Патогенез фенилкетонурия: причины, симптомы, диагностика и лечение

  • 25.04.2021

Содержание

1.2 Этиология и патогенез Клинические рекомендации Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей (утв. Минздравом России)

Фенилкетонурия (в современной классификации — ФАГ зависимая ФКУ) обусловлена дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), приводящим к накоплению в биологических жидкостях фенилаланина (гиперфенилаланинемии) и продуктов его распада. Заболевание вызвано мутацией гена фенилаланингидроксилазы (PAH), локализующегося на длинном плече хромосомы 12, участке 12q22 — q24.1.

Нарушения обмена тетрагидробиоптерина — гетерогенная группа гиперфенилаланинемических состояний, вызванная дефицитом одного из ферментов, участвующих в цепи биохимических превращений тетрагидробиоптерина. Дефицит или недостаточная активность ферментов являются результатом мутаций в соответствующих генах.

В норме в организме человека основное количество фенилаланина утилизируется путем превращения его в тирозин, который в свою очередь служит субстратом для синтеза биогенных аминов и меланина. Лишь небольшое количество фенилаланина используется для синтеза белка. Превращение L-фенилаланина в L-тирозин осуществляется с помощью фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ).

В основе патогенеза гиперфенилаланинемий лежит блокирование гидроксилирования фенилаланина и превращения его в тирозин. Прямым следствием нарушения гидроксилирования являются накопление фенилаланина в крови и моче и снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с фенилкетонурией и ее вариантами, обусловленными недостаточностью тетрагидробиоптерина, концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточно высокого для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и других производных, оказывающих токсический эффект на различные органы и ткани (Приложение Г1, рис. 1). В наибольшей степени страдают структуры центральной нервной системы.

Выраженное повреждение мозга может быть связано с рядом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других аминокислот, необходимых для синтеза белка, что объясняется, вероятно, торможением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорбции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания фенилаланина в жидких средах организма, нарушением образования или стабилизации полирибосом, снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадреналина и серотонина, имеющих исключительно важную роль в созревании и функционировании центральной нервной системы.

Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор тирозиназы — ключевого фермента на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обусловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.

Активность ФАГ зависит от трех основных кофакторов: ФАГС, тетрагидробиоптерина (Bh5), молекулярного кислорода. Наибольшее значение из них имеет тетрагидробиоптерин. Функция этого кофактора заключается в доставке кислорода к активному центру ФАГ, в котором происходит реакция гидроксилирования фенилаланина. Иными словами, тетрагидробиоптерин служит восстановителем для молекулярного кислорода в процессах встраивания его в ряд субстратов (фенилаланин, тирозин, триптофан). Биоптерин-зависимыми монооксигеназами также являются тирозиновая и триптофановая гидроксилазы. Реакции, в которых биоптерин играет роль кофактора, представлены на рисунке 2 (Приложение Г1). В процессе этих реакций кофактор переходит в дигидроформу — дигидробиоптерин.

Фенилкетонурия — ДНК-диагностика — Центр Молекулярной Генетики

Фенилкетонурия (ФКУ) – распространенная в Европе и России врожденная ферментопатия, связанная с дефектом обмена фенилаланина (ФА). При дефекте фенилаланилгидроксилазы (ФАГ), расщепляющей ФА, активируются побочные пути его обмена, в результате чего образуются токсичные метаболиты. Их накопление приводит к поражению ЦНС и задержке умственного развития. Фенилкетонурия является одним из немногих наследственных заболеваний, клинические проявления которого можно свести к минимуму модификацией факторов среды. Соблюдение строгой безбелковой диеты с раннего возраста позволяет предотвратить развитие умственной отсталости у детей с диагнозом «ФКУ». Введение неонатального биохимического скрининга позволило выявлять больных детей в роддомах в течение первой недели с момента рождения и перенаправлять их для наблюдения у врачей-генетиков.

Гиперфенилаланинемия (ГФА) — группа нозологий, основным общим симптомом которых является повышение уровня ФА в крови (>2мг/дл) и при отсутствии специфического лечения задержка умственного и психомоторного развития. Основной причиной гиперфенилаланинемий является дефект гена

PAH, кодирующего фермент ФАГ. Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обеспечивает 98% всех ГФА, ее называют фенилкетонурией или РАН-зависимой ГФА.

Диагностика патогенных вариантов гена РАН является актуальной для пациентов, так как позволяет делать прогнозы относительно клинического течения заболевания, чувствительности к кофакторной терапии, и необходимо для планирования деторождения в отягощенных семьях. В процессе изучения фенилкетонурии были выявлены клинические формы тетрагидробиоптеринзависимой ГФА

, которые ранее называли «атипичной ФКУ». Мутации в генах, кодирующих белки синтеза и обмена кофактора ФАГ тетрагидробиоптерина (Bh5), приводят к схожей с ФКУ клинике. Такие больные не реагируют на введение диеты, им необходима кофакторная терапия.

Тип наследования ФКУ – аутосомно-рецессивный. Заболевание вызывается мутациями в гене ФАГ (PAH) фенилаланингидроксилазы. Ген локализован на длинном плече хромосомы 12, участке 12q22-q24.1. На сегодняшний день в гене PAH описано свыше 1080 мутаций — www.biopku.org, частота и встречаемость которых характеризуется существенными межпопуляционными различиями.

Больным с мутациями в генах синтеза и обмена Bh5 показана заместительная терапия сапроптерином (фармакологический аналог Bh5). В течение последних лет было показано, что такое лечение эффективно и для больных с мутациями в гене

PAH, при наличии остаточной активности фермента ФАГ. Показано достоверное снижение уровня фенилаланина в крови больных ФКУ, использующих препараты синтетических аналогов кофактора фенилаланингидроксилазы. Малые дозы препарата позволяют существенно расширить диету и улучшить качество жизни больных ФКУ. Причем, чем больше остаточная активность фермента, тем больше эффект от лечения. С другой стороны, при классической ФКУ у больных с двумя тяжелыми мутациями, например, гомозигот по мутации R408W, лечение не эффективно. При остаточной активности ФАГ близкой к нулю, введение кофактора не дает клинически значимого эффекта. Ввиду высокой аллельной частоты мутации R408W и других тяжелых мутаций в России, а также того факта, что ДНК-диагностика является более дешевым и легко осуществимым мероприятием, чем нагрузочные тесты тетрагидробиоптерином, генотипирование с целью выявления пациентов-неответчиков и потенциальных ответчиков является актуальным.

В таблице представлена классификация частых мутаций гена PAH в зависимости от остаточной активности фермента. Красным выделены тяжелые мутации, зеленым – мягкие. При наличии в генотипе двух тяжелых мутаций в гомозиготном или в компаунд-гетерозиготном состоянии, лечение препаратами Bh5 не эффективно. При наличии в генотипе хотя бы одной мягкой мутации, показаны нагрузочные тесты препаратами тетрагидробиоптерина.

Мутация

Остаточная активность ФАГ, %

Bh5-чувствительность

c.47_48delCT

0

IVS2+5G>A

0

IVS2+5G>C

0

R111X

0

IVS4+5G>T

0

ex5del

0

c.664_665delGA

0

R243X

0

R252W

0

R261X

0

E280K

2

P281L

2

S349P

1

IVS10-11G>A

5

R408W

2

IVS12+1G>A

0

R158Q

10


L48S

39

+

R243Q

14

+

R261Q

44

+

A300S

31

+

I306V

39

+

E390G

62

+

A403V

66

+

Y414C

57

+

Алгоритм молекулярно-генетической диагностики ФКУ и ГФА:

  • Поиск
    25 частых мутаций
    в гене PAH: S16* (с.47_48delCT), L48S, IVS2+5G>A, IVS2+5G>C, R111*, IVS4+5G>T, EX5del4154ins268, R158Q, D222* (c.664_665delGA), R243Q, R243*, R252W, R261Q, R261*, E280K, P281L, A300S, I306V, S349P, IVS10-11G>A, E390G, A403V, R408W, Y414C, IVS12+1G>A (п.п. 5.19 или 15.2)
  • Если выявлена одна мутация гена РАН
    1. прямое автоматическое секвенирование по Сенгеру гена РАН (п.п. 84.6)
    2. если после секвенирования вторая мутация не выявлена – поиск крупных децелий/дупликаций в гене РАН (п.п. 5.26)
  • Если частых мутаций не выявлено –
    1. поиск мутаций методом NGS в генах PAH, PTS, QDPR, GCh2, PCBD1, SPR, DNAJC12 (п.п. 80.3.1)
    2. если в гене PAH выявлена одна мутация – поиск крупных децелий/дупликаций в гене РАН (п.п. 5.26)

Нами разработаны наборы для ДНК-диагностики фенилкетонурии. Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

Пренатальная (дородовая) диагностика (п.п. 11.1.1) в семье проводится только при подтвержденном молекулярно-генетическими методами диагнозе у пробанда. При проведении пренатальной ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др.). Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий – около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора материала.

 

Фенилкетонурия – лечение, симптомы, причины болезни, первые признаки

Описание

Код МКБ-10: Е70.0 (классическая фенилкетонурия).

Фенилкетонурия – заболевание, обусловленное невозможностью включения в метаболизм аминокислоты фенилаланина с её накоплением в биологических жидкостях организма.
Основной причиной повышения уровня фенилаланина в крови является недостаточное количество или активность фермента фенилаланингидрокслилазы (ФАГ), который превращает соответствующую аминокислоту в тирозин. Также гиперфенилаланинемия может быть вызвана ферментативной недостаточностью белка, участвующего в превращении фениаланина в тирозин, тетрагидробиоптерина.

На сегодняшний момент известно пять форм тетрагидробиоптерин (сокр. BH4) – ассоциированных гиперфенилаланинемических состояний:

  1. BH4-дефицитная гиперфенилаланинемия тип А
    Возникает вследствие недостаточности 6-пирувоилтетрагидропротеинсинтазы, индуцирующей превращение из дигидробиоптерина тетрагидробиоптерина.
  2. BH4-дефицитная гиперфенилаланинемия тип B
    Дигидробиоптерин синтезируется из гуанозинтрифосфата (ГТФ) при помощи фермента гуанозинтрифосфат-циклогидролазы I. Нарушение синтеза последнего обеспечивает повышенный уровень фенилаланина в крови
  3. BH4-дефицитная гиперфенилаланинемия тип C
    Определяется невозможностью восстановления дигидроптеридина вследствие недостаточности фермента дигидроптеридинредуктазы
  4. BH4-дефицитная гиперфенилаланинемия тип D
    Развивается из-за недостаточности фермента птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратазы, которая участвует в реакциях воостановления дигидробиоптреина.
  5. BH4-дефицитная гиперфенилаланинемия тип SR

SR – сепиаптеринредуктаза участвует в синтезе тетрагидробиоптерина.

Фенилкетонурия получила самое широкое распространение среди представителей европеоидной расы. Однако среди представленных популяций частота встречаемости болезни достаточно широко варьируется. В Российской Федерации по данным неонатальной диагностики частота встречаемости фенилкетонурии в среднем составляет 1:7000. Самая высокая концентрация данной патологии встречается в Турции, где на 4370 новорождённых приходится один ребёнок с дефицитом ферментативной системы метаболизма фенилаланина. Среди японского населения феникетонурия встречается реже всего – 1:80500.

Существуют две классификации фенилкетонурий. Первая была разработана без учёта молекулярно-генетических исследований причин развития гиперфенилаланинемии, а основывалась лишь на концентрации фенилаланина в крови без корреляции с тяжестью течения заболевания:

  1. Лёгкая гиперфенилаланинемия.
    Значения фенилаланина в крови колеблются от 120 до 600 мкмоль/л. Особой диетической терапии при таком состоянии не требуется, одноко среди специалистов наблюдается тенденция начинать лечение при показателях выше 360 мкмоль/л.
  2. Умеренная фенилкотенурия.
    Уровень фенилаланина колеблется в пределах 600-1200 мкмоль/л. Умеренная форма встречается при частичной сохранности активности ферментативных систем. Необходима диетическая терапия, а также анализ на чувствительность к синтетическим аналогам тетрагидробиоптерина.
  3. Классическая фенилкетонурия.
    Количество фенилаланина в биологических жидкостях составляет от 1200 мкмоль/л. Требуется строгая гипофенилаланиновая диета. Также показан анализ на чувствительность к синтетическим аналогам тетрагидробиоптерина.

Вторая классификация (современная) основана на результатах молекулярно-генетической диагностики. Отражает в себе непосредственную причину (этиологию) развития болезни. Частично с этой классификацией знакомились выше при рассмотрении причин дефицита тетрагидробиоптерина:

  1. Фенилаланингидроксилаза-зависимая фенилкетонурия
    Недостаток фермента фенилаланин-4-гидроксилазы
  2. Гиперфенилаланинемия, дефицит тетрагидробиоптерина тип A
    Недостаток фермента 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы
  3. Гиперфенилаланинемия, дефицит тетрагидробиоптерина тип B
    Недостаток фермента гуанозинтрифосфатциклогидролазы
  4. Гиперфенилаланинемия, дефицит тетрагидробиоптерина тип C
    Недостаток фермента дигидроптеридинредуктазы
  5. Гиперфенилаланинемия, дефицит тетрагидробиоптерина тип D
    Недостаток фермента птерин-4-альфакарбиноламиндегидратазы
  6. Гиперфенилаланинемия, дефицит тетрагидробиоптерина тип SR
    Недостаток фермента сепиаптеринредуктазы

Эти две классификации не взаимоисключают друг друга, а дополняют. Первая классификация отражает степень выраженности феникетонурии в абсолютных цифрах, вторая указывает на причину развития заболевания и открывает дорогу для более корректной терапии пациента.

Симптомы

Фото: bujinfo.am

Фенилкетонурия вследствие дефицита фермента фенилаланингидроксилазы
При отсутствии терапии первые клинические признаки болезни появляются в возрасте 2-6 месяцев. К таковым симптомам можно отнести:

  • Вялость ребёнка, отсутствие какого-либо интереса к окружающим его предметам
  • Раздражительность, беспокойство
  • Частые срыгивания
  • Гипотония мышц (слабый тонус мышц)
  • Судороги
  • Аллергический дерматит

Что касается психоневрологической картины, то у детей с фенилкетонурией наблюдаются следующие отклонения:

  • Задержка моторного и психоречевого развития
  • Возможна микроцефалия
  • Гидроцефалия (редко)
  • Эпилептические приступы (встречаются у половины больных ФКУ, у многих пациентов являются первым признаком заболевания)

При отсутствии лечения сильно страдает интеллект. По оценке умственная отсталость глубокой степени, при этом IQ составляет 20 единиц (норма 85-115).

Клиническая картина ВН4-зависимых гиперфенилаланинемий типов A, B, C, SR схожа. Манифестация заболевания происходит у детей в двухмесячном возрасте, максимального развития достигает к шестому месяцу жизни. Для данных типов гиперфенилаланинемий характерны следующие клинические признаки:

  • Псевдобульбарные расстройства (затруднения глотания, попёрхивания во время приёма пищи)
  • Экстрапирамидальные расстройства (проявляются гипотонией мышц туловища и гипертонией мышц конечностей)
  • Сильные отклонения в психомоторном развитии
  • Микроцефалия
  • Судороги
  • Окулогирные кризы (совместное отклонение глаз вверх и наружу)

Также при длительном отсутствии терапии гиперфенилаланинемии в базальных ганглиях головного мозга формируются кальцификаты. Их можно увидеть при исследовании с использованием компьютерного томографа.

Симптомы при BH4-зависимой гиперфенилаланинемии схожи с проявлением других форм ГФА, но имеют несколько свойственных для них мышечных расстройств:

  • Постуральная нестабильности (невозможность поддержания одного положения тела в пространстве)
  • Гипокинезия (недостаточная двигательная активность)
  • Мышечная дистония (гипертонус мышц конечностей)

Диагностика

Фото: aidsmap.com

Во всех родильных домах проводится массовое тестирование детей на наличие повышенного содержание фенилаланина в крови. Исследование проводится на четвёртый день жизни. Материалом для тестирования служит кровь, взятая из пятки новорождённого. Далее из родильного дома биологический материал доставляют в медико-генетическую консультацию, где проводят полное исследование крови на содержание фенилаланина в крови. Используются различные подходы к выявлению заболевания:

  1. Тест Гатри – в его основе лежит ингибирование бактерий Bacillus subtilis. Действие ингибитора заканчивается при повышенном содержании фенилаланина в крови. Следовательно колонии бактерий начинают размножаться. Для оценки проведённого теста его сравнивают с определёнными стандартными значениями. Чувствительность теста составляет более 99%. Этот метод применяется во многих странах мира как скрининговый метод выявления фенилкетонурии. В Российской Федерации массово данный тест не применяется.
  2. Хроматография – метод основывается на движении частиц (молекул белков, аминокислот) в электрическом поле и последующем естественном разделении на однородные фракции. Соответственно образуется фракция фенилаланина в определённом месте в сорбенте. Для оценки теста его сравнивают со стандартными показателями. В качестве скринингово метода не применяется.
  3. Флюриметрия – определение количества фенилаланина в крови методом хроматографии с помощью автоматических флюориметров. Этот метод во многих странах мира применяют как основной метод автоматизированного скрининга фенилкетонурии.
  4. Тандемная масс-спектрометрия – метод позволяет установить не только количество фенилаланина в крови, но и соотношение фенилаланин/тирозин.

Далее для уточнения диагноза применяют молекулярно-генетические методы диагностики. Они позволяют установить конкретную поломку гена и ,соответственно, дисфункцию конкретного фермента. Это может оказаться решающим моментом в лечении фенилкетонурии.

Лечение

Фото: altaiinter.org

Диетотерапия является самым эффективным методом лечения классической фенилкетонурии. Специальная диета должна быть назначена в первую неделю жизни ребёнка для минимизации повреждения центральной нервной системы. Диетотерапию основывают на исключении фенилаланина из рациона пациента. Исключаются продукты, содержащие высокое количество белка и, соответственно, фенилаланина: мясо, рыба, творог, яйцо, орехи, бобовые и т.д. В диете допустимы натуральные продукты: грудное молоко, детские молочные смеси (до года), овощи, фрукты.

Медикаментозная терапия также применяется при лечении фенилкетонурии. Для установления уместности применения лекарственных средств проводят тест на чувствительность к сапроптерину дигидрохлориду. Этот препарат является синтетическим аналогом тетрагидробиоптерина, участвующего в биохимическом превращении фенилаланина в тирозин. Сапроптерина дигидрохлорид применяют не только при BH4-дефицитных гиперфинилаланинемиях, но и при недостаточности фенилаланингидроксилазы (при подтверждённой чувствительности к сапроптерину).

Сапроптерина дигидрохлорид не стоит принимать при повышенной чувствительности на действующее вещество или составляющие препарата, а также при грудном вскармливании.

С осторожностью этот препарат стоит принимать при следующих состояниях:

  • Пожилой возраст (старше 65)
  • Судороги в анамнезе пациента
  • Почечная или печёночная недостаточность
  • Беременность
  • Детский возраст (до четырёх лет)

Лекарства

Фото: saratov24.tv

Сапроптерина дигидрохлорид

Лекарственная форма: таблетки. Выпускаются в дозировке 100мг (76,8мг сапроптерина).

Обязательно выпить полученный раствор не позже 15 минут после приготовления.

Доза препарата рассчитывается исходя из массы тела пациента. 

Информация носит справочный характер и не является руководством к действию. Не занимайтесь самолечением. При первых симптомах заболевания обратитесь к врачу.

Народные средства

Фото: vestiregion.ru

Диетотерапия является методом лечения, пришедшим из народной медицины. Методом проб и ошибок было установлено, что исключение из рациона детей с определёнными симптомами пищи, содержащей высокое количество белка, облегчало их состояние. Для смягчение некоторых неврологических симптомов (раздражительность, беспокойство) возможно применение отваров ромашки, мяты, мелиссы, боярышника.

Рассматриваемое заболевания требует постоянного наблюдения пациентов специалистами. Рекомендуется не пренебрегать рекомендациями лечащего врача.

Информация носит справочный характер и не является руководством к действию. Не занимайтесь самолечением. При первых симптомах заболевания обратитесь к врачу.

Источники


  1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению фенилкетонурии и нарушений обмена тетрагидробиоптерина, – «Академиздат», Москва, 2014. 70 стр
  2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению фенилкетонурии. – Москва, 2013. 43 стр.
  3. ГЕТЕРОГЕННОСТЬ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ДЕФЕКТОВ ФЕНИЛАЛАНИНГИДРОКСИЛАЗЫ ПЕЧЕНИ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ  И ЭКЗОГЕННЫХ ГИПЕРФЕНИЛАЛАНИНЕМИЯХ. – Шашопников А.М., Хальчицкий С.Е., 2007.
  4. Шапошников А.М. Нарушение биосинтеза фенилаланингидроксилазы при наследст-венных и экзогенных поражениях печени. // В кн.:  Вопросы биохимической генетики чело-века и с/х животных, Самарканд, 1973. – С. 26–29.

Ваши комментарии о симптомах и лечении

диагностика, клиника, лечение – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

В помощь врачу

Т.В. Бушуева

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Современный взгляд на проблему фенилкетонурии у детей: диагностика, клиника, лечение

Контактная информация:

Бушуева Татьяна Владимировна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения питания здорового и больного ребенка Научного центра здоровья детей РАМН

Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, тел.: (499) 132-26-00 Статья поступила: 25.11.2009 г., принята к печати: 01.02.2010 г.

В последнее время возрос интерес к наследственным болезням обмена, которые выявляются путем неонатального скрининга. К их числу относится и фенилкетонурия. Указанный интерес обусловлен возможностью своевременно и эффективно провести коррекцию метаболических нарушений, в первую очередь с помощью диеты. В статье освещены вопросы эпидемиологии, диагностики, диетотерапии и других методов лечения фенилкетонурии у детей. Ключевые слова: фенилкетонурия, неонатальный скрининг, диетотерапия, специализированные продукты.

Фенилкетонурия (ФКУ) — наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение аминокислотного обмена. ФКУ объединяет несколько генетически гетерогенных форм нарушения обмена фенилаланина, сходных по клиническим признакам. В связи с высокой распространенностью в популяции, тяжестью поражения нервной системы и возможностью профилактики инвалиди-зирующих последствий, ФКУ является одной из первых наследственных болезней обмена, рекомендованных ВОЗ для ранней диагностики у новорожденных путем неонатального скрининга [1].

В России неонатальный скрининг на фенилкетонурию проводится с 80-х годов с использованием теста Гатри. С 1989 г. лабораторная диагностика осуществляется на основе флюориметрического метода. В настоящее время охват обследованием новорожденных составляет не менее 90%, что позволяет ежегодно выявлять более 200 детей, страдающих ФКУ По данным массового обследования новорожденных детей, средняя частота ФКУ в Российской Федерации составляет 1 : 8000 при колебаниях показателя в разных регионах страны от 1 : 4 500 до 1 : 10 000. Частота

T.V. Bushuyeva

Scientific Center of Children’s Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Phenylketonuria in children: diagnostics, clinic, treatment

At the present times there is a quickened interest in hereditary metabolic diseases that can be revealed by neonatal screening. The list of these diseases includes a phenylketonuria. The interest is conditioned by the opportunity of timely efficient correction of metabolic disorders, first of all by the diet. The article describes the questions of epidemiology, diagnostics, treatment dietotherapy and other methods of treatment of phenylketonuria in children.

Key words: phenylketonuria, neonatal screening, dietotherapy, specialized food.

157

В помощь врачу

158

ФКУ в Москве в последние годы в среднем составляла 1 : 6772 [2].

Критерием диагностики ФКУ является уровень фенилаланина в сыворотке крови. У здоровых младенцев он не превышает 34-101 мкмоль/л. При значительном снижении активности фермента фенилаланин-4-гидроксилазы уровень фенилаланина может повышаться до 900-1200 мкмоль/л, при остаточной активности фермента он колеблется от 120 до 900 мкмоль/л [3].

Для определения активности фермента исследуют био-птат печени, но из-за высокой инвазивности такие процедуры почти не проводят. В зависимости от степени повышения уровня фенилаланина в крови заболевание классифицируется как классическая, средняя (или умеренная) ФКУ и гиперфенилаланинемия [4]. С учетом гетерогенности заболевания выделяют ФКУ I типа (ее также называют классической ФКУ), которая обусловлена дефицитом фенилаланингидроксилазы, ФКУ II и ФКУ III типов, связанных с дефектом птеринового кофактора фенилаланингидроксилазы [5].

Тип наследования ФКУ I аутосомно-рецессивный, ген расположен на участке 12q24.1 длинного плеча хромосомы 12. Для данного заболевания характерна высокая генетическая гетерогенность, описано более 400 вариантов генных мутаций, приводящих к развитию заболевания [6]. Предполагается, что тяжесть патологии и степень поражения интеллекта зависят от генотипа, определяющего остаточную активность фермента фенилаланин-4-гидроксилазы и, соответственно, выраженность гипер-фенилаланинемии [7].

Биохимической основой классической ФКУ является недостаточная активность ферментов, участвующих в превращении фенилаланина в тирозин. В первую очередь — это фермент фенилаланин-4-гидроксилаза. Установлено, что для нормального функционирования последней необходим кофермент дигидробиоптерин, который восстанавливается за счет НАДФ-Н с образованием тетрагидроптери-на [8, 9]. В результате нарушения обмена фенилаланина в биологических жидкостях организма происходят повышение уровня указанной аминокислоты и накопление аномальных продуктов его метаболизма, а также значительное снижение уровня тирозина и дисбаланс других аминокислот [10, 11].

При отсутствии своевременного лечения уже в 1-м полугодии жизни отмечаются неспецифические признаки поражения ЦНС: вялость, заторможенность или, наоборот, повышение возбудимости, утрата приобретенных навыков, возможны судороги. Постепенно ребенок все больше отстает в психомоторном, речевом и психоэмоциональном развитии, нередко отмечаются микроцефалия, а также явления дерматита. Подобные симптомы могут формироваться и при систематическом несоблюдении специализированной диеты, что сопровождается стойким повышением уровня фенилаланина в крови. Таким образом, по мере роста ребенка и отсутствия адекватного лечения заболевание медленно прогрессирует и приводит к умственной отсталости, формированию судорожного синдрома (почти в 50% случаев), социальной дезадаптации и тяжелой инвалидности [12].

ФКУ II и III типов называют атипичными (злокачественными) формами; они составляют от 1 до 3% всех вариантов гиперфенилаланинемии. При ФКУ II ген локализован на коротком плече хромосомы 4 локус 4р15.31. Заболевание обусловлено дефицитом дигидроптерин-редуктазы и нарушением образования активной формы тетрагидробиоптерина. ФКУ III типа вызывается дефектом 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтетазы, участвующей в процессах биосинтеза тетрагидробиоптерина. Ключевую роль в патогенезе атипичных форм играет нарушение синтеза тетрагидробиоптерина, являющегося кофактором в процессе гидроксилирования фенилаланина. Это приводит к дисбалансу других аминокислот и дефициту биогенных аминов [13]. Клиническая картина атипичных форм сходна с проявлениями классической ФКУ I типа, но характеризуется более тяжелым течением, низкой толерантностью к фенилаланину пищи и, соответственно, малой эффективностью диетического лечения.

До настоящего времени единственным эффективным и патогенетически обоснованным методом лечения ФКУ является диетотерапия с использованием специализированных аминокислотных смесей без фенилаланина и с повышенным содержанием тирозина [14, 15].

Диета заключается в исключении из питания высокобелковых продуктов (в основном это продукты животного происхождения, а также ряд растительных продуктов с высоким содержанием белка). Основная цель диетотерапии — обойти метаболический блок преобразования аминокислот путем ограничения фенилаланина пищи до минимально допустимых количеств. Не только за рубежом, но и в России накоплен большой опыт по организации лечебного питания больных ФКУ, разработаны основные принципы диетотерапии, созданы новые специализированные продукты, позволяющие обеспечить потребности детей в основных пищевых ингредиентах, минеральных веществах, витаминах [16, 17].

Фенилаланин — незаменимая аминокислота, поэтому важно определить его минимально допустимое суточное содержание в рационе больного ребенка. Высокий уровень фенилаланина в крови вредно отражается на развитии мозга, в то время как недостаточное его содержание может стать причиной отрицательного азотистого баланса. До сих пор не установлена пограничная концентрация фенилаланина в крови, при которой наступает повреждение мозга, поэтому необходимо у каждого ребенка определять индивидуальную толерантность к фенилаланину.

Лечение начинают при уровне фенилаланина 900 мкмоль/л и выше. Главным критерием оценки эффективности проводимой терапии, как и при диагностике ФКУ, является уровень фенилаланина в крови. Для больных ФКУ предельно допустимый его уровень в крови на диете колеблется в пределах от 120 до 360 мкмоль/л, в некоторых странах Европы — до 400-480 мкмоль/л [16, 18]. Этот показатель варьирует в зависимости от возраста пациента: чем старше больной, тем больше возможности для расширения диеты, которое проводится только под контролем врача и лабораторных показателей.

При начальном уровне фенилаланина в крови < 900 мкмоль/л рекомендуется провести нагрузочные тесты белком (не менее 2,5 г на 1 кг массы тела в сутки) при этом у детей первого года жизни используются адаптированные молочные и кисломолочные смеси с высоким содержанием белка, у детей более старшего возраста — высокобелковые продукты животного происхождения [16-18]. Для диагностики дефицита птериновых кофакторов проводят тест с биоптерином или его синтетическими аналогами (не менее 10 мг/кг в сутки) [19, 20].

Таким образом, тактика ведения больных с ФКУ подразумевает:

• определение толерантности ребенка к фенилаланину на начальных этапах диетотерапии и расчет индивидуального рациона;

• обеспечение пациентов аминокислотными смесями без фенилаланина, дифференцированными в возрастном аспекте, а также специализированными низкобелковыми продуктами;

• обучение родителей (матерей) основным принципам расчета лечебного рациона;

• систематический контроль уровня фенилаланина;

• периодическое наблюдение врачей-специалистов (генетика, невропатолога, диетолога, психолога и др.) и проведение соответствующей коррекции лечения;

• при необходимости дополнительное обследование и назначение адекватной медикаментозной терапии;

• в отдельных случаях уточнение диагноза с проведением нагрузочных тестов.

В настоящее время в России у больных ФКУ различного возраста успешно используются специализированные смеси отечественного производства — Афенилак, Тетрафен 30, Тетрафен 40, Тетрафен 70 (Нутритек, Россия), а также зарубежного производства — Аналог-ХР LCP, Максамейд ХР, МаксамумХР, П-АМ универсальный, П-АМ 1, П-АМ 2, П-АМ 3, Изифен (Нутриция, SHS Великобритания), МД мил ФКУ 0, МД мил ФКУ 1, МД мил ФКУ 2, МД мил ФКУ 3 (HERO, Испания) [21, 22]. Все указанные продукты представляют собой смеси L-аминокислот без фенилаланина с повышенным содержанием тирозина и дифференцированы по составу в соответствии с возрастом больных. Лечебные смеси для детей первого года жизни сбалансированы по основным пищевым веществам, витаминно-минеральному составу и микроэлементам (аналогично детским молочным смесям). При правильном расчете диеты лечебный рацион должен полностью удовлетворять физиологические потребности ребенка первого года жизни в белках, жирах, углеводах и энергии [17, 21].

По мере взросления ребенка с ФКУ доля белкового эквивалента в используемой аминокислотной смеси возрастает, в то время как квота жирового и углеводного компонентов значительно снижается.

Отказ от ряда высокобелковых продуктов, в том числе крупяных, макаронных, хлебобулочных изделий, связанный с лимитом фенилаланина, обедняет рационы больных детей, особенно в старшем возрасте. Для обеспечения достаточного объема блюд и необходимой энергетической ценности рациона целесообразно использовать специальные низкобелковые продукты

на основе кукурузного крахмала: безбелковые макаронные изделия, рис, а также полуфабрикаты для приготовления низкобелковых хлебобулочных и кондитерских изделий, готовые низкобелковые продукты для повседневного употребления (печенье, вафли, колечки к завтраку, молочный напиток). Включение указанных продуктов в питание больных ФКУ значительно повышает энергетическую ценность их рационов. Они могут широко использоваться не только в диете больных ФКУ, но и у пациентов с другими нарушениями аминокислотного обмена [21, 23].

Многолетняя мировая практика и российский опыт организации диетотерапии больных классической ФКУ подтверждают, что раннее выявление заболеваний у новорожденных, своевременное и правильное ведение больных с первых дней жизни имеют огромное значение, так как впоследствии предупреждает задержку умственного развития и тяжелую инвалидность [14, 24, 25]. Например, по данным Московского центра неонатального скрининга, 99% из 249 больных ФКУ, находящихся под наблюдением, в настоящее время социально адаптированы: 25 посещают подготовительные группы детских садов, 86 обучаются в общеобразовательных школах, 58 — в колледжах и техникумах, 25 — в высших учебных заведениях, 2 — в аспирантуре, 36 трудоустроились после окончания высших и средних специальных учебных заведений [2].

Вместе с тем, длительные наблюдения за больными ФКУ наряду с положительными результатами выявляют и ряд проблем. В частности важны вопросы диагностики, лечения и распространенности атипичных форм ФКУ, проблемы материнской ФКУ и др. Для России актуальной остается задача обеспечения больных специализированными лечебными продуктами питания.

В последние годы в мире ведутся активные поиски новых возможностей в лечении ФКУ В лабораторных условиях осуществляется разработка генно-инженерных методов лечения [26] и терапии фармакологическими шаперона-ми, которые повышают активность фенилаланингидрок-силазы в печени экспериментальных животных [27].

В странах Америки, Европы и Азии изучается влияние синтетических аналогов биоптерина на уровень фенилаланина в крови при разных формах болезни и у пациентов разных возрастных категорий. Исследования показывают, что применение кофакторов у взрослых больных с умеренными формами ФКУ (при условии, что уровень фенилаланина в сыворотке крови не превышает 600 мкмоль/л) снижает уровень этой аминокислоты в среднем на 30% [28]. Диетотерапия остается базовым лечением, но в расширенном варианте, под контролем потребления белка и аминокислот. По данным разных авторов, из всех пациентов с ФКУ ответ на такую терапию (снижение уровня фенилаланина крови) отмечается в 17-70% случаев [29-31].

Совершенствование диетологических методов терапии направлено на оптимизацию пищевой ценности и улучшение состава и вкуса смесей без фенилаланина или с низким его содержанием, создание новых специализированных продуктов для больных разного возраста с учетом длительного (пожизненного) лечения. Большой

159

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 1

В помощь врачу

160

интерес представляют поиски альтернативных источников натурального белка, например, с преобладанием нейтральных аминокислот. Использование такого белка в пище достоверно снижает уровень фенилаланина в крови и в тканях мозга у животных с индуцированной ФКУ [32].

Таким образом, современные подходы к лечению ФКУ многообразны. Они ориентированы на самые разные

звенья патогенеза этого заболевания и включают мероприятия по изменению состава питания, медикаментозной коррекции активности ферментов, воздействия на ДНК. Тем не менее, диетотерапия — наиболее испытанная временем и показавшая высокую эффективность, по-прежнему остается основой лечения больных с ФКУ продолжая совершенствоваться и развиваться наряду с методами фармакотерапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Sahai I., Marsden D. Newborn screening // Crit Rev Clin Lab Sci. 2009. 46 (2). P 55-82.

2. Денисенкова Е. В., Бочков Н. П., Калинченко Н. Ю. и соавт. Результаты скрининга новорожденных на наследственные болезни в городе Москве. Медицинская генетика. 2008. 7 (6). С. 3-11.

3. Врожденные заболевания. В кн.: Руководство по педиатрии / Под ред. А. А. Баранова, Б. С. Каганова, Р Р. Шиляева. М., 2007. 544 с.

4. Guldberg P, Rey F., Zschocke J. et al. European multicenter study of phenylalanine hydroxylase deficiency classification of 105 mutations and f general system for genotype-based prediction of metabolic phenotype // Am J Hum Genet. 1998. 63 (4). P 1252-1253.

5. Niederweiser A., Ponzone A., Curtius H. Differential diagnosis of tetrahidrobiopterin deficiency // J Inher Metab Dis. 1985. 8 (1). P. 34-38.

6. Matalon R., Koch R., Michals-Matalon K. et al. Biopterin responsive phenylalanine hydroxylase deficiency // Genet Med. 2004. 6 (1). P 27-32.

7. Dianzani I., de Sanctis L., Smooker P et al. Dihidropteridin reductase deficiency: Physical stricture of the QDPR gene, identification of two new mutations and genotip-phenotipe correlations // Hum Mutat. 1998. № 12. P 267-273.

8. Kaufman S. Regulation of the activity of hepatic phenylalanine hydroxylase // Adv Enzyme Regul. 1986. № 25. P 37-64.

9. Kaufman S. Enzymology of the phenylalanine-hydroxylating system // Enzyme. 1987. № 38. Р 1-4.

10. Gutler F. Hyperphenylalaninemia: diagnosis and classification of the various types of phenylalaninehydroxylase deficiency in childhood // Acta Paediatr Scand. 1980. № 280. P 7-80.

11. Guttler F., Guldberg P Mutations in the phenylalanine hydroxylase gene: genetic determinants for the phenotypic variability of hyperphenylalaninemia // Acta Paediatr Suppl. 1994. № 407. P 49-56.

12. Блюмина М. Г. Интеллектуальный дефект при фенилкетону-рии, его динамика и структура // Невропатология и психиатрия. 1972. № 2. С. 72-280.

13. Smith I., Howells D., Hyland K. Pteridines and mono-amines: relevance to neurological damage // Postgrad Med J. 1986. 62 (724). P. 113-123.

14. Клиническая диетология. Руководство для врачей // Под ред. Т. Э. Боровик, К. С. Ладодо. М.: Медицинское информационное агентство, 2008. 608 с.

15. van Rijn M., Jansma J., Brinksma A. et al. A survey of natural protein intake in Dutch phenylketonuria patients: insight into estimation or measurement of dietary intake // J Am Diet Assoc. 2008. 108 (10). P. 1704-1707.

16. Диетотерапия детей, больных ФКУ Инструктивно-методические рекомендации. М.: МЗ РФ, 1997. 37 с.

17. Ладодо К. С., Рыбакова Е. П., Бушуева Т. В. с соавт. Результаты клинической апробации новых отечественных продуктов для

лечения больных фенилкетонурией // Педиатрия. 1999. № 6. С. 51-55.

18. Cockburn F., Clark B. Recommendations for protein and amino acid intake in phenylketonuric patients // Eur J Pediatr. 1996. № 155. P. 125-129.

19. Mabry C. C. Phenylketonuria: contemporary screening and diagnosis // Ann Clin Lab Sci. 1990. 20 (6). P. 393-397.

20. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей / Под ред. А. Темина, Л. З. Казанцевой. М., 2001. 429 с.

21. Баранов А. А., Боровик Т. Э., Ладодо К. С. и соавт. Новые специализированные лечебные продукты для питания детей, больных фенилкетонурией (пособие для врачей). М.: МЗ СР РФ, 2005. 88 с.

22. Вафина З. И., [олихина Т. А., Денисенкова Е. В. и соавт. Показатели социальной адаптации у больных фенилкетонурией при использовании новой формы заменителя белка. SSIEM ANNUAL Symposium. Лиссабон, Португалия, 1-6 сентября 2008 г.

23. Бушуева Т. В., Боровик Т. Э., Рыбакова Е. П. и др. Результаты клинической апробации новых низкобелковых продуктов отечественного производства // Вопросы современной педиатрии. 2008. 7 (4). С. 115-118.

24. Potocnik U., Widhalm K. Long-term follow-up of children with classical phenylketonuria after diet discontinuation: a review // J Am Coll Nutr. 1994. 13 (3). Р 232-236.

25. Рыбакова Е. П., Бушуева Т. В., Ладодо К. С. и др. Диетотерапия при наследственных нарушениях аминокислотного обмена // Вопросы детской диетологии. 2005. 3 (1). С. 11-13.

26. Harding C., Gillingham M. Complete correction of hyperphenylalaninemia following liver-directed, recombinant AAV2/8 vector-mediated gene therapy in murine phenylketonuria // Gene Ther.

2006. 13 (5). P 457-462.

27. Pey A., Ying M., Cremades N. et al. Identification of pharmacological chaperones as potential therapeutic agents to treat phenylketonuria // J Clin Invest. 2008. 118 (8). P 2858-2867.

28. Yang L, Zhang Z., Ye Y. et al. Clinical study of tetrahydrobiopterin responsive phenylalanine hydroxylase deficiency in southen and northen Chinese patients // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi.

2007. 24 (3). P 310-313.

29. Matalon R., Michals-Matalon K., Koch R. et al. Response of patient with phenilketonuria in US to tetrahydrobiopterin // Mol Genet Metab. 2005. 86 (1). P 17-21.

30. Bik-Multanowski M., Pietzyk J. Genotyping and treatment modification in patient with phenilketonuria: an introduction to pharmacogenomics // Przegl Lek. 2009. 66 (1-2). P. 1-2.

31. Burlina A., Blau N. Effect of BH (4) supplementation on phenylalanine tolerance // J Iherit Metab Dis. 2009. 32 (1). P 40-45.

32. Ney D., Gleason S., van Calcar S. et al. Nutritional management of PQU with glycomacropeptide from cheese whey // J Iherit Metab Dis. 2009. № 32. P. 32-39.

Диагностика | Фенилкетонурия | Справка.Неинвалид.ru

Все формы ФКУ можно диагностировать уже в первые недели или даже дни жизни ребенка, когда клинические проявления еще отсутствуют. Для этого проводят биохимический скрининг новорожденных на наличие гиперфенилаланинемии.

В настоящее время, согласно приказу Минздрава России № 316 от 30.12.93 проведение неонатального скрининга на ФКУ стало обязательным.

В практике массового обследования новорожденных на фенилкетонурию используются разные методические подходы:

1. Тест Гатри – полуколичественный микробиологический тест для
определения концентрации фенилаланина в крови. В его основе лежит ингибирование бактериальной культуры Bacillus subtilis.
Тест Гатри до настоящего времени используется во многих странах для проведения скрининга новорожденных. По данным W.B.Hanley (1997) чувствительность теста Гатри составляет 99,2%.
В РФ метод не применяется.

2. Хроматография – полуколичественный биохимический метод определения фенилаланина с помощью тонкослойной хроматографии аминокислот плазмы крови и мочи.
В РФ в качестве массового скрининга метод не применяется.

3. Флюориметрия – количественный биохимический метод определения фенилаланина в крови методом хроматографии с помощью современных автоматических флюориметров.
Используется во многих развитых странах (в том числе и России) для проведения массового автоматизированного скрининга.

4. Тандемная масс-спектрометрия – аналитический метод исследования, основанный на масс-спектрометрическом измерении. Внедрен во многих странах, для проведения неонатального скрининга начал применяться и в России. Метод позволяет одновременно определять уровень тирозина и соотношение фенилаланин/тирозин.

Биологическим материалом для исследования служат высушенные пятна капиллярной крови новорожденных на фильтровальной бумаге. Главным критерием диагностики ГФА является повышенное содержание фенилаланина в крови, нормальный уровень которого в крови у здоровых людей составляет 0-2 мг/дл.

В родильном доме у всех новорожденных на 4-й день жизни (у недоношенных на 7-й день) берется кровь из пятки на тест-бланки, которые доставляются в лабораторию медико-генетической консультации, осуществляющей определение содержания ФА в крови. Значение фенилаланина выше 2,0 мг/дл классифицируется как ГФА, которая требует проведения уточняющей диагностики.

ГФА может быть обусловлена классической (типичной) ФКУ, связанной с недостаточностью фенилаланингидроксилазы, птерин-зависимыми (кофакторными) формами болезни, резистентными к диетотерапии, наследственной гиперфенилаланинемией (доброкачественной ГФА), другими формами нарушения метаболизма (тирозинемия, галактоземия и др.). На уточняющем этапе проводится повторное обследование всех детей с первичной гиперфенилаланинемией. При содержании ФА в крови от 2,1 до 8,0 мг/дл предполагается доброкачественная ГФА.

Ребенок наблюдается в медико-генетической консультации в течение первого года жизни с ежемесячным контролем уровня ФА крови. При концентрации ФА в крови выше 8,0 мг/дл диагностируется фенилкетонурия, назначается диетотерапия, на основании эффективности которой планируются мероприятия по уточнению диагноза и выбору дальнейшей тактики необходимого лечения.

Для уточнения нозологической формы ГФА в некоторых странах проводится фенилаланин-нагрузочный тест с определением концентрации тирозина и активности ФАГ. Повышенная концентрация тирозина в нагрузочном тесте свидетельствует о доброкачественном или транзиторном характере ГФА. Необходимо учитывать, что при определении активности 13 ФАГ в половине случаев классической ФКУ обнаруживается остаточная активность ФАГ, составляющая до 6% от нормы, что связано с изменением вторичной структуры фермента вследствие однонуклеотидных замен и точковых делеций в гене.
В РФ данный метод не применяется.

Следующим этапом для уточнения классической фенилкетонурии является молекулярно-генетическая диагностика. В большинстве лабораторий существуют наборы, позволяющие определять частые мутации в гене ФАГ, имеющиеся у 80% больных ФКУ.

При отсутствии исследуемых мутаций у пациента рекомендуется проведение секвенирования гена РАН.

Для исключения птерин-зависимых форм ФКУ во многих развитых странах у лиц с гиперфенилаланинемией исследуются птерины в моче.

В РФ при подозрении на данные формы диагноз подтверждается молекулярно- генетическим методом.

Следует отметить, что при определенных мутациях в гене РАН при введении кофактора Bh5 активность фермента ФАГ восстанавливается, в таком случае соблюдение диеты не требуется или диета расширяется с увеличением в рационе белковых продуктов. При подозрении на Bh5- чувствительную форму в ряде стран проводится нагрузка с ВН4 при употреблении белковых продуктов под контролем уровня фенилаланина в крови. Отсутствие нарастания уровня ФА в крови позволяет подтвердить данную форму патологии.

На заключительном этапе проводится медико-генетическое консультирование семьи, планируется пренатальная диагностика. При отсутствии данных неонатального скрининга диагностика заболевания основывается на совокупности генеалогического анамнеза, результатов клинического и биохимического обследования, возможна молекулярная диагностика. Главным биохимическим критерием для установления диагноза остается высокое содержание фенилаланина в сыворотке крови.

 

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия – это наследственное нарушения аминокислотного обмена, вызванное недостаточной активностью фенилаланин гидроксилазы. Заболевание диагностируется при высоком уровне фенилаланина с нормальным или низким уровнем содержания тирозина.

Одним из наиболее неприятных последствий фенилкетонурии является умственная и физическая отсталость. При этом первые месяцы нарушения развития могут быть незаметны, так как высокое содержание фенилаланина постепенно накапливается. К ранним признакам заболевания относятся: гиперактивность, судороги, экзематозные изменения кожи, нарушение походки и даже психоз.

Диагностика и лечение фенилкетонурии

При подозрениях на данное заболевание врачами проводится рутинный неонатальный скрининг, а также определяется уровень фенилаланина в организме.

При начале лечения в первые месяцы жизни ребенка дается благоприятный прогноз. В большинстве случаев удается предотвратить все неприятные последствия заболевания. А лечение, начатое через несколько лет, может дать положительные результаты только при контроле крайней гиперактивности и некупируемых судорог. По этой причине очень важно вовремя обратиться к специалистам и как можно раньше поставить диагноз, начать лечение.

Почему для лечения фенилкетонурия следует обращаться в клинику Tel Aviv Medical Clinic?

Tel Aviv Medical Clinic – это современный израильский медицинский центр, в котором находится целое отделение, занимающееся лечением заболеваний обмена веществ у детей. Для лечения фенилкетонурия больному ребенку назначается специальная диета, которую он должен придерживаться всю жизнь. Однако важно не просто начать лечение, но и провести реабилитацию маленького пациента. И в нашей клинике находится один из лучших детских реабилитационных центров, в которых дети могут находиться со своими родителями. Грамотное лечение и реабилитация помогают избежать любых осложнений и неприятных последствий, вызванных заболеванием.

В клинике Tel Aviv Medical Clinic работают лучшие педиатры, используется самое современное оборудование, и при этом действуют государственные цены. Кроме того, медицинский центр сотрудничает с фондами, которые помогают некоторым семьям деньгами на лечение ребенка. Благодаря всему этому в нашу клинику везут маленьких пациентов со всего мира, и каждый ребенок у нас обязательно получает адекватную помощь.

«Этиология, патогенез. Фенилкетонурия как форма аминоацидопатии», Медицина

По Mc Kusick выделяется несколько типов фенилкетонурии.

Фенилкетонурия I

Классическая фенилкетонурия. Была описана А. Folling в 1934 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и вызвано мутацией гена ФАГ, локализующегося в длинном плече 12 хромосомы. В гене ФКУ выявлено 12 различных гаплотипов. При этом 90% всех генов ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами, из них гаплотип 3 характеризует около 38% всех генов ФАГ, а гаплотип 2 — около 20%.

В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин — 4 — гидроксилазы (ФАГ), обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин. В результате метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и таких его производных, как фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин и др.

По мнению различных авторов в патогенезе ФКУ имеют значение следующие обстоятельства: прямое токсическое действие на центральную нервную систему фенилаланина и его производных, нарушения в обмене белков, липои гликопротеидов, расстройства транспорта аминокислот, нарушение метаболизма гормонов и др., а также перинатальные факторы. В последнее время все большее значение в патогенезе ФКУ придается нарушениям обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехаламинов и серотонина). Известна исключительно важная роль этих медиаторов в функционировании центральной нервной системы. Исследования показали, что у больных резко снижено содержание конечных продуктов их метаболизма (гомованилиновой кислоты и 5-оксииндолуксусной кислоты) в крови, моче и цереброспинальной жидкости.

Определенное значение в генезе церебральных расстройств могут играть нарушения функции печени. У большинства больных ФКУ при обследовании обнаруживаются различные биохимические и морфологические изменения, свидетельствующие о заинтерсованности этого органа в патологическом процессе: диспротеинемия, генерализованная гипераминацидемия, повышение показателя дифениламиновой реакции, компенсированный метаболический ацидоз, признаки белковой и жировой дистрофии печени с нарушением окислительной и белоксинтезирующей функции клеточных органелл.

Фенилкетонурия II

Впервые атипичная ФКУ была описана I. Smith в 1974 г. S. Kaufman et al. В 1975 г. обнаружили дефицит дигидроптеридинредуктазы при этом состоянии.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Генный дефект локализуется в коротком плече 4 хромосомы, участке 4р15.3. В результате недостаточности дигидроптеридинредуктазы нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана. Вследствие этого развиваются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда L-дофы и 5-окситриптофана, что подтверждается резким снижением содержания в тканях и жидкостях больного организма (в том числе в мозге и цереброспинальной жидкости) их конечных продуктов — гомованилиновой и 5-оксиндолуксусной кислот (6, «https://psyhology.org»).

Существенным для патогенеза заболевания является снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина, в частности участием дигидроптеринредуктазы в метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты.

Фенилкетонурия III

Этот вариант болезни впервые описан S. Kaufman et al. в 1978 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптерин синтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Ключевую роль в патогенезе играет дефицит тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ II.

Другие варианты ФКУ

В последние годы стали известны другие формы атипичной ФКУ, связанные с дефицитом тетрагидробиоптерина.

Недостаточность гуанозин 5-трифосфат циклогидролазы (S. Kaufman et al., 1987) описана по крайней мере у пяти больных. Этот фермент катализирует первую ступень синтеза тетрагидробиоптерина и при его дефиците в моче обнаруживается крайне низкая концентрация всех птеринов.

N. Blau и соавторы (1989) сообщили о новом варианте атипичной ФКУ — примаптеринурии — у двух детей с легкой гиперфенилаланинемией. Энзиматический дефект пока не известен. В моче обнаруживается в больших количествах продукт изомеризации биоптерина-7 — изобиоптерин (примаптерин) и некоторые другие его производные. Соотношение неоптерин/биоптерин у больных значительно повышено. Нагрузка тетрагидробиоптерином нормализует концентрацию фенилаланина в сыворотке и уровень неоптерина в моче, резко повышает экскрецию биоптерина и примаптерина. Отличием от других атипичных форм ФКУ является нормальная концентрация в цереброспинальной жидкости нейромедиаторных метаболитов — гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот.

Материнская ФКУ

В процессе изучения ФКУ было обращено внимание на высокую частоту умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте. Это состояние получило наименование материнской ФКУ. Патогенез патологии мало изучен, однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Причем в связи с накоплением этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказывается выше, чем у матери. Тем не менее прямое токсическое действие фенилаланина точно не подтверждено. Появление признаков патологии у потомства не зависит от наличия или отсутствия умственной отсталости у женщин и не связано с развитием у детей ФКУ. Есть данные, что тяжесть заболевания у больных ФКУ, родившихся от матерей, также страдающих этой болезнью, не отличается от степени поражения их сибсов, не унаследовавших ФКУ.

% PDF-1.4 % 156 0 объект > эндобдж xref 156 93 0000000016 00000 н. 0000002636 00000 н. 0000002871 00000 н. 0000002898 00000 н. 0000002947 00000 н. 0000002982 00000 н. 0000003585 00000 н. 0000003697 00000 н. 0000003811 00000 н. 0000003923 00000 н. 0000004037 00000 н. 0000004150 00000 н. 0000004263 00000 н. 0000004424 00000 н. 0000004578 00000 н. 0000004751 00000 н. 0000004906 00000 н. 0000004986 00000 н. 0000005066 00000 н. 0000005146 00000 п. 0000005225 00000 н. 0000005304 00000 н. 0000005384 00000 п. 0000005464 00000 н. 0000005542 00000 н. 0000005621 00000 н. 0000005699 00000 н. 0000005778 00000 н. 0000005855 00000 н. 0000005935 00000 н. 0000006015 00000 н. 0000006095 00000 н. 0000006176 00000 п. 0000006256 00000 н. 0000007027 00000 н. 0000007196 00000 н. 0000007355 00000 н. 0000007843 00000 н. 0000014250 00000 п. 0000014806 00000 п. 0000015193 00000 п. 0000015628 00000 п. 0000020734 00000 п. 0000021128 00000 п. 0000021513 00000 п. 0000021783 00000 п. 0000021861 00000 п. 0000022650 00000 п. 0000022880 00000 п. 0000023787 00000 п. 0000023933 00000 п. 0000024329 00000 п. 0000027064 00000 п. 0000027346 00000 п. 0000027727 00000 н. 0000027892 00000 п. 0000028902 00000 п. 0000029868 00000 п. 0000030801 00000 п. 0000031760 00000 п. 0000032117 00000 п. 0000033088 00000 п. 0000033922 00000 п. 0000046121 00000 п. 0000054437 00000 п. 0000054672 00000 п. 0000054879 00000 п. 0000055163 00000 п. 0000055218 00000 п. 0000055663 00000 п. 0000055886 00000 п. 0000057112 00000 п. 0000057347 00000 п. 0000057682 00000 п. 0000057778 00000 п. 0000058088 00000 п. 0000058304 00000 п. 0000058360 00000 п. 0000059915 00000 н. 0000060191 00000 п. 0000060729 00000 п. 0000060851 00000 п. 0000107151 00000 н. 0000107190 00000 н. 0000107247 00000 н. 0000107438 00000 н. 0000107541 00000 н. 0000107642 00000 н. 0000107766 00000 н. 0000107880 00000 н. 0000108016 00000 н. 0000108148 00000 п. 0000002156 00000 н. трейлер ] >> startxref 0 %% EOF 248 0 объект > поток xtQ + Q ~~}, bF 镦> H.4 | m + 7 ֚ + $$ KHK (Zib.wr # — $ Jsw $ ϯ

о роли метаболических изменений

P.F. Schuck et al. Метаболические нарушения при PKU

Старение и болезни • Том 6, номер 5, октябрь 2015 г. 397

[25] Карельсон Э., Богданович Н., Гарлинд А., Винблад Б.,

Зилмер К., Куллисаар Т. и др. (2001 ).Цереброкортикальные области

при нормальном старении мозга и болезни Альцгеймера:

заметные различия в уровне перекисного окисления липидов

и антиоксидантной защите. Neurochem Res, 26: 353-61.

[26] Мендес-Альварес Э., Сото-Отеро Р., Эрмида-Амейейрас

А, Лопес-Мартин М.Э., Лабандейра-Гарсия Ю.Л. (2001).

Влияние железа и марганца на гидроксильный радикал

Производство 6-гидроксидофамина: посредничество

антиоксидантов.Free Radic Biol Med, 31: 986-98.

[27] Бел С., Моосманн Б. (2002). Антиоксидант

нейропротекция при болезни Альцгеймера как профилактический

и терапевтический подход. Free Radic Biol Med,

33: 182-91.

[28] Бел С., Моосманн Б. (2002). Окислительные нервные клетки

смерть при болезни Альцгеймера и инсульте: антиоксиданты в качестве нейропротекторных средств

. Biol Chem, 383: 521-36.

[29] Stoy N, Mackay GM, Forrest CM, Christofides J,

Egerton M, Stone TW et al (2005).Триптофан

метаболизм и окислительный стресс у пациентов с болезнью Хантингтона

. J. Neurochem, 93: 611-23.

[30] Берг Д., Юдим МБ (2006). Роль железа в

нейродегенеративных расстройствах. Top Magn Reson

Imaging, 17: 5-17.

[31] Schulpis KH, Tsakiris S, Traeger-Synodinos

J, Papassotiriou I (2005). Низкий общий антиоксидантный статус

связан с высокими концентрациями 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина

в сыворотке при фенилкетонурии.Clin

Biochem, 38: 239-42.

[32] Ситта А., Манфредини В., Биази Л., Тремеа Р., Шварц

IV, Вайнер М. и др. (2005). Доказательства того, что повреждение ДНК

связано с уровнями фенилаланина в крови в

лейкоцитах пациентов с фенилкетонурией. Mutat

Res, 679: 13-6.

[33] Сиртори Л.Р., Дутра-Филхо С.С., Фитарелли Д., Ситта А, Хэзер

А, Баршак А.Г. и др. (2005). Окислительный стресс у

больных фенилкетонурией.Biochim Biophys

Acta, 1740: 68-73.

[34] Ситта А., Баршак А.Г., Деон М., Барден А.Т., Бьянчини

ГБ, Варгас П.Р. и др. (2009). Эффект краткосрочного и длительного воздействия высоких уровней фенилаланина в крови на

окислительных повреждений у пациентов с фенилкетонурией. Int J Dev

Neurosci, 27: 243-7.

[35] Ситта А., Баршак А.Г., Деон М., де Мари Дж.Ф., Барден

А.Т., Ванзин С.С. и др. (2009). Уровни L-карнитина в крови

и оксидативный стресс у пролеченных пациентов с фенилкетонурией.

Cell Mol Neurobiol, 29: 211-8.

[36] Санаяма Й, Нагасака Х., Такаянаги М., Охура

Т, Сакамото О., Ито Т и др. (2011). Экспериментальные

доказывают, что фенилаланин сильно связан с окислительным стрессом

у подростков и взрослых с фенилкетонурией

. Мол Генет Метаб, 103: 220-5.

[37] Sitta A, Vanzin CS, Biancini GB, Manfredini V, de

Oliveira AB, Wayhs CA et al (2011).Доказательства того, что прием карнитина и селена L-

снижает окислительный стресс

у пациентов с фенилкетонурией. Cell Mol

Neurobiol, 31: 429-36.

[38] Эркал Н., Эйкин-Бернс Н., Гурер-Орхан Х., Макдональд

JD (2002). Окислительный стресс в модели животных с фенилкетонурией

. Free Radic Biol Med, 32: 906-11.

[39] Kienzle Hagen ME, Pederzolli CD, Sgaravatti

AM, Bridi R, Wajner M, Wannmacher CM et al (2002).

Экспериментальная гиперфенилаланинемия вызывает

оксидативный стресс в головном мозге крысы. Biochim Biophys

Acta, 1586: 344-52.

[40] Мартинес-Крус Ф., Посо Д., Осуна С., Эспинар

А, Маршанте С., Герреро Дж. М. (2002). Окислительный стресс

, вызванный фенилкетонурией у крыс: профилактика

мелатонином, витамином Е и витамином С. J Neurosci

Res, 69: 550-8.

[41] Fernandes CG, Leipnitz G, Seminotti

B, AmaralAU, Zanatta A, Vargas CR et al (2010).

Экспериментальные доказательства того, что фенилаланин вызывает

окислительного стресса в гиппокампе и коре головного мозга

развивающихся крыс. Cell Mol Neurobiol, 30: 317-26.

[42] Мораес Т. Б., Занин Ф., да Роса А., де Оливейра А., Коэльо

Дж, Петрилло Ф и др. (2010). Липоевая кислота предотвращает окислительный стресс

in vitro и in vivo в результате химически индуцированной острой гиперфенилаланинемии

в головном мозге крыс

. J. Neurol Sci, 292: 89-95.

[43] Мораес Т. Б., Жак С. Е., Роза А. П., Далазен Г. Р., Терра

М, Коэльо Дж. Дж. И др. (2013). Роль каталазы и активности супероксиддисмутазы

в окислительном стрессе в головном мозге модели животных с фенилкетонурией

и эффект липоевой кислоты

. Cell Mol Neurobiol, 33: 253-60.

[44] Деон М., Ландграф С.С., Ламберти Дж. Ф., Моура Д. Д., Саффи Дж.,

Вайнер М. и др. (2015). Защитный эффект L-карнитина

на фенилаланин-индуцированное повреждение ДНК.Metab Brain

Dis, 30: 925-33.

[45] Саймон К.Р., Дос Сантос Р.М., Скаини Дж., Леффа

Д.Д., Дамиани А.П., Фурланетто С.Б. и др. (2013). Повреждение ДНК

, вызванное фенилаланином и его аналогом p-

хлорфенилаланином в крови и головном мозге крыс

, подвергнутых модели гиперфенилаланинемии.

Biochem Cell Biol, 91: 319-24.

[46] Роза А.П., Жак С.Е., Мораес Т.Б., Ваннмахер

CM, Дутра Аде М., Дутра-Филхо С.С. (2012).

Фенилпировиноградная кислота снижает активность глюкозо-6-фосфат

дегидрогеназы в головном мозге крыс. Cell Mol

Neurobiol, 32: 1113-8.

[47] Ювайлер А., Геллер Э., Слейтер Г.Г. (1965). О механизме

истощения серотонина в головном мозге при экспериментальной фенилкетонурии

. J Biol Chem, 240: 1170-

4.

[48] Güttler F, Lou H (1986). Диетические проблемы

фенилкетонурии: влияние на передатчики ЦНС и их возможная роль

в поведении и нейропсихологической функции

.J Inherit Metab Dis, 9 Suppl 2: 169-77.

[49] Яно С., Мозли К., Азен С. (2013). Добавление большого количества нейтральной аминокислоты

увеличивает синтез мелатонина

при фенилкетонурии: новый биомаркер. J

Pediatr, 162: 999-1003.

[50] Паскуччи Т., Вентура Р., Пуглиси-Аллегра С., Кабиб С.

(2002). Дефицит синтеза серотонина в мозге на генетической модели фенилкетонурии на мышах

. Нейрорепорт,

13: 2561-4.

[51] Ландвогт С., Менгель Э., Бартенштейн П., Бухгольц Г.Г.,

Шрекенбергер М., Сиссмайер Т. и др. (2008). Снижение церебрального поглощения фтор-L-дофамина

у взрослых пациентов

NORD (Национальная организация редких заболеваний)

УЧЕБНИКИ
Cabello JF, Levy HL. Фенилкетонурия. В: Справочник НОРД по редким заболеваниям. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Филадельфия, Пенсильвания. 2003: 488.

Bennett JC, Plum F., eds. Сесил Учебник медицины.20-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: W.B. Saunders Co; 1996: 1105-8. Fauci AS, et al., Eds. Принципы внутренней медицины Харрисона, 14-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill, Inc; 1998: 2198-9.

Beers MH, Berkow R., eds. Руководство Merck, 17-е изд. Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Исследовательские лаборатории Мерк; 1999: 2390, 2396-7.

Scriver CR, et al., Eds. Метаболические и молекулярные основы наследственного заболевания. 8-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк; McGraw-Hill Companies, Inc; 2001: Глава о феникетонурии.

Adams, RD, et al., ред. Принципы неврологии. 6-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill, Companies; 1997: 952-3.

Lyon G, et al., Eds. Неврология наследственных заболеваний обмена веществ в детстве. 2-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: компании McGraw-Hill; 1996: 87-9.

ОБЗОР СТАТЬИ

Де ла Круз Ф., Кох Р. Генетические последствия для скрининга новорожденных на фенилкетонурию. Clin Perinatol. 2001; 28: 419-24.

ван Спронсен Ф.Дж., Смит П.Г., Кох Р. Фенилкетонурия: тирозин вне фенилаланиновой диеты.J Inherit Metab Dis. 2001; 24: 1-4.

Гриффит П. Нейропсихологические подходы к вопросам лечебной политики при фенилкетонурии. Eur J Pediatr. 2000; 159: Дополнение 2: S82-86, комментарий Eur J Pediatr. 2000; 159: Дополнение 2: S87-88.

Ван Спронсен Ф.Дж., ван Рейн М., Бекхоф Дж. И др. Фенилкетонурия: добавление тирозина в диетах с ограничением фенилаланина. Am J Clin Nutr. 2001; 73: 153-57.

СТАТЬИ ЖУРНАЛА

Muntau AC, Röschinger W, Habich M, et al. Тетрагидробиоптерин как альтернативное лечение легкой фенилкетонурии.N Engl J Med. 2002; 347: 2122-32.

Приморский MR. Тетрагидробиоптерин и ограничение диеты при фенилкетонурии легкой степени. N Engl J Med. 2002; 347: 2094-95.

Американская академия педиатрии, Комитет по генетике. Американская академия педиатрии: материнская фенилкетонурия. Педиатрия. 2001; 107: 427-28.

Заявление конференции по развитию консенсуса Национального института здравоохранения: фенилкетонурия: скрининг и лечение, 16-18 октября 2000 г. Педиатрия. 2001; 108: 972-82.

Rohr FJ, Munier AW, Levy HL.Приемлемость нового модульного заменителя белка для диетического лечения фенилкетонурии. J Inherit Metab Dis. 2001; 24: 623-30.

Эрландсен Х, Стивенс Р. Структурная гипотеза чувствительности Bh5 у пациентов с легкими формами гиперфенилаланинемии и феникетонурии. J Inhab Metab Dis. 2001; 24: 213-30.

Кальснер Л.Р., Рор Ф.Дж., Штраус К.А. и др. Добавки тирозина при фенилкетонурии: суточные уровни тирозина в крови и предполагаемый приток тирозина и других крупных нейтральных аминокислот в мозг.Журнал Педиатр; 2001; 139: 421-27.

ИНТЕРНЕТ

McKusick VA, Ed. Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Регистрационный номер; 261600. Дата последнего редактирования: 01.11.2017. https://www.omim.org/entry/261600?search=261600&highlight=261600 По состоянию на 29 мая 2019 г.

Роль печени в патогенезе церебральных нарушений при фенилкетонурии

  • Acosta, PB, Alfin-Stater, РБ и Кох, Р. Липиды сыворотки крови у детей с фенилкетонурией (ФКУ). J. Amer. Рацион питания. Жопа. 63 (1973) 631–635

    PubMed Google ученый

  • Барашнев Ю.И., Ветров В.П., Барышникова С.С., Гусева Н.К. Изменения нервной системы при наследственных нарушениях обмена аминокислот. Педиатрия 11 (1973) 66–67

    Google ученый

  • Барашнев Ю.И., Клембовский А.И., Клюшина Л.А., Николаева Е.А., Окатьев В. С., Корнейчук В. В. Поражения печени у детей с фенилкетонурией. Педиатрия 11 (1977) 41–43

    Google ученый

  • Бергер Р., Спрингер Дж. И Химмес Ф. Нарушение метаболизма миелина при экспериментальной фенилкетонурии. Hum. Hered. 27 (1977) 3–164

    Google ученый

  • Бикель, Х. Эффекты диеты без фенилаланина и с низким содержанием фенилаланина при фенилпировиноградной олигофрении. Exp. Med. Surg. 12 (1954) 114

    PubMed Google ученый

  • Корнер, Б. Д., Холтон, Дж. Б. и Норман, Р. М. Случай гистидинемии, контролируемый диетой с низким содержанием гистидина. Педиатрия 41 (1968) 1074–1081

    PubMed Google ученый

  • Кром, Л. и Паре, К. М. Фенилкетонурия: обзор и отчет о патологических находках в четырех случаях. J. Ment. Sci. 106 (1960) 862–883

    Google ученый

  • Крем, Л. и Стерн, Дж. Патология умственной отсталости , Черчилль, Лондон, 1967

    Google ученый

  • Кром, Л. и Стерн, Дж. Патология умственной отсталости , Лондон, 1972 г.

  • Дэвисон А. Н. Биохимия и миелиновая оболочка. Научные основы медицины, Ann.Обзоры (1969) 220–223

  • Джованнини, М., Стивал, Г., Рива, Э., Мотта, Г. и Фумеро, С.А \ (\ eqalign {& \ cr & m \ cr} \) \ (\ eqalign {& \ cr & m \ cr} \) один \ (\ eqalign {& \ cr & m \ cr} \) ia e livalli e \ (\ eqalign {& \ cr & m \ cr} \) atici di alcuni arhinoacid nella fenilchetonuria. Minerva Pediatr. 29 и 28 (1977) 1727–1732

    PubMed Google ученый

  • Джервис, Г.А. Патология. In Lyman, F. L. (ed.) Phenylketonuria , Charles C. Thomas, Springfield Ill., 1963, стр. 96–100

    Google ученый

  • Джонсон, Р. К., Маккин, К. М. и Шах Шантилал, Н. Состав жирных кислот липидов церебрального миелина и синаптосом при фенилкетонурии и синдроме Дауна. Arch. Neurol. 33 (1977) 288–294

    Google ученый

  • Кауфман, С.Участие тетрагидроловой кислоты в ферментативном превращении фенилаланина в тирозин. Biochim. Биофиз. Acta 27 (1958) 428–429

    PubMed Google ученый

  • Кауфман, С. Система гидроксилирования фенилаланина из печени млекопитающих. Adv. Энзимол. 35 (1971) 245–319

    PubMed Google ученый

  • Knox, W. E. Phenylketonuria.В Стэнбери, Дж. Б. и др. (ред.) Метаболическая основа наследственного заболевания . 2-е изд., McGraw Hill, New York, 1966, p. 258

    Google ученый

  • Kochen, W., Burd, D. J., Bühner R. and Bührlen, E. Tryptophan-Stoffwechselstbrungen bei unbehandelnden Phenylketonurikern. З. Клин. Chem. Biochem. 13 (1975) 1–12

    Google ученый

  • Лебедев Б.В. Фенилкетонурия у детей. Докторская диссертация (1970) Московский университет

  • Нейфач С.А., Шапошников А.М. Выявление гетерозиготных носителей фенилкетонурии. В Труды 5-го Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров , Москва, Минздрав РСФСР 3 (1969) стр. 54–56

    Google ученый

  • Оутс, Дж., Ниренберг, П., Джепсон, Дж. А., Сьордсма, А. и Уденфренд, С.Превращение фенилаланина в фениламин у пациентов с фенилкетонурией. Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 112 (1963) 1078

    PubMed Google ученый

  • Пател М. и Оуэн О. Влияние гиперфенилаланинемии на синтез липидов из кетоновых тел головным мозгом крысы. Biochem. J. 154 (1976) 319–325

    PubMed Google ученый

  • Рыбакова, Е.P. Диетическое лечение маленьких детей с фенилкетонурией. Москва, 1975

    Google ученый

  • Шапошников А.М., Скачков М.М. Печеночная активность фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией. Вопр. Med. Хим. XX , 6 (1974) 36–43

    Google ученый

  • Шапошников А.М., Скачков М.М. Экспресс-метод получения фенилпировиноградной кислоты и ее количественное определение. Лабораторное Дело , 7 (1975) 422–424

    Google ученый

  • Стерн, Дж. И Льюис, У. Х. Ф. Сывороточные белки и липопротеины при фенилкетонурии. J. Ment. Дефицит. Res. 2 (1958) 59–63

    Google ученый

  • Светашов В.Дж., Васьковский В.Е. Упрощенная методика тонкослойной микрохроматографии липидов. J. Chromatogr. 67 (1972) 376

    PubMed Google ученый

  • Вайсман, Х.А., Ван, Х. З., Харлоу, Х. и Спондс, Р. Р. Экспериментальная фенилкетонурия у обезьян. Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 101 (1959) 864

    Google ученый

  • Вайсман, Х.А. Вариации клинических и лабораторных данных при гистидинемии. Am. J. Dis. Ребенок. 113 (1967) 93–98

    PubMed Google ученый

  • «Исследования патофизиологии фенилкетонурии (ФКУ): дефицит моноаминовых нейромедиаторов, когнитивные и поведенческие нарушения при мышиной ФКУ»

    Кэри Хардинг, М.Н., Профессор кафедры молекулярной и медицинской генетики

    Когда

    15 апреля 2020

    16:00 до 17:00

    Добавить в календарь 2020-04-15 16:00:00 2020-04-15 17:00:00 «Исследования патофизиологии фенилкетонурии (ФКУ): дефицит моноаминовых нейротрансмиттеров, когнитивные и поведенческие нарушения при фенилкетонурии мышей» Контакты:

    » Исследования патофизиологии фенилкетонурии (PKU): дефицит моноаминового нейромедиатора, когнитивные и поведенческие нарушения при PKU мышей »

    Джули Кил [email protected] Америка / Лос-Анджелес общественные
    Где

    Присоединиться к встрече: https: // ohsu.webex.com/ohsu/j.php?MTID=mb1045e45cf6bcceba8eda4ae5210533a Пароль встречи: WQgFVJPH733

    Контактная информация

    Фенилкетонурия (гиперфенилаланинемия I типа, болезнь Фоллинга, фенилпировиноградная олигофрения)

    Будьте внимательны к прогрессирующему ухудшению психического состояния, поведенческим расстройствам, гиперактивности, судорогам и изменениям кожи.

    Характерные результаты включают IQ 20-50, запах тела мышью (фенилуксусная кислота в поту) и микроцефалию. Средний рост и вес при рождении с различной задержкой в ​​развитии после этого. Другие находки включают атетоз, усиление сухожильных рефлексов. Кожные изменения включают светлую кожу и волосы (из-за нарушения синтеза меланина), экзема-атопическую разновидность, светочувствительность, повышенную частоту гнойных инфекций, склеродермические поражения с вовлечением мышц и слегка пигментированные глаза.

    Скрининг образцов крови новорожденных в течение первой недели жизни может быть проведен с использованием полуколичественной микробиологической процедуры (анализ бактериального ингибирования Гатри) или количественной химической реакции (тест Quantase).

    Фенотип дефекта фенилаланингидрокслязы (PAH) определяется по измерение уровней фейнлаланина (Phe) и тирозина в крови, когда младенцы получают нормальную диету, содержащую не менее 500 мг Phe в день в течение 5 дней подряд и классифицируются, как указано в таблице I

    Таблица I.
    Тип гиперфенилаланинемии (ГПА) Уровни фенилаланина в крови (мкмоль / л) Остаточная активность печеночной фенилаланингидроксилазы (%)
    ФКУ классический > 1200 <1
    Нетипичный PKU 600-1200 1-5
    Мягкий постоянный HPA <600 > 5

    Другие лабораторные исследования включают высокое содержание фенилуксусной и фенилпировиноградной кислоты в моче с использованием 2,4-динитрофенола, а также мутационный анализ ДНК, выделенной из лейкоцитов, секвенированную на ген фенилаланингидроксилазы.

    Подтверждение диагноза

    Гиперфенилаланинемия IV и V типов возникает из-за нарушения метаболизма тетрагидобиоптерина (Bh5). Пациент имеет признаки фенилкетонурии (ФКУ) с низкой массой тела при рождении, экстрапирамидного синдрома и периодической гипертермии. Диагноз исключен:

    • Анализ птеридинового профиля в моче: низкие уровни неоптерина и биоптерина при дефиците циклогидролазы GTP, высокое соотношение неоптерин: биоптерин, дефицит 6-пирувоилтетрагидробиоптеринсинтазы.

    • Измерение активности дигидроптеридинредуктазы в эритроцитах

    • Устный нагрузочный тест Bh5: для быстрого выявления дефектов синтеза Bh5 и тестирования реакции на Bh5 у некоторых пациентов с фенилкетонурией. Для целей скрининга чувствительность определялась как снижение на 30% Phe в плазме после 8-дневного испытания перорального сапроптерина в дозе 10 мг / кг. Недавно для оценки реакции был предложен однократный нагрузочный тест Bh5 (20 мг / кг) с мониторингом Phe в крови через 0,8,12,24 часа.Если Phe упал более чем на 20% в краткосрочной перспективе, то попытка с Bh5 оправдана.

    Тирозинемия II: Болезненный ладонно-подошвенный гиперкератоз с умственной отсталостью и изменениями глаз, проявляющимися после 1 года жизни. Подтверждено низким уровнем тирозина в сыворотке и нормальным уровнем Phe.

    Кто подвержен риску развития этого заболевания?

    Общая заболеваемость составляет 1 случай на 8–12000 живорождений. Более высокая заболеваемость была обнаружена у белых и коренных американцев, с меньшей заболеваемостью у чернокожих, латиноамериканцев и азиатов.

    Что является причиной болезни?
    Этиология

    Гиперфенилаланинемия является аутосомно-рецессивной, обычно более 400 мутаций в локусе PAH на хромосоме 12q22-q24.1 приводят к дефициту фенилаланингидроксилазы. Большинство пациентов с фенилкетонурией являются сложными гетерозиготами, что объясняет большую фенотипическую изменчивость, встречающуюся в популяции пациентов. Снижение синтеза или рециркуляции тетрагидробиоптерина также вызывает гиперфенилаланинемию.

    Патофизиология

    При ФКУ накопление фенилаланина вместе с его метаболитами, такими как фенилэтиламин (образованный декарбоксилированием) и фенилпируват (образованный трансаминированием), ингибирует транспорт крупных нейтральных аминокислот в мозг, что приводит к ингибированию синтеза белка и синтеза нейротрансмиттеров, такие как дофамин и серотонин.

    Кроме того, дефицит тирозина снижает доступность его метаболитов, которые вносят вклад в пул двухуглеродных метаболитов и глюкозы, поэтому он может способствовать нарушению развития мозга. Однако добавление тирозина при фенилкетонурии не влияет на когнитивные функции.

    Уменьшение образования меланина в волосах происходит из-за ингибирования тирозин-тирозиназной реакции фенилаланином, и волосы потемнеют при попадании в организм большого количества тирозина. Нарушения рециркуляции и синтеза Bh5, кроме того, имеют патологические эффекты, вторичные по отношению к нарушению гидроксилирования триптофана и тирозина.

    Системные последствия и осложнения

    Синдром материнской фенилкетонурии (ФКУ): этот термин определяет эмбриопатию, которая поражает младенцев, рожденных от нелеченных матерей с фенилкетонурией, несмотря на то, что обычно сами дети не болеют фенилкетонурией. Он характеризуется низкой массой тела при рождении, микроцефалией, дисморфизмом, врожденными пороками сердца и задержкой развития.

    Повышенный риск напрямую связан с уровнем фенилаланина у матери во время беременности.Периодичность мониторинга фенилаланина во время беременности — два раза в неделю.

    Рекомендуется, чтобы уровень Phe <6 мг / дл достигался по крайней мере за 3 месяца до зачатия. Поэтому следует предлагать образовательные программы для подростков и женщин детородного возраста, в которых основное внимание уделяется информации о лечении фенилкетонурии у матери.

    Терапия L-тирозином в сочетании с диетой с ограничением фенилаланина может быть эффективной при фенилкетонурии у матери. Очень важно уделять внимание общему состоянию питания беременных женщин, включая потребление витаминов (фолиевая кислота, витамин B12).

    Варианты лечения

    Целью лечения ФКУ является поддержание метаболического контроля фенилаланина для оптимальной адаптации и результатов.

    Диета

    Диета, контролируемая фенилаланином, позволяет снизить системную концентрацию фенилаланина, обеспечить достаточное количество тирозина и обеспечить оптимальный рост и развитие. Это количество потребляемого Phe, называемое толерантностью, определяется индивидуально в зависимости от остаточной активности фенилаланингидроксилазы, анаболизма и скорости роста.Младенцы с фенилкетонурией, у которых уровень Phe в крови> 10 мг / дл, в идеале должны начинать лечение к 7-дневному возрасту новорожденного. Перед началом лечения следует исключить дефицит тетрагидробиоптерина (Bh5).

    Снижение содержания Phe исключительно за счет ограничения диетического белка из натуральной пищи может вызвать белковое недоедание и дефицит питательных веществ. Таким образом, такие диеты требуют использования формулы аминокислот без фена, содержащей достаточное количество азота, витаминов, минералов и микроэлементов.Эти диетические продукты постепенно улучшаются, но остаются невкусными.

    В начале лечения младенцев период молока, не содержащего фенилаланина, снижает их уровень в крови. Когда уровни приближаются к терапевтическому диапазону, Phe добавляют, используя отмеренные количества нормального молока, а затем корректируют, пока серийные контрольные образцы крови не стабилизируются. После начала добавления твердых веществ рацион постепенно адаптируется к следующим основным принципам, которые объясняются родителям, а затем и пациентам.

    — Продукты с высоким содержанием белка, такие как мясо, рыба, яйца, молочные продукты и продукты из пшеницы: исключены

    –Продукты с низким содержанием белка, такие как молоко, овощи, фрукты: используются для получения необходимого количества Phe.

    Для разнообразия рациона были составлены списки порций, в которых одна взвешенная порция эквивалентна ранее определенному количеству Phe (обычно 15-20 мг).

    Повсеместно рекомендуется пожизненное диетическое лечение, но из-за практических трудностей, связанных с соблюдением строгой диеты, многие позволяют расслабиться в какой-то момент между подростковым и взрослым возрастом. Каким бы ни было решение о прекращении диеты, необходимо постоянное наблюдение за больными женщинами, которые подвержены риску материнской фенилкетонурии.

    При соответствующем ограничении в питании уровни Phe в крови должны поддерживаться ниже следующих значений в разных возрастных группах, как указано ниже в Таблице II.

    Таблица II.
    Возраст (лет) Уровни Phe в крови мг / дл (мкмоль / л)
    <10 2-5 (120-300)
    15-18 2-15 (120-900)
    Далее <20 (1200)

    Добавки тирозина не изучены должным образом, чтобы дать какие-либо рекомендации.Добавки тирозина вместе с диетой с ограничением Phe эффективны при фенилкетонурии у матери.

    Наркотики

    Тетрагидробиоптерин (Bh5) может снижать уровень Phe в крови в легких случаях ФКУ и гиперфенилаланинемии из-за дефектов биосинтеза Bh5. Действует следующим образом:

    — Обработка высокими дозами Bh5 может компенсировать пониженное сродство мутантной фенилаланингидроксилазы (PAH) к Bh5.

    — Bh5 может усиливать экспрессию гена PAH, стабилизировать мРНК-мессенджер PAH, способствовать образованию функциональных тетрамеров PAH или защищать неправильно свернутый фермент от протеолитического расщепления.

    — Доза: от 7,1 до 10,7 мг / кг в день, используемая в исследованиях.

    Дигидрохлорид сапроптерина: (Kuvan, Biomarin Corporation, Tiburon) синтетическая версия тетрагидробиоптерина, одобренная FDA для снижения уровня Phe в крови у пациентов с гиперфенилаланинемией из-за Bh5-чувствительной PKU. Начальная доза составляет 10 мг / кг один раз в сутки (диапазон 5-20 мг / кг). Он доступен в виде таблеток по 100 мг от грязно-белого до светло-желтого цвета (эквивалент 76,8 мг основы сапроптерина). Таблетки следует растворить в 4-8 унциях (120-240 мл) воды или яблочного сока и принять в течение 15 минут для увеличения абсорбции.

    Для подгруппы пациентов с фенилкетонурией Кувана будет достаточно в качестве единственной терапии; для других лечение Куваном может не полностью устранить необходимость в диетической терапии, но может повысить переносимость диетического белка пациентом, что позволяет значительно улучшить качество повседневной жизни.

    Оптимальный терапевтический подход к этому заболеванию

    Цель — как можно раньше уточнить диагноз и назначить лечение. Уровень в плазме при скрининге указывает на степень тяжести: младенцы с уровнем Phe в крови между 150-300 мкмоль / л проходят повторное тестирование; от 300 до 600 мкмоль / л контролируются, исследуются и наблюдаются в амбулаторных условиях; пациенты с уровнем> 600 мкмоль / л госпитализируются для дальнейшего обследования, лечения и обучения.Необходимо исключить вторичную гиперфенилаланинемию, вызванную различными заболеваниями печени (например, циррозом печени, гемохроматозом). У недоношенных детей или детей с малым для гестационного возраста возрастом может быть преходящий гиперфенилфенилэтилен, особенно у детей, находящихся на парентеральном питании. Следует систематически исключать нарушения обмена Bh5.

    Пациенты с классической и атипичной фенилкетонурией нуждаются в (пожизненном) ограничении диеты фенилаланином, тогда как пациенты с легкой постоянной HPA развиваются нормально без лечения.Диета с ограничением Phe снизила уровень Phe в крови через 3 месяца по сравнению с диетой с меньшим ограничением, с улучшенным коэффициентом интеллекта через 12 месяцев по сравнению с теми, кто прекратил диету в испытаниях.

    Людей с умственной отсталостью, вызванной фенилкетонурией, которые испытывают серьезные поведенческие расстройства, следует рассматривать для диетического лечения продолжительностью не менее 6 месяцев, поскольку, как сообщается, метаболический контроль улучшает поведение таких пациентов. Добавка тирозина в рацион улучшает цвет волос без значительного влияния на неврологические исходы, но добавление тирозина в сочетании с диетой с ограничением Phe эффективно при фенилкетонурии у матери.

    Пациентам с болезнью, чувствительной к Bh5, может оказаться полезным испытание дигидрохлорида сапроптерина (Куван), начатое с дозы 10 мг / кг один раз в день (корректировка доз в диапазоне 5-20 мг / кг).

    Использование Kuvan, может помочь поддерживать пониженный уровень Phe в качестве дополнения к диете с контролем Phe. Немногие пациенты смогли отказаться от строгой диеты с длительным приемом тетрагидробиоптерина. Пациенты с нарушением функции печени должны находиться под тщательным наблюдением при приеме Кувана, поскольку повреждение печени связано с нарушением метаболизма Phe.Наиболее частыми побочными эффектами кувана (> 4% леченных пациентов являются головная боль, диарея, боль в животе, инфекция верхних дыхательных путей, боль в глотке, рвота. Серьезные, но редкие побочные эффекты включают гастрит, повреждение спинного мозга, инфекцию мочевыводящих путей, нейтропению и др. рак яичка.

    Лекарственные взаимодействия из-за совместного администрирования с лекарствами, влияющими на метаболизм фолиевой кислоты, включают

    –метотрексат: снижает уровень Bh5

    –Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил): аддитивная вазорелаксация

    –леводопа: обострение судорог, раздражительность

    – Категория беременности C: может использоваться, когда это явно необходимо.

    Ведение пациентов

    Мониторинг

    • Скрининг новорожденных с помощью автоматизированных анализов капиллярной крови; если тестирование проводилось до 24 часов, его следует повторить через 2-7 дней из-за высокого уровня ложноотрицательных результатов.

    • Последовательный мониторинг уровня Phe в крови, еженедельно в течение первых 2 или 3 лет жизни, снижающийся до ежемесячного к 7-8 годам. Цель состоит в том, чтобы поддерживать уровень Phe в крови ниже 5 мг / дл у детей младше 10 лет и ниже 15 мг / дл до 18 лет.

    • Мониторинг проводится два раза в неделю во время беременности.

    • Скрининг лиц с умственной отсталостью или тяжелыми поведенческими расстройствами неустановленной причины, таких как гиперактивность, агрессия, самоповреждающее поведение — скрининг на ФКУ, независимо от возраста.

    • Целевые уровни Phe в крови меняются с возрастом с некоторым снижением к подростковому возрасту. Однако рекомендуется, чтобы уровень Phe <6 мг / дл достигался по крайней мере за 3 месяца до зачатия, чтобы предотвратить материнскую ФКУ.

    Образование

    Члены семьи должны быть проинструктированы о строгом соблюдении диеты с ограничением Phe, в противном случае это повлияет на интеллектуальное развитие ребенка. Пациентам следует избегать продуктов с высоким содержанием белка, таких как мясо, рыба, яйца, молочные продукты и продукты из пшеницы. В случае невкусных или недоступных по цене добавок с ограничением Phe, родители могут быть проинструктированы давать продукты с низким содержанием белка, такие как фрукты и овощи. Родители должны быть проинформированы о том, что существует около 25% риска того, что у следующего потомства возникнет аналогичная проблема.

    Рекомендовать информационные и образовательные программы для подростков и женщин детородного возраста с упором на социальную поддержку, позитивное отношение к метаболическому контролю Phe, планирование семьи и информацию о материнской фенилкетонурии

    Необычные клинические сценарии, которые следует учитывать при ведении пациентов

    Снижение уровня Phe в крови за счет ограничения пищевого белка предотвращает основные проявления болезни (умственная отсталость, судороги и нарушение роста). В этой стратегии существуют недостатки, такие как необходимость постоянно придерживаться неприятной и дорогой диеты, стойкие умеренные когнитивные нарушения у некоторых леченных детей и тяжелые тератогенные эффекты на плоды матерей, которые не могут поддерживать диетический контроль.Таким образом, изучаются методы клеточно-направленного лечения, включая генную терапию, например, направленную на печень, рекомбинантную генную терапию, опосредованную вектором AAV2 / 8, при PKU мышей.

    Какие есть доказательства?

    Sarkany, RPE, Breathnach, SM, Morris, AAM, Weismann, K, Flynn, PD, Burns, T, Breathnach, S, Cox, N, Griffiths, C. «Нарушения обмена веществ и питания». Учебник дерматологии Грач. , 2010. С. 59.94-59.97. (Авторы дают исчерпывающее представление о патогенезе, клинических особенностях и лечении фенилкетонурии и помогают нам понять другие гиперфенилаланинемии, вызванные дефектом пути тетрагидробиоптерина.)

    de Klerk, JBC, Oranje, AP, Harper, J, Oranje, A, Prose, N. «Наследственные нарушения обмена веществ и кожа». Учебник детской дерматологии. 2006. С. 1964–68. (Авторы описывают ключевые симптомы фенилкетонурии и других врожденных нарушений обмена веществ, связанных с кожей и волосами.)

    «Заявление конференции по развитию консенсуса национальных институтов здравоохранения: фенилкетонурия: скрининг и лечение, 16-18 октября 2000 г.». Педиатрия. т. 108. 2001.С. 972-82. (Эксперты из различных областей предоставляют консенсусное заявление, основанное на научных данных, чтобы предоставить поставщикам медицинских услуг, общественности и пациентам ответственную оценку имеющихся в настоящее время данных относительно скрининга и лечения фенилкетонурии. В этой статье подчеркивается необходимость мультидисциплинарной системы оказания помощи лицам с фенилкетонурией и строгим метаболическим контролем, необходимым на протяжении всей жизни таких пациентов.)

    de Baulny, HO, Abadie, V, Feillet, F, de Parscau, L.«Управление фенилкетонурией и гиперфенилаланинемией». J Nutr. т. 137. 2007. С. 1561С-63С. (Авторы представляют французские рекомендации по определению минимальных диагностических процедур и оптимального лечения пациентов с фенилкетонурией с особым примечанием о фенилкетонурии у матери.)

    Muntau, A, Roschinger, W, Habich, M, Demmelmair, H, Hoffman, B, Sommerhoff, C. «Тетрагидробиоптерин как альтернативное лечение легкой фенилкетонурии». N Engl J Med. т.347. 2002. С. 2122-32. (Авторы изучают терапевтическую эффективность тетрагидробиоптерина у пациентов с легкой гиперфенилаланинемией и наблюдают значительное падение уровня фенилаланина в крови у 87% (27 из 31) пациентов. Они также оценили, связана ли чувствительность к тетрагидробиоптерину с конкретными генотипами.)

    Harding, C. «Новая эра в лечении фенилкетонурии: фармакологическая терапия дигидрохлоридом сапроптерина». Биологические препараты: цели и терапия. т. 4. 2010. С. 231–36. (Авторы предоставляют понимание биологии фенилкетонурии и тетрагидробиоптерина, клинических испытаний сапроптерина при фенилкетонурии и того, как в подгруппе людей с дефицитом фенилаланингидроксилазы введение сапроптерина может привести к снижению уровней фенилаланина в крови независимо от пищевого белка.)

    Rohr, FJ, Lobbregt, D, Levy, HL. «Добавки тирозина в лечении фенилкетонурии у матери». Am J Clin Nutr. т. 67. 1998. С. 473-76. Авторы изучают реакцию на добавку L-тирозина при пяти беременностях с фенилкетонурией у матери, чтобы поддержать нормальный синтез белка и катехоламинов у плода путем пересечения плаценты и, таким образом, преодоления повреждений плода, которые в противном случае возникли бы в среде с низким содержанием тирозина.)

    Webster, D, Wildgoose, J. «Добавки тирозина при фенилкетонурии (обзор)». Кокрановская база данных систематических обзоров. т. 8. 2010. С.CD001507 (Был проведен подробный литературный поиск, включающий рандомизированные или квази-рандомизированные испытания, изучающие использование добавок тирозина по сравнению с плацебо у людей с фенилкетонурией в дополнение к диете с ограничением фениланина или вместо нее. с любыми рекомендациями относительно того, следует ли вводить добавку тирозина в повседневную клиническую практику.)

    (Эта информация о назначении содержит практические вопросы при назначении сапроптерина (Кувана), такие как рецептура, дозировка и лекарственные взаимодействия.)

    Harding, CO, Gillingham, MB, Hamman, K, Clark, H, Goebel-Daghighi, E, Bird, A. «Полная коррекция гиперфенилаланинемии после направленной на печень генной терапии рекомбинантным вектором AAV2 / 8 при фенилкетонурии мышей» . Gene Tther. т. 13. 2006. С. 457-62. (Авторы создали новый рекомбинантный аденоассоциированный вирусный вектор, псевдотипированный капсидом серотипа 8 (rAAV2 / 8), экспрессирующий кДНК фенилаланингидроксилазы, генную терапию, направленную на печень, как многообещающий подход к лечению фенилкетонурии и других родственных врожденных нарушений метаболизма. .)

    Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине». Все права защищены.

    Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC. Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.

    вопросов при скрининге новорожденных на фенилкетонурию

    РИЧАРД К. КОЧ, доктор медицины, Школа медицины Университета Южной Калифорнии, Лос-Анджелес, Калифорния

    Am Fam., 1 октября 1999; 60 (5): 1462-1466.

    Образец крови для скрининга на фенилкетонурию (ФКУ) должен быть взят как минимум через 12 часов после рождения ребенка. Скрининг новорожденных на ФКУ в значительной степени устранил умственную отсталость, вызванную этим заболеванием. Если первый тест на фенилаланин показывает положительные результаты, следует провести повторный тест. Лечение для предотвращения последствий этого заболевания лучше всего проводить в сотрудничестве с опытным центром лечения фенилкетонурии. Диетический уход стоит дорого, и многим семьям может потребоваться финансовая помощь.Как можно скорее следует начать диету с ограничением фенилаланина. Иногда случаи фенилкетонурии не учитываются при скрининге новорожденных. Таким образом, повторный тест на фенилкетонурию следует проводить у младенца с медленным развитием.

    Фенилкетонурия (ФКУ) вызывается аутосомно-рецессивным дефектом фермента фенилаланингидроксилазы, который необходим для превращения фенилаланина в тирозин. (Пять процентов природного белка состоит из фенилаланина.) Мутация, вызывающая ФКУ, расположена на хромосоме 12.Конкретный тип мутации варьируется, что приводит к различной степени тяжести клинического течения заболевания.

    Без лечения ФКУ приводит к тяжелой умственной отсталости, но точный патогенез психического дефекта все еще не ясен.1–3 Прогрессирующие неврологические нарушения возникают по мере взросления ребенка. Поскольку лечение диетой с ограничением фенилаланина предотвращает развитие умственной отсталости, кажется вероятным, что повышенная концентрация фенилаланина в крови каким-то образом связана с прогрессирующим неврологическим ухудшением, если ФКУ остается без лечения.

    Симптомы нелеченной ФКУ развиваются постепенно, поэтому их можно не заметить, пока не произойдет необратимая умственная отсталость. Следовательно, скрининг новорожденных имеет важное значение для предотвращения вредных последствий. Когда ФКУ выявляется в первые несколько недель жизни и устанавливается диета с ограничением фенилаланина, интеллектуальное развитие значительно лучше, чем когда заболевание диагностируется в возрасте от трех до пяти лет. Когда ФКУ не диагностируется до позднего возраста, серьезные повреждения обычно уже произошли.4

    Первоначальные оценки частоты фенилкетонурии (одна на 25 000 живорожденных) были основаны на помещенных в лечебные учреждения популяциях с глубокой умственной отсталостью, вызванной дефектами, которые полностью препятствовали выработке фенилаланингидроксилазы.5 В настоящее время рассматривается частота случаев ФКУ в США от одного на 10 000 до одного на 12 000 живорождений6. Частота варьируется в зависимости от этнических групп. Например, это один на 2500 живорождений в Турции и один на 4000 живорождений в Ирландии.В Соединенных Штатах частота фенилкетонурии составляет 1 случай на 20 000 живорождений в Калифорнии, по сравнению с частотой 1 на 12 000 живорождений в Массачусетсе. Большая популяция американцев ирландского происхождения в Массачусетсе может объяснить повышенную частоту в этом штате.

    Процедура скрининга PKU

    Скрининг новорожденных на PKU в Соединенных Штатах проводится с помощью анализа ингибирования Гатри7 или флуорометрического теста МакКамона-Робинса.8 Оба теста могут быть выполнены на крови, нанесенной на фильтровальную бумагу, и оба являются очень точными.Лаборатория, проводящая тест на фенилкетонурию, несет ответственность за сообщение результатов врачу и в учреждение, где родился ребенок. Некоторые лаборатории также уведомляют родителей.

    Образец крови для скрининга на фенилкетонурию должен быть взят как минимум через 12 часов после рождения, 9 но в последние годы это оказалось довольно сложно из-за изменения акушерской практики, в которой пациентов иногда выписывают через несколько часов после родов. Американская академия педиатрии рекомендует повторить скрининговый тест на фенилкетонурию до двухнедельного возраста, если он был проведен до того, как новорожденному исполнится 24 часа.Однако во втором тесте нет необходимости, если первоначальный скрининг на ФКУ проводится с помощью флуорометрического теста МакКамона-Робинса8, когда новорожденному в возрасте от 12 до 24 часов. С тестом Маккамона-Робинса или тестом Гатри тест следует повторить, если он проводился, когда новорожденному было менее 12 часов (таблица 1).

    Просмотр / печать таблицы

    ТАБЛИЦА 1
    Последующее тестирование в ответ на первоначальные результаты скрининга новорожденных на фенилкетонурию
    <1288 часов

    Возраст ребенка при первоначальном тестировании Последующее тестирование

    0

    Повторить тест независимо от результатов первоначального скрининга.

    От 12 до 24 часов

    Повторите тест, если использовался флуорометрический анализ МакКамона-Робинса.

    Если использовался анализ ингибирования Гатри, повторите тест, если результаты были положительными; повторное тестирование не требуется, если результаты были отрицательными.

    > 24 часа

    Повторите тест, если результаты были положительными; повторное тестирование не требуется, если результаты были отрицательными.

    ТАБЛИЦА 1
    Последующее тестирование в ответ на первоначальные результаты скрининга на фенилкетонурию новорожденных
    Возраст ребенка при первоначальном тестировании Последующее тестирование

    9552 <12 часов Повторите тест независимо от результатов первоначального скрининга.

    От 12 до 24 часов

    Повторите тест, если использовался флуорометрический анализ МакКамона-Робинса.

    Если использовался анализ ингибирования Гатри, повторите тест, если результаты были положительными; повторное тестирование не требуется, если результаты были отрицательными.

    > 24 часа

    Повторите тест, если результаты были положительными; повторное тестирование не требуется, если результаты были отрицательными.

    НОРМАЛЬНЫЕ И АНОМАЛЬНЫЕ УРОВНИ ФЕНИЛАЛАНИНА У МЛАДЕНЦЕВ

    Концентрация фенилаланина в крови новорожденных обычно равна 0.От 5 мг до 1 мг на дл (от 30 до 60 мкмоль на л). В целом, несколько младенцев с фенилкетонурией останутся неидентифицированными при использовании порогового значения фенилаланина 2 мг на дл (121 мкмоль на л) в первые 24 часа. Однако не во всех штатах в качестве порогового значения используется 2 мг на дл. В сорока штатах и ​​юрисдикциях используется 4 мг на дл (242 мкмоль на л) в качестве порогового значения для скрининга ФКУ, в шести штатах используется 3 мг на дл (182 мкмоль на л), а в семи штатах используется 2 мг на дл.10 Некоторые новорожденные без ФКУ имеют временно повышенные уровни фенилаланина более чем на 6 мг на дл (363 мкмоль на л), что связано с задержкой созревания ферментов, необходимых для метаболизма аминокислот.Уровни фенилаланина в крови у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, как правило, немного ниже, чем у младенцев, находящихся на искусственном вскармливании. Грудное молоко содержит от 12 до 14 мг фенилаланина на унцию по сравнению с 24-28 мг на унцию в смеси.

    Поскольку ФКУ является гетерогенным заболеванием, уровни фенилаланина у младенцев с этим заболеванием сильно различаются. Однако лечение обычно не требуется для младенцев, у которых постоянно наблюдается концентрация фенилаланина в крови ниже 10 мг на дл (605 мкмоль на л). Такие случаи легкие и позволяют производить фенилаланингидроксилазу, которая превращает фенилаланин в тирозин, как у нормального человека.11 У людей с тяжелыми мутациями уровень фенилаланина намного выше. Чтобы быть полностью уверенным в диагнозе, рекомендуется последующее тестирование у младенцев мужского пола с начальным уровнем фенилаланина от 3 до 10 мг на дл и у младенцев женского пола со значениями от 4 до 10 мг на дл12. репродуктивного возраста для предотвращения нарушения неврологического развития плода в результате материнской фенилкетонурии.13

    ЛОЖНО-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

    Хотя первоначальный скрининг на фенилкетонурию демонстрирует положительные результаты у 1 процента младенцев, существует лишь 10 процентов вероятности того, что ребенок с первоначальным диагнозом положительный результат имеет расстройство (процент ложноположительных результатов 90 процентов).6 Если первоначальный тест положительный, необходимо провести повторный тест. Ложноотрицательные результаты редки. Младенцам следует придерживаться нормальной диеты до постановки окончательного диагноза.

    ПРОВЕРКА ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

    Когда первоначальный скрининговый тест новорожденного и второй тест показывают положительные результаты, подтверждающий количественный тест, такой как флуорометрический тест МакКамона-Робинса, должен быть проведен лабораторией в специализированном метаболическом центре. Младенца следует направить в центр, способный предоставить необходимые медицинские, диетические и лабораторные услуги для младенцев с фенилкетонурией.В то время как диета с ограничением фенилаланина требует помощи медицинских специалистов, имеющих опыт лечения фенилкетонурии, семейный врач должен продолжать оказывать обычную помощь, включая иммунизацию. Рекомендуется контрольное тестирование развития перед детским садом.

    Ведение учета

    Если положительный результат теста не будет обнаружен и у ребенка впоследствии будет обнаружена фенилкетонурия, почти наверняка последует судебный процесс о халатности. Чтобы быть уверенным в том, что результаты всех тестов на фенилкетонурию регистрируются, на обложке или первой странице должны быть проставлены карты для новорожденных с отметкой о результатах скрининговых тестов новорожденных.Таким образом, результаты тестирования доступны при первом посещении офиса. Если результат теста на фенилкетонурию не был записан в таблице к тому времени, когда ребенку исполнится два месяца, необходимо организовать систематическое наблюдение, чтобы убедиться, что скрининг новорожденных был проведен и результат был отрицательным. Скрининг новорожденных на ФКУ мог не проводиться у младенцев, рожденных дома или за пределами США, или у младенцев, которым требовалось перевести в другое учреждение вскоре после рождения.

    Если во время регулярного наблюдения за младенцем становится очевидным, что развитие ребенка задерживается, полезно изучить отчет о скрининге на ФКУ, и можно рассмотреть возможность повторения теста.Могут быть случаи, когда образец крови был взят в течение первых шести часов после рождения ребенка.

    Нутритивная терапия для младенцев

    Следует поощрять матерей младенцев с ФКУ к грудному вскармливанию, а также давать ребенку специальную смесь, не содержащую фенилаланина. Лечение для предотвращения умственной отсталости и других неврологических последствий фенилкетонурии основано на ограничении потребления фенилаланина с пищей при сохранении адекватного потребления белка и калорий.Планируется, что диета обеспечит организм достаточным количеством фенилаланина и других аминокислот для нормального роста и развития. Диета должна быть рассчитана таким образом, чтобы обеспечить адекватное потребление питательных веществ и биодоступность. Кроме того, может потребоваться рассмотрение общего содержания жира и источников незаменимых жирных кислот из-за отсутствия липидов в некоторых продуктах и ​​определенных жирных кислот, включенных в другие.

    В диете с ограничением фенилаланина для младенцев используется коммерческий продукт с ограничением фенилаланина в сочетании с грудным молоком или детской смесью.Допустимый диапазон уровней фенилаланина в плазме во время лечения составляет от 2 до 10 мг на дл (от 121 до 605 мкмоль на л). Переносимость фенилаланина варьируется от младенца к младенцу 7, поэтому может потребоваться корректировка содержания диеты путем мониторинга концентрации фенилаланина в крови и оценки уровня с учетом поступления фенилаланина и других питательных веществ. Как правило, ребенок может есть все фрукты и овощи (кроме бобовых).

    В таблице 2 перечислены рекомендуемые диетические рецепты в течение первого года жизни младенцев с фенилкетонурией.Рекомендации по потреблению протеина адаптированы к источнику протеина. (Диетические рекомендации для детей старшего возраста выходят за рамки данной статьи.)

    Просмотреть / распечатать таблицу

    ТАБЛИЦА 2
    Рекомендуемое дневное количество фенилаланина, белка и калорий для младенцев с фенилкетонурией
    (мг на кг в день) * Дневное количество Белок и калории для младенцев с фенилкетонурией
    Младенческий возраст Белок (г на кг в день) Энергия (ккал на кг в день) †

    от 0 до 3 месяцев

    58 ± 18

    3.5

    120

    от 4 до 6 месяцев

    40 ± 10

    3.3

    115

    7

    2,5

    110

    от 10 до 12 месяцев

    30 ± 8

    2,5

    105

    78 Результаты прекращения производства диетической терапии у детей с фенилкетонурией впечатляют.Диета с ограничением фенилаланина может предотвратить умственную отсталость, а также другие нейродегенеративные эффекты нелеченной ФКУ. В то время как прекращение диетической терапии в возрасте от шести до 10 лет когда-то считалось безопасным, этот подход больше не поддерживается.12 Хотя большинство клиник ФКУ рекомендуют лечение до зрелого возраста, некоторые пациенты могут преждевременно прекратить диетические ограничения. Диеты с ограничением фенилаланина трудно применять и поддерживать, особенно в подростковом возрасте.Понятно, что соблюдение режима лечения затруднено, и подростки иногда сопротивляются лечению. В других случаях врачи, действующие в соответствии с более ранними рекомендациями по лечению, могут преждевременно прекратить терапию.

    В совместном исследовании материнской ФКУ 14 почти 80 процентов женщин не соблюдали диету в то время, когда они были беременны и участвовали в исследовании. Их средний IQ по шкале интеллекта взрослых Векслера составлял 83, вероятно, потому, что некоторые из них не были идентифицированы при скрининге новорожденных и не получили преимуществ раннего вмешательства, а также потому, что большинство прекратили диетическую терапию в возрасте от шести до 10 лет.

    Женщины с фенилкетонури в анамнезе должны продолжать диетическую терапию во время беременности, чтобы предотвратить повреждение плода. Учитывая текущее понимание необходимости придерживаться диетической терапии во время беременности, женщины с большей вероятностью будут продолжать лечение.5,14 Взрослые, у которых есть тяжелые мутации в гене фенилаланингидроксилазы, определенно должны оставаться на диетической терапии на всю жизнь.

    Существуют разногласия относительно идеальной концентрации фенилаланина в крови, которую следует поддерживать. В Европе общая рекомендация для детей — от 2 до 6 мг на дл (от 121 до 363 мкмоль на л).Для взрослых это от 2 до 12 мг на дл (от 121 до 605 мкмоль на л). В Соединенных Штатах для детей обычно рекомендуется уровень от 2 до 10 мг на дл (от 121 до 605 мкмоль на л); у взрослых — от 2 до 12 мг на дл (от 121 до 726 мкмоль на л).

    Консультации и наблюдение

    При ранней диагностике фенилкетонурии и введении диеты с ограничением фенилаланина прогноз интеллектуального развития пораженных детей прекрасен. Возможное интеллектуальное развитие ребенка обычно такое же, как у его или ее братьев и сестер.2

    Годовая стоимость диетического ухода колеблется от примерно 4000 долларов для младенцев до 5000 долларов для взрослых. Поскольку продукты питания с ограничением по фенилаланину дороги, семье может потребоваться направить в местный отдел здравоохранения за финансовой помощью, которая доступна во всех штатах.

    Концентрация фенилаланина в крови обычно определяется еженедельно в течение первого года жизни, периода максимального церебрального роста. После этого анализы крови можно сдавать ежеквартально. Концентрация аминокислот в плазме определяется один или два раза в год, чтобы быть уверенным, что уровень тирозина адекватен.

    Важны два дополнительных момента. Некоторые пищевые продукты с ограничением по фенилаланину недостаточно обогащены витаминами и минералами. Если используются эти продукты, уровень селена и витамина B 12 в крови следует проверять ежегодно.

    alexxlab

    E-mail : alexxlab@gmail.com

    Submit A Comment

    Must be fill required * marked fields.

    :*
    :*

    Возраст младенца Фенилаланин (мг на кг в день) * Белок (г на кг в день) Энергия (ккал на кг в день) †

    от 0 до 3 месяцев

    58 ± 18

    3.5

    120

    от 4 до 6 месяцев

    40 ± 10

    3.3

    115

    7

    2,5

    110

    от 10 до 12 месяцев

    30 ± 8

    2,5

    105