вызывает неэффективный эндоцитоз , потому что рецепторы не группируются.
большой риск ИБС (ишемическая болезнь сердца) CVA (цереброваскулярное заболевание), преждевременный атеросклероз (накопление пенистых клеток в сосудах (V — рециркуляция)

Срок
Определение

Дефицит: мукополисахаридозы (нарушение разложения ГАГ — мукополисахаридов)

Самый тяжелый MPS , Дефицит α-L-идуронидазы → накопление дерматансульфата и гепарансульфата
В возрасте нескольких месяцев: Физическое и умственное ухудшение , рост прекращается в 2-4 года, гепатоспленомегалия , глухота , Деформация скелета, грубые черты лица, гирсутизм (у женщин избыточные темные и грубые волосы на лице и теле), утолщение кожи, помутнение роговицы
Смерть ≤10 лет

Срок
Синдром Шей и Херлера-Шей
(MPS IS и MPS IHS)
Определение

Дефицит: мукополисахаридозы

Остаточная активность α-L-идуронидазы
Легкая форма болезни (Scheie = умеренная MPS I)

Срок
Определение

Дефицит: мукополисахаридозы

Дефицит идуронодатсульфатазы → накопление дерматансульфата и гепарансульфата
Подобно синдрому Гурлера, НО — более позднее проявление (2-4 года) и более легкое течение (выживаемость до 30 лет), нет помутнения роговицы, не аутосомно-рецессивный

Срок
Синдром Санфилиппо (МПС III)
Определение

Дефицит: мукополисахаридозы

Нарушение деградации гепарансульфата (типы A-D)
Нормальные первые 1-2 года, за которыми следует прогрессирующая умственная отсталость и возрастающие поведенческие нарушения. Агрессивное поведение и деструктивность, гиперактивность, нарушение сна, потеря слуха, прогрессирующая неподвижность, дисфагия, судороги и деменция, легкий лицевой дисморфизм (без гирсуртизма). Смерть в позднем подростковом возрасте / начале 20 лет
(Hurler = наиболее тяжелый MPS, но дети с Sanfilippo живут дольше с более серьезными поведенческими проблемами )

Срок
Синдром Моркио (МПС IV)
Определение

Дефицит: мукополисахаридозы

Нарушение разложения кератансульфата , Дефицит: галактозамин-6-сульфатазы (MPS IV A) β-галактозидазы (более мягкий) (MPS IV B).Кератансульфат в моче, Низкий рост, Кифосколиоз, Pectus carinatum (голубиная грудь), Глухота, Слабость, Регургитация аорты → кардиомегалия, Нормальный IQ
Часто считается дисплазией скелета, а не болезнью накопления

Срок
Синдром Марото-Лами (MPS VI)
Определение

Дефицит: мукополисахаридозы

Дефицит арилсульфатазы B
Аналогичен Hurler, но нормальный IQ

Срок
Определение

Дефицит: мукополисахаридозы

Дефицит β-глюкоронидазы
Широкий разброс по степени тяжести; разные мутации

Срок
Синдром Чедиака-Хигаши
Определение

Дефицит: лейкодистрофии

Мутация CHS1 / LYST = лизосомный регуляторный белок, обычно участвующий в слиянии везикул, отсроченное слияние фагосомы с лизосомой в лейкоцитах, аутофагоцитоз меланосом в меланоцитах → альбинизм, гранулярные дефекты в NK-клетках и тромбоцитах
рецидивирующие инфекции (угрожающие жизни) Гипопигментация, легкие дефекты свертывания крови, различные неврологические проблемы
Лечение = BMT (гематологические и иммунные дефекты). НО USMLE = ДЕФЕКТ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ МИКРОТРУБОЧЕК, ВЫЗЫВАЮЩИЙ ДЕФЕКТЫ ЦИТОПЛАЗМИЧЕСКИХ ГРАНУЛ. (СТАРОЕ ВОСПРИЯТИЕ)

Срок
Определение

Дефицит: нарушения накопления липидов / сфинголипидозы

Самая распространенная лизосомная болезнь накопления. Дефицит глюкоцереброзидазы.Накопление глюкоцереброзида (гликосфинголипида) в макрофагах называется «клеткой Гоше». Прогрессирующая гепатоспленомегалия (Гиперспленизм — повышенное разрушение эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). 3 типа, I = 99% (без поражения головного мозга), при II / III — прогрессирующее поражение ЦНС.

Срок
Ганглиозидозы; Болезнь Тея Сакса
Определение

Дефицит: нарушения накопления липидов / сфинголипидозы

накопление ганглиозидов, быстрая нейродегенерация, слепота

Срок
II: болезнь I-клеток (болезнь инклюзионных клеток)
Определение

Дефицит: муколипидозы II

Наиболее тяжелая недостаточность N-ацетилглюкозаминфосфотрансферазы, отсутствие метки M6P.Кислотные гидролазы, лишенные метки M6P, секретируются внеклеточно. Приводит к накоплению телец включения, прогрессивно повреждает клетки. Скелетные аномалии (отсутствие роста), грубые черты лица, ограничение движений в суставах, задержка психомоторного развития, увеличение печени, селезенки, сердечных клапанов, смерть при ЗСН / ИРО, ожидаемая продолжительность жизни <10 лет.

Срок
III: полидистрофия псевдогурлера
Определение

Дефицит: фермент

Более легкая форма I-клеточной болезни с более поздним началом, дожитие до взрослого возраста. Некоторые ферменты попадают в лизосому , но недостаточно.

Срок
Определение

Дефицит: фермент

Гиперурикемия: высокий уровень мочевой кислоты в крови — начинается образование кристаллизации -> отложения на большом пальце ноги и т. Д.
В конечном итоге отложения разрушают окружающие ткани из-за воспалительной реакции (дефект фермента ксантиноксидазы)

Срок
Определение

Дефицит: фермент

Мутации PEX = Нарушение биогенеза пероксисомы.Неспособность импортировать пероксисомальные белки из-за дефектных пероксиновых каналов = пустые пероксисомы. Пероксины не распознают сигнал Ser-Lys-Leu (SKL) → Неспособность импортировать пероксисомальные ферменты: Дефицит пероксисом . Поэтому ЖКОДЦ накапливаются в крови и тканях, а плазмалогена не хватает. В частности, наблюдается накопление ЖКОДЦ в мембране глиальных клеток (отсутствие β-окисления) → аномальное развитие мозга, дефекты миграции нейронов, гипомиелинизация.
Накопление ЖКОДЦ в печени → гепатомегалия и печеночная недостаточность.Недостаток желчных кислот → ↓ всасывание жира → ↓ АТФ → мышечная слабость
Тяжелая неврологическая дисфункция: гипотония, гипорефлексия, судороги, умственная отсталость, дисфагия, дисморфические особенности, выпуклый лоб, гипертелоризм (широко расставленные глаза), большой родничок
Смерть 6-12 месяцы. НЕ МУТАЦИЯ В ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ SKL

Срок
Х-сцепленная адренолейкодистрофия (XALD)
Определение

Дефицит: фермент

Нарушение транспорта VLCFA в пероксисому.Наиболее распространенное пероксисомальное заболевание: дефектный мембранный белок, который импортирует ЖКОДЦ . Дефектный распад ЖКОДЦ
Таким образом, ЖКОДЦ накапливаются в головном мозге (глиальные клетки) → распад миелина , кора надпочечников → атрофия надпочечников
Начало 5-10 лет: апатия, изменения поведения, спастичность, атаксия, потеря зрения, смерть несколько лет спустя . НЕ МУТАЦИЯ ГЕНА PEX

Срок
Определение

Дефицит: белок

XR.Кардиомиопатия, общая мышечная слабость и хроническая усталость, нейтропения. Высокая младенческая смертность, Внезапная смерть младенца , Инфекция, Сердечная недостаточность. Внутренняя мембрана сильно повреждена, нарушает синтез АТФ .

Срок
Прогрессирующая наружная офтальмоплегия
Определение

Дефицит: гигантские делеции мтДНК

позднее начало: 18-40, двусторонний птоз, прогрессирующее ослабление внешних мышц глаза , слабость и истощение проксимальных мышц, непереносимость физических упражнений, биохимическая / гистологическая патология мышц, истощение мтДНК или множественные большие делеции
Вызвано мутацией в полимеразе домен для Pol Y или мутация в гене TWINKLE для митохондриальной геликазы

Срок
Синдром Кернса-Сейра (KSS)
Определение

Дефицит: гигантские делеции мтДНК

Без поражения костного мозга, позднее начало, делеция мтДНК в мышцах (не кровь), рваные красные волокна , мозжечковая атаксия, блокада сердца

Срок
Определение

Дефицит: гигантские делеции мтДНК

Поражение костного мозга , педиатрическое заболевание, панцитопения (делеция всех тканей), анемия, панкреативная (экзокринная) недостаточность

Срок
Определение

Дефицит: делеция тРНК mt

Митохондриальная энцефаломиопатия Лактоацидоз, Инсультоподобные эпизоды : низкий рост, подобные инсульту эпизоды: рвота, головная боль, нарушение зрения, диабет, нейросенсорная тугоухость, передается по материнской линии
мутация в тРНК (лей)

Срок
Определение

Дефицит: делеция тРНК mt

Миоклоническая эпилепсия и рваные красные волокна: прогрессирующая миоклоническая эпилепсия и судороги.
Мутация в тРНК (lys) — гетероплазматическая (8344G> A). Мат. унаследовано

Срок
Определение

Дефицит: мРНК mt

Наследственная оптическая нейропатия Лебера — подострая безболезненная двусторонняя зрительная недостаточность, мужчины: женщины 4: 1 (задействована x-хромосома), ~ 24 года
мутированный ген: миссенс-мутация (G в A) в субъединице комплекса 1 (может быть гомоплазматический, но только пораженная ткань оптика n )

Срок
Определение

Дефицит: мРНК mt

Нейрогенная мышечная слабость, атаксия, ретинит, пигментация: периферическая нейропатия с началом в позднем детстве / у взрослых.Атаксия, пигментация, ретинопатия, наследственный по материнской линии синдром Ли — более тяжелая форма с более мутированной мтДНК
Мутированный ген: ген АТФазы 6 (миссенс-мутация в одной из двух комплексных субъединиц V)

Срок
Определение

Дефицит: субъединицы G-белка

Рибозилирование АДФ (токсины присоединяют остаток АДФ-рибозы к субъединице Gα Gs) Блокирует стимулирующие G в активном состоянии , блокируя активность ГТФазы → Активирует пути секреции и регулирует ионные каналы в тонкой кишке (открывает каналы Cl- и Na +) , получите большое количество водянистого поноса с выделением воды.

Срок
Определение

Дефицит: субъединицы G-белка

Дизрея путешественника: механизм такой же, как у холеры. Активирует ответ

Срок
Определение

Дефицит: субъединицы G-белка

коклюш (Bordetella pertussis): Рибозилирование АДФ фиксирует Gi в состоянии, связанном с GDP ; инактивирует Gi → Длительный и несоответствующий ответ

Срок
Определение

Дефицит: рецептор RTK

Инсулиннезависимый сахарный диабет: гипергликемия (bv, почки, глаза), тип II — b / c имеет продукцию инсулина с пониженной регуляцией рецептора инсулина , поэтому снижается активность киназы и активность TK ( GBR2 ) и вторичные мессенджеры. инсулинорезистентность в скелетных тканях, печени, жировой ткани и дисфункция В-клеток поджелудочной железы -> дефицит инсулина. Фактор риска №1 — ожирение.

Срок
Определение

Дефицит: деформация микротрубочек

Самая частая причина деменции. Вызывается NFT (внутринейрональные нейрофибриллярные клубки , состоящие из скоплений тау-белка): гиперфосфорилированный тау (белок MAP), который ↓ функциональный MT (деполимеризация и нарушение транспорта аксонов) и накапливается в β-амилоидных / сенильных бляшках ( внеклеточный) (β-A42 / 43, апоЕ также присутствует → прогрессирующее повреждение нейронов.) Прогрессирующее ухудшение умения расставлять зрительные образы (теряется), памяти и познания.
При генетическом происхождении: семейный, аутосомно-доминантный (5-10%) — Раннее начало (<60): пресинилин, пресинилин 2, предшественник β-амилоида, (трисомия 21, бета-амилоидный белок кодируется 21)
Предрасположенность — Позднее начало (> 60): старческий, аполипопротеин E (аллель ε4), позднее начало = многофакторный
Многофакторный: Апо E4: основной генетический фактор риска , более ранний возраст начала ПОЗДНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ AD, также более ранний возраст начала в раннем начале аутосомно-доминантное заболевание.
Apo E2: снижение риска

Срок
Первичная цилиарная дискинезия (PCD) — Синдром Картагенера
Определение

Дефицит: реснички

неподвижные реснички и сперма → задержка секрета и рецидивирующая инфекция (бронхит, средний отит и синусит) → бесплодие.Полное отсутствие динеиновых плеч или дефект внутренних динеиновых плеч

50% = Синдром Картагенера; Бронхоэктатическая болезнь, Situs inversus (снижение активности ресничек влияет на подвижность клеток во время эмбриогенеза), Хронический околоносовый синусит, Бесплодие

Срок
Буллезный эпидермолиз Simplex
Определение

Дефицит: кератин

Кератин 5, 14: Разрыв клеток базального слоя эпидермиса; Разрыв кератиновых IF, соединяющихся с базальной пластинкой, Волдыри образуются над базальной мембраной в хрупкой коже: Незначительное механическое трение / травма, повторяющееся образование пузырей

Срок
Эпидермолитический гиперкератоз
Определение

Дефицит: кератин

Кератины 1 + 10: супрабазилярная дифференцировка кератиноцитов: дефект ослабляет структурную стабильность кератиноцитов → легкое образование пузырей, хронические ранения → гиперпролиферация → утолщенная кожа

Срок действия
Эпидермолитик Плантопальмарная кератодермия
Определение

Дефицит: кератин

кератин 9, выраженный только в ладонях и подошвах)

Срок
Определение

Дефицит: (не указан)

Синдром тяжелого Х-сцепленного иммунодефицита: Мутация WASP (экспрессируется только в гемопоэтических клетках) не может мигрировать лейкоцитами — Rac-GTP / cdc42-GTP, WASP, активация Arp2 / 3 → отказ нуклеации актина и нарушение сигнальных путей.Тромбоцитопения, экзема, рецидивирующие инфекции. Смерть до совершеннолетия без ТКМ

Срок
Дилатационная кардиомиопатия (* см. A / C в неклеусе)
Определение

Дефицит: актин

РЕДКОЙ причиной является дефект ламина A / C, ведущий к хрупкой ядерной пластинке и гибели клеток. , застойная сердечная недостаточность.
Другой причиной является мутация актина (изоформа сердечной мышцы).Мутировал, где связывается с Z-диском → дефектная передача силы в сердечных миоцитах → ранняя сердечная недостаточность. Симптомы ХСН развиваются постепенно: одышка, слабость, утомляемость, учащенное сердцебиение, отек голеностопного сустава … риск ПЭ и внезапной смерти

Срок
Семейная гипертрофическая кардиомиопатия v
Определение

Дефицит: миозин II

1 из 500: Мутации: сердечные изоформы — миозин II (70%), тропомиозин, тропонин. # 1 вызывает внезапную сердечную смерть у спортсменов. Сокращение мышц не так эффективно, как должно быть. Сердечные мышцы пытаются компенсировать гипертрофию, пока не перестают действовать.
Бессимптомная, с легкими симптомами Одышка, стенокардия, сердцебиение, обморок, утомляемость, фатальная остановка сердца (5-10%)

Срок
Определение

Дефицит: дистрофин

XR. Наиболее частое и наиболее тяжелое дегенеративное заболевание скелета и сердечной мышцы: Заболеваемость: 1 из 3500 мужчин во всем мире. Генетически летальный для самцов (2/3 мутации от матери-носителя, 1/3 новая мутация; 10-20% гонадный мозаицизм — это означает, что даже если мать не является носителем, часть яиц может иметь мутацию) Xp21, 427KDa мутация дистрофина: частичные делеции (≥ 1 экзона) (65% случаев) вставка / делеция сдвига рамки (96%) Точечные мутации → усеченный нефункциональный белок. Дистрофин в мышцах не определяется, полная потеря функции
Нормальный при рождении, мышечная слабость развивается к возрасту 3-5 лет (начинается мышечная ткань тазового пояса, прогрессирует до мышц плечевого пояса) Слабость ног: Симптом Гауэра, походка, похожая на вразвалку, Псевдогипертрофия теленка (повторное повреждение мышц) Лордоз, сколиоз, ↑ Уровни креатинкиназы (КК) в сыворотке . Инвалидная коляска прикована к 10-12 годам. Мышечные контрактуры, легкие когнитивные нарушения — (20% ↓ IQ) Респираторная и сердечная мускулатура ухудшаются. Редко выживают после 20-30 лет: дыхательная недостаточность (70%) или сердечная недостаточность. Делеция в 18 экзонах. У большинства женщин-носительниц нет симптомов, но 8% — гетерозигот.

Срок
Определение

Дефицит: дистрофин

Редкий. Мутация в дистрофине, частичная функция: вставок / делеций инфрамы → аберрантный, но частично функциональный белок дистрофина → более легкое заболевание, образующее
15% мутаций дистрофина.Начало в позднем детстве / подростковом возрасте
Более медленное прогрессирование и значительная вариабельность (в зависимости от того, какие домены отсутствуют), Мутации, используемые для идентификации «важных» дистрофиновых доменов. Повышенный уровень креатинкиназы (КК) сыворотки.

Срок действия
Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса
Определение

Дефицит: Emerin

Мутация Emerin (или LaminA / C) в ядерной оболочке.Хрупкая ядерная оболочка, поражает физически напряженные ткани: мышечные волокна. Поражает скелетную и сердечную мышцу. Начало: Раннее детство. Ранние контрактуры: локти, лодыжки, шея (деформация сгибания локтей, снижение подвижности суставов). Медленно прогрессирующая мышечная слабость. Кардиомиопатия, дефекты проводимости и аритмия с в зрелом возрасте. Кардиостимулятор к 30 годам. Часто бывает внезапная сердечная смерть.

Срок
Определение

Дефицит: миотониновая протеинкиназа

Обычная (1 из 8000, 2-я после DMD) миотониновая протеинкиназа (MD тип 1: 98%) Расстройство тринуклеотидных повторов (CTG): ожидание (распространение повторов через зародышевую линию, достигнет симптоматического порога), обычно <30 повторов .Тяжело пострадало несколько тысяч
Мультисистемное расстройство. Начало 20-40 (любой возраст: от рождения до старости) Медленно прогрессирующая дегенерация мышц и миотония = устойчивое непроизвольное сокращение группы мышц, Слабость: руки, ноги (аномалии походки), грудино-сосцевидные мышцы, Атрофия лицевых мышц → птоз и изможденный вид

Срок
Определение

Дефицит: (не указан)

Редко: прогрессирующая слабость лица, лопатки, предплечий Удаление субтеломерного тандемного повтора (4q35) или t4q; 10q.Возраст начала: 10-40 лет (95% к 20 годам): неспособность надуть щеки, начальная слабость лица (невыразительная), птоз, слабость: плечи, трудности с поднятием плеч → лопаточные крылья. Со временем переходит в ноги.
Сенсорно-невральная тугоухость Аритмии. Средняя продолжительность жизни

Срок
Определение

Дефицит: саркогликаны

LGMD 2: начало: 10-20 лет, кальпаин, мутация в α-, β-, γ-, δ- саркогликанов .Титин (связанный с миозином) телетонин (начало наступает позже, чем у Дюшена, но может быть таким же, как у Беккера). Клинически подобен Х-сцепленному МДД, «Пояс конечностей»: бедро и плечо .
Медленная (и вариабельная) скорость прогрессирования, более раннее начало, более быстрое прогрессирование
Тяжелая инвалидность в течение 20-25 лет, Смерть: дыхательная недостаточность
LGMD по сравнению с МДД: псевдогипертрофия и контрактуры редко, без когнитивных нарушений

Срок
Врожденная мышечная дистрофия
Определение

Дефицит: ламинин

Начало: рождение.Мутация: Ламинин (изоформа скелетных мышц) и… Общая мышечная слабость, дыхательная недостаточность, контрактуры, судороги, умственная отсталость
нарушение миогенеза, синаптогенеза и механической устойчивости. Клинически изменчивый

Срок
Определение

Дефицит: гидроксипролин (коллаген)

Дефицит витамина C (аскорбиновая кислота) , меньшее количество Н-связей в тройной спирали, слабая соединительная ткань , кровоточивость десен, расшатывание зубов, петехии, экхимозы, плохое заживление ран, плохое развитие костей, замедленное заживление ран, анемия , усталость
В группе риска: младенцы, пожилые люди, алкоголики, курильщики

Срок
Определение

Дефицит: фибриллярный коллаген

дефект синтеза коллагена (фибриллярный — I, II, III, V) -> неправильная сборка коллагена, слабость соединительной ткани, гиперрастяжимая хрупкая кожа, гипермобильность суставов и вывих

Тип I, 43% EDS (тяжелый) Мутация I / V коллагена, гипермобильность суставов, гиперрастяжимая кожа
Тип II, 35% EDS (легкий): мутация I / V коллагена
Тип IV , 6% EDS: Мутация коллагена III — Коллаген III обнаружен в крови сосуды и грануляционная ткань Тип сосудов : артериальный, кишечный, разрыв матки, легкие синяки, тонкая полупрозрачная кожа, варикозное расширение вен.
Тип VI, 2% EDS: мутации в лизилгидроксилазе , коллаген не обладает структурной стабильностью. Хрупкость глаз: кровоизлияние и отслоение сетчатки, разрыв роговицы. Кифосколиоз
Тип VII, 3% EDS: Дефект , превращающий проколлаген I в коллаген I. Гипермобильность суставов

Срок
Определение

Дефицит: эластина (фибриллина)

Мутация гена фибриллина, слабая эластическая ткань: дилатация и расслоение корня аорты , аортальная / митральная регургитация, отслоение сетчатки, подвывих хрусталика, высокий, худой, арахнодактилия (длинные конечности и пальцы), экскаваторная грудная клетка (голубиная грудь)

Срок
Определение

Дефицит: эластаза

ХОБЛ — мутированный альфа1-АТ (альфа1-антитрипсин) , который необратимо связывается с активным сайтом эластазы.Возраст начала — 30-50 лет и раньше, если пациент курит. Вызывает одышку, гипервентиляцию, гипервентиляцию грудной клетки (бочкообразная грудная клетка)

Срок
Диабетическая нефропатия: гипергликемия, сахарный диабет
Определение

Дефицит: дефект HSPG

подавляет HSPG (гепаринсульфат протеогликан, теряет высокий отрицательный заряд), вызывает гликозилирование коллагена и необычное поперечное сшивание → GBM (базальная мембрана клубочков) утолщается (теряет нормальные фильтрационные свойства в мембране): ↑ коллаген, ↓ HSPG → расширение мезангиальной матрицы.Протеинурия и прогрессирующая почечная недостаточность, показание №1 для почечного диализа. Сахарный диабет — самая частая причина почечной недостаточности в мире.

Срок
Определение

Дефицит: гемидесмосомные белки

Распространенное аутоиммунное образование пузырей: аутоантител к гемидесмосомному белку плектин -> нарушение дермо-эпидермального соединения.Субэпидермальные волдыри или псориазоподобный узор Представляет> 60 лет. Зуд

Срок
Болезнь Хрона / Язвенный коллит
Определение

Дефицит: воспалительное заболевание кишечника

NOD2 сильный фактор риска (95%)

G908R mut.

Аномальный воспалительный ответ -> дисплазия -> риск рака желудочно-кишечного тракта
Снижение регуляции эпителиального белка TJ окклюдина может играть роль в усилении параклеточной проницаемости и трансмиграции PMN (полиморфиновых нейтрофилов), наблюдаемой при активном воспалительном заболевании кишечника. обострения болезни, характеризующиеся трансэпителиальной миграцией нейтрофилов (ПЯН) и изменением барьерной функции эпителия

Срок
Определение

Дефицит: десмосома

Пемфигус (вульгарная пузырчатка): аутоиммунное заболевание (или генетический дефект десмосомных кадгеринов ), пузыри и сырые язвы на коже и слизистых оболочках, кожа разрывается -> аномальное движение жидкости внутри кожи -> волдыри Без лечения = смертельный исход (системная инфекция ) Tx: стероидная терапия

Срок
Невропатия Шарко-Мари-Тута
Определение

Дефицит: коннексин

Дуп.17p11.2 (ген PMP22) прогрессирующая дегенерация периферических нервов, мышечная слабость и атрофия, нарушение глубоких сухожильных рефлексов. Основные характеристики: Опускание стопы, Высокая шаговая походка, Высокая сводчатая стопа, Молотковые пальцы. В форме отсутствует коннексин-32 ; они необходимы для внутриклеточных щелевых соединений между витками шванновской клетки, которые обвивают нейрон. Эти внутриклеточные соединения могут иметь решающее значение для доставки питательных веществ в отдаленные уголки шванновской клетки; при нарушении -> демиелинизация и нарушение функции периферических нейронов

Срок
Дефицит адгезии лейкоцитов
Определение

Дефицит: интегрин

Мутация интегрина β2 → Дефицит адгезии лейкоцитов (LAD)
Нарушение хемотаксиса, экстравазации и фагоцитоза лейкоцитов
Пациенты страдают от повторных опасных для жизни бактериальных инфекций

Срок
Несовершенный остеогенез (OI)
Определение

Дефицит: (не указан)

Кость: = коллаген 1 типа, внедренный в матрицу фосфата кальция. Мутации в коллагене I типа; генов цепи проколлагена а (I). Наиболее клинически тяжелые фенотипы от замен инвариантного глицина. Тройная спираль образует CN-конец gly мутации около C-term ’= более вредно; N-term ’обеспечивает существенное образование тройной спирали.
Диапазон фенотипической серьезности: Перинатальная летальная легкая предрасположенность к переломам. Деформации скелета, Переломы (ломкость костей), синяя склера

Срок
Определение

Дефицит: (не указан)

Распространенная наследственная причина почечной недостаточности. Мутация α5 цепь коллагена IV типа (базальная пластинка) . Тип IV важен для почечных клубочков. Нефрит и глухота. Гематурия, протеинурия, HTN

Срок
Определение

Дефицит: коллаген

Редкое аутоиммунное заболевание (начало: подростки 20 лет и ↑ мужчин, что необычно).Аутоантитела к коллагену IV типа (цепь α3) → Воспалительное разрушение костного мозга в почечных клубочках и альвеолах легких
Кровохарканье и гломерулонефрит с прогрессирующей почечной недостаточностью

Срок
Определение

Дефицит: (не указан)

3 формы (глубина образования пузырей относительно базальной пластинки)
EBS (EB симплекс): мутация кератина 5 или 14, над базальной пластинкой.
Junctional EB: мутация ламинина, интегринов, гемидесмосомного белка в базальной пластинке.
Дистрофический EB: мутация коллагена VII — «дети-бабочки»: чрезвычайно хрупкая кожа, незначительное механическое трение / травма  периодическое образование волдырей. Мутация коллагена VII: отсутствие закрепляющих фибрилл, сильно ослабляющее образование пузырей вызывает синдактилию. Ниже базальной пластинки

Срок
Определение

Дефицит: (не указан)

Мутация FGFR3 (рецептор 3 фактора роста фибробластов).Наиболее распространенная форма карликовости: Заболеваемость: 1 из 10 000 живорожденных. Рост взрослого человека <4 футов. Конститутивная экспрессия FGFR3 в хондроцитах → ограничивает пролиферацию хондроцитов (рост костей) → чрезмерное подавление роста костей из-за чрезмерной передачи сигналов рецептора. FGFR отрицательно регулирует рост костей, подавляет пролиферацию хондроцитов  подавляет рост хряща; коллаген II типа. Конститутивная активация RTK, FGFR3  карликовость

Л.Певни и Р. Ловелл-бейдж, Sox-гены находят свое применение, Current Opinion in Genetics & Development, vol.7, issue 3, pp.338-344, 1997.
DOI: 10.1016 / S0959-437X (97) 80147- 5

М. Вегнер, С головы до ног: множественные аспекты белков Sox, Nucleic Acids Research, том 27, выпуск 6, стр. 1409-1420, 1999.
DOI: 10.1093 / nar / 27.6.1409

K. Kuhlbrodt, B. Herbarth, E. Sock, I. Hermans-borgmeyer и M. Wegner, Sox10, новый модулятор транскрипции в глиальных клетках, J. Neurosci, vol.18, стр 237-250, 1998.

Ю. Камачи, К. Чеа и Х. Кондо, Механизм выбора регулирующей мишени белками домена высокой подвижности SOX, выявленный сравнением SOX1 / 2/3 и SOX9, Молекулярная и клеточная биология, том 19 , вып.1, стр.107-120, 1999.
DOI: 10.1128 / MCB.19.1.107

Н. Бондюран, В. Пинго, Д. Герих, Н. Леморт, Э. Сок и др., Взаимодействие между SOX10, PAX3 и MITF, тремя генами, измененными при синдроме Ваарденбурга, Human Molecular Genetics, vol.9, issue 13, pp.1907-1917, 2000.
DOI: 10.1093 / hmg / 9.13.1907

N. Bondurand, M. Girard, V. Pingault, N. Lemort, O. Dubourg et al., Human Connexin 32, белок щелевого соединения, измененный в X-связанной форме болезни Шарко-Мари-Тута, напрямую регулируется фактором транскрипции SOX10, Human Molecular Genetics, том 10, выпуск 24, стр.2783-2795, 2001.
DOI: 10.1093 / hmg / 10.24.2783

Р. Пейрано и М. Вегнер, Фактор глиальной транскрипции Sox10 связывается с ДНК как мономер, так и димер с различными функциональными последствиями, Nucleic Acids Research, vol.28, issue.16, pp.3047-3055, 2000.
DOI: 10.1093 / nar / 28.16.3047

Д. Ланг и Дж. Эпштейн, Sox10 и Pax3 физически взаимодействуют, опосредуя активацию консервативного энхансера c-RET, Human Molecular Genetics, том 12, выпуск 8, стр. 937-945, 2003.
DOI: 10.1093 / hmg / ddg107

А. Людвиг, С. Реберг и М. Вегнер, Меланоцит-специфическая экспрессия допахромтаутомеразы зависит от синергической активации генов транскрипционными факторами Sox10 и Mitf, FEBS Letters, vol.12, выпуск 1-3, стр 236-244, 2004.
DOI: 10.1016 / S0014-5793 (03) 01446-7

Л. Чжу, Х. Ли, К. Джордан, В. Кантрелл, Э. Саутард-Смит и др., Пространственно-временная регуляция рецептора эндотелина-B с помощью SOX10 в предшественниках кишечных нейронов, полученных из нервного гребня, Nature Genetics, vol. .126, issue.7, pp.732-737, 2004.
DOI: 10.1172 / JCI200215043

F. Murisier, S. Guichard и F. Beermann, Усилитель тирозиназы активируется Sox10 и Mitf в меланоцитах мыши, Pigment Cell Research, vol.269, выпуск 3, стр.173-184, 2007.
DOI: 10.1093 / nar / 18.24.7293

L. Douarin, N. Kalcheim и C., The Neural Crest, 1999.
DOI: 10.1017 / CBO9780511897948
URL: https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-00115827

В. Пинго, Н. Бондюран, К. Кульбродт, Д. Герих, М. Преху и др., Мутации SOX10 у пациентов с болезнью Ваарденбурга-Гиршпрунга, Nature Genetics, том 7, выпуск 2, стр.171-173 , 1998.
DOI: 10.1038 / ng0198-60

А. Рид и В. Ньютон, синдром Ваарденбурга., Журнал медицинской генетики, том 34, выпуск 8, стр.656-665, 1997.
DOI: 10.1136 / jmg.34.8.656

V. Pingault, A. Guiochon-mantel, N. Bondurand, C. Faure, C. Lacroix et al., Периферическая невропатия с гипомиелинизацией, хронической кишечной псевдообструкцией и глухотой: синдром нервного гребня развития? связанных с мутацией SOX10, Annals of Neurology, том 20, выпуск 4, стр.671-676, 2000.
DOI: 10.1002 / 1531-8249 (200010) 48: 4 <671 :: AID-ANA17> 3.0. CO; 2-8

т.Битах, И. Джурджа, Л. Скопински и В. Рирдон, Делеции в локусе гена SOX10 вызывают синдром Ваарденбурга типа 2 и 4, Am J Hum Genet, том 81, стр. 1169-1185, 2007.
URL: https : //hal.archives-ouvertes.fr/inserm-00196715

J. Verheij, D. Sival, J. Van-der-hoeven, Y. Vos, L. Meiners et al., Синдром Шах-Ваарденбурга и PCWH, связанные с мутациями SOX10: отчет о клиническом случае и обзор литературы, European Journal детской неврологии, том 10, выпуск 1, стр. 11-17, 2006 г.
DOI: 10.1016 / j.ejpn.2005.10.004

К. Иноуэ, М. Хаджави, Т. Охьяма, С. Хирабаяши, Дж. Уилсон и др., Молекулярный механизм различных неврологических фенотипов, передаваемых усекающими аллелями мутациями, Nature Genetics, том 36, выпуск 4, стр 361 -369, 2004.
DOI: 10.1038 / ng1322

М. Шам, В. Луи, CB Fu, М. Там и П., Новые мутации SOX10 предполагают доминирующую отрицательную роль в синдроме Ваарденбурга-Шаха, Журнал медицинской генетики, том 38, выпуск 9, с. 30, 2001.
DOI: 10.1136 / jmg.38.9.e30

M. Girard и M. Goossens, Сумоилирование фактора транскрипции SOX10 регулирует его транскрипционную активность, FEBS Letters, том 18, выпуск 6, стр. 1635-3641, 2006.
DOI: 10.1016 / j.febslet.2006.02. 011

Д. Герлих и И. Маттай, Нуклеоцитоплазматический транспорт, Наука, том 271, выпуск 5255, стр. 1513-1518, 1996.
DOI: 10.1126 / science.271.5255.1513

Н. Бондюран, К. Кульбродт, В. Пинго, Дж. Эндерих, М. Саюс и др., Молекулярный анализ йеменского слепоглухого синдрома гипопигментации: дисфункция SOX10 вызывает различные нейрокристопатии, «Молекулярная генетика человека», том 8, выпуск 9, стр. 1785-1789, 1999.
DOI: 10.1093 / hmg / 8.9.1785

П. Хиллерен и Р. Паркер, Механизмы сохранения мРНК у эукариот, Ежегодный обзор генетики, том 33, выпуск 1, стр. 229-260, 1999.
DOI: 10.1146 / annurev.genet.33.1.229

V. Pingault, M. Girard, N. Bondurand, H. Dorkins, L. Van-maldergem et al.Мутации SOX10 при хронической псевдообструкции кишечника предполагают сложный физиопатологический механизм, Human Genetics, том 111, выпуск 2, стр.198-206, 2002.
DOI: 10.1007 / s00439-002-0765-8

Ф. Разави, А. Пелет, Ж. Оге и А. Нивелон-Шевалье, Неврологический фенотип при синдроме Ваарденбурга типа 4 коррелирует с, 2000.

Ю. Снайер, К. Колдеа, Ф. Мейре, И. Дельпьер, Т. Сехара и др., Мутация A de novo SOX10, вызывающая тяжелый синдром Ваарденбурга 4 типа без болезни Гиршпрунга, Am J Med Genet A, vol.146, стр 1038-1041, 2008.

К. Хонг и Дж. Сен-Жанне, Белки Sox ​​и развитие нервного гребня, Семинары по клеточной биологии и биологии развития, том 16, выпуск 6, стр. 694-703, 2005.
DOI: 10.1016 / j.semcdb. 2005.06.005

М. Мака, К. Сколт и М. Вернер, Идентификация Sox8 в качестве гена-модификатора в мышиной модели болезни Гиршпрунга выявляет лежащий в основе молекулярный дефект, Биология развития, том 277, выпуск 1, стр.

alexxlab

E-mail : alexxlab@gmail.com

Submit A Comment

Must be fill required * marked fields.

:*
:*