Восстановление эндометрия рецепторов: ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК С БЕСПЛОДИЕМ

  • 27.02.2019

Содержание

Современные методы лечения хронического эндометрита (обзор литературы) | #12/15

Хронический воспалительный процесс в эндометрии является одной из основных причин невынашивания беременности, бесплодия, неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Лечение хронического эндометрита представляет собой достаточно сложную, но очень важную задачу, особенно у женщин с бесплодием и репродуктивными потерями в анамнезе [1].

Лечение хронического эндометрита — непростая задача. Сложности ведения больных связаны со следующими причинами. Преобладание стертых форм заболевания и отсутствие специфических клинических симптомов. Хроническое воспаление в любой ткани имеет волнообразно-прогрессирующий характер, поэтому при отсутствии адекватного лечения повреждение ткани во времени (за счет каскада вторичных повреждений) всегда имеет нарастающий характер. Сложности идентификации микробных агентов в эндометрии, особенно при вирусной инвазии, приводят к проблеме выбора этиотропных препаратов.

В ходе лечения возможна смена ведущего микробного фактора (например, на представителя условно-патогенной микрофлоры). Элиминация повреждающего агента из эндометрия часто не приводит к самовосстановлению ткани, особенно при длительности заболевания более 2 лет, поэтому с целью устранения каскада вторичных повреждений ткани необходимы целенаправленные терапевтические мероприятия. Контроль эффективности лечебных мероприятий на основании динамики клинических симптомов и неинвазивных методов исследования не дает точных представлений о восстановлении рецептивности эндометрия [2].

Таким образом, лечение хронического эндометрита (ХЭ) должно быть комплексным, этиологически и патогенетически обоснованным, поэтапным и базироваться на результатах максимально тщательного и точного обследования состояния эндометрия. Большинство ученых сходятся во мнении о целесообразности проведения комплексной терапии ХЭ в два этапа [3].

Сущность первого этапа заключается в элиминации повреждающего эндометрий микробного фактора и/или снижении активности вирусной инвазии посредством проведения этиотропной терапии антибиотиками широкого спектра действия, анаэробными средствами и/или противовирусными препаратами [4, 5].

При стерильных посевах эндометрия или невозможности проведения микробиологического исследования у пациенток с признаками ХЭ допустимо проведение эмпирической антибактериальной и противовирусной терапии препаратами широкого спектра действия со сменой групп препаратов в течение нескольких курсов в случае необходимости.

Столкнувшись с проблемой лекарственной резистентности и роста числа нежелательных лекарственных реакций, в последние годы возобновился интерес клиницистов во многих странах мира к использованию фагов с лечебной и профилактической целью. Некоторые предлагают вводить в полость матки поливалентный бактериофаг в сочетании с инфракрасным лазером накожно, что позволяет реализовать антимикробный эффект путем специфического направленного действия на большой спектр возможных возбудителей воспалительного процесса в полости матки в отсутствие значительного системного влияния, а также добиться иммуномодулирующего эффекта, улучшить гемодинамику в органах малого таза и стимулировать рецепторную активность эндометрия [6].

Цель второго этапа лечения ХЭ заключается в восстановлении морфофункционального потенциала эндометрия путем устранения результатов вторичных повреждений ткани — коррекции фиброзирующих и склеротических процессов, последствий ишемии, восстановлении гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Характер терапии ХЭ на данном этапе зависит от морфологического состояния эндометрия и наличия сочетанной гинекологической патологии. Первый аспект сводится к выраженности воспалительной реакции и наличию обширных участков склероза и/или атрофии в эндометрии, что определяется длительностью течения ХЭ и приводит к нарушению рецептивности эндометрия при продолжительности заболевания более 2 лет.

Научно доказаны морфофункциональные изменения эндометрия у всех женщин с неудачными попытками ЭКО в анамнезе. При обнаружении у таковых совпадений в 3 и более локусах системы генов тканевой совместимости (HLA) II класса целесообразным является проведение подготовительных мероприятий с использованием иммуноглобулинотерапии [7].

Второй этап терапии нередко является продолжительным (2–3 мес), но очень важным, так как позволяет добиться завершения воспалительного процесса — регенерации поврежденной слизистой оболочки тела матки. Для этого используют различные варианты метаболической терапии, преформированные физические и бальнеологические факторы, гормональные препараты, иммуномодуляторы [8–10]. Многие авторы отмечают важность включения в данный этап лечения препарата Лонгидаза, что значительно повышает эффективность терапии и купирование клинической симптоматики [11, 12].

Традиционно в комплексной терапии ХЭ применяются физические факторы [13]. Наиболее часто в комплексной терапии ХЭ применяют электроимпульсную терапию, интерференционные токи, переменное магнитное поле низкой частоты, ток надтональной частоты [14]. Подробно изучено применение низкочастотной электроимпульсной терапии при абдоминально-вагинальном расположении электродов, которая позволяет улучшить имплантационный потенциал эндометрия и увеличить частоту наступления беременности у женщин с «тонким» эндометрием в 3,4 раза [15].

Возможно применение низкоинтенсивного импульсного лазерного излучения красного спектра в комплексной терапии хронического эндометрита с помощью аппарата «Матрикс» по оригинальной методике. Данный вид физического воздействия оказывает противовоспалительный, иммунокоррегирующий, вазоактивный эффекты [16].

Задачами физиотерапии при ХЭ являются улучшение гемодинамики органов малого таза, стимуляция функции рецепторов, ускорение процессов регенерации эндометрия, повышение иммунологических свойств.

В литературе имеются данные о высокой эффективности использования экзогенного оксида азота в комплексном лечении хронического эндометрита. Доказано, что NO-терапия нормализует нарушенную микроциркуляцию, снижает микробную обсемененность, активирует фагоцитоз и функцию макрофагов, усиливает рост фибробластов, сосудов. Работой Н. Г. Грищенко доказана эффективность внутривлагалищного введения оксида азота с целью оптимизации подготовки пациенток с ранее безуспешными программами ЭКО на фоне «тонкого» эндометрия [17].

Кроме оксида азота в практической медицине нашло применение газовой смеси (СО2 и N2) в процессе подготовки «тонкого» эндометрия к программе ЭКО. Углекислый газ оказывает сосудорасширяющее действие, которое сопровождается усилением метаболизма и восстановлением рецепторной чувствительности. Азот — один из основных химических элементов биологически активных веществ, необходим для обеспечения дыхания и жизнедеятельности клеток. Методика предусматривает проведение трех орошений в течение первой фазы менструального цикла и демонстрирует положительный эффект в отношении роста эндометрия, достигающего приемлемой величины к моменту переноса эмбриона. Применение метода орошения газовой смесью в период одного менструального цикла у женщин с «тонким» эндометрием позволяет существенно увеличить толщину эндометрия. Данный способ можно рекомендовать для подготовки эндометрия к последующим переносам эмбрионов у пациенток с неуспешными попытками ЭКО, причиной которых было нарушение имплантации, обусловленное «тонким» эндометрием [18].

Зарубежные авторы отмечают высокую эффективность в лечении гипопластичного эндометрия внутриматочным введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), препарата Филграстим [19–21]. Механизм его действия в отношении пролиферации и дифференцировки клеток эндометрия до конца не ясен. По имеющимся на сегодняшний день данным, Г-КСФ повышает концентрацию в эндометрии тромбоцитарного фактора роста эндотелиальных клеток, играющего ключевую роль в стимуляции ангиогенеза [22, 23]. Такая же положительная корреляция наблюдалась при изучении концентраций интегрина альфа-V/бета-3. Как известно, интегрины задействованы во всех стадиях имплантации, наибольшая концентрация интегрина альфа-V/бета-3 совпадает с максимальной рецепторной активностью эндометрия. Данный гликопротеин выделяется железистыми эпителиальными клетками после 19?го дня цикла при открытии окна имплантации. В нескольких работах было показано, что недостаток интегрина альфа-V/бета-3 характерен для женщин с тонким эндометрием и встречается также у пациенток, перенесших многочисленные безуспешные попытки ЭКО [24].

Внутриматочные перфузии Г-КСФ сопровождаются увеличением толщины эндометрия в течение 72 часов после применения, что определяет кратность его введения в первой фазе менструального цикла вплоть до овуляции [25–27].

Исследованиями М. Malinova и соавт. уставлен положительный эффект на рост эндометрия в циклах ЭКО у бесплодных женщин вагинального или орального приема вазодилятаторов типа силденафила цитрата совместно с кломифеном цитратом [28, 29].

С целью подготовки эндометрия к программе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и преодоления проблемы недостаточной толщины и рецептивности эндометрия в клиниках мира используются разные методики лечения, такие как гистероскопия с адгезиолизисом, эстрогены, агонисты гонадотропин-релизинг-гормона, Аспирин, витамин Е, пентоксифиллин, L-аргинин, β-блокаторы типа атенолола, глюкокортикоиды и дигидроэпиандростендион [30, 31]. Крайне интересны работы последних лет, связанные с применением антагонистов рецепторов окситоцина, индол-3 карбинола и интерферона [32, 33].

Некоторыми авторами с целью увеличения толщины эндометрия при низком уровне сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭРФ) в сыворотке крови предложено в состав комплексной предгестационной подготовки вводить метилпреднизолон в дозировке 8 мг в сутки с 1?го по 25?й день менструального цикла, что ведет к увеличению уровня СЭРФ и соответственно толщины эндометрия [34].

В последние годы широко изучаются возможности клеточной терапии стволовыми клетками в регенеративной медицине. Одними из наиболее перспективных являются мезенхимальные стволовые клетки, происходящие из костного мозга, пуповинной крови, жировой ткани. Описан новый источник таких клеток — менструальная кровь. Среди преимуществ их использования: доступность, неинвазивный способ получения исходного материала, а также отсутствие иммунных реакций при аллогенном применении. Отсутствие спонтанной трансформации при длительном культивировании клеток — важный фактор, подтверждающий безопасность использования метода.

Мезенхимальные стволовые клетки секретируют ряд цитокинов (интерлейкины-6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 27, фактор, угнетающий лейкемию (leukemia inhibitory factor), фактор роста стволовых клеток (stem cell factor), макрофагальный колониестимулирующий фактор (macrophage colony stimulating factor)). Некоторые из них обеспечивают критическое взаимодействие «клетка–клетка», приводя к ускорению дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток. По другим данным, мезенхимальные стволовые клетки in vitro синтезируют различные ростовые факторы, включая СЭРФ, интерлейкины-1 и 6, фактор некроза опухоли, а также гепатоцитарный фактор роста (hepatocyte growth factor), который индуцирует митогенную и антиапоптогенную активность в различных системах, ускоряет заживление ран. Мезенхимальные стволовые клетки обладают рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor), инсулиноподобного фактора роста 1 (insulin-like growth factor 1) и др., иммуномодулирующими эффектами, индуцируют Т-регуляторные клетки, косвенно способствуя переключению Th2 клеточного иммунитета на Th3 гуморальный ответ.

При этом описываются антибактериальные свойства мезенхимальных стволовых клеток, а их системное введение значительно уменьшает персистенцию хронической инфекции, снижает циркуляцию нейтрофилов по отношению к макрофагам.

Появляются работы, посвященные применению эндометриальных мезенхимальных стволовых клеток в лечении синдрома Ашермана. После их введения наблюдалась неоваскуляризация стенки матки, сопровождающаяся утолщением эндометрия, достаточным для успешной имплантации и вынашивания беременности. В случаях отсутствия ответа эндометрия на гормональную терапию внутриматочное введение мезенхимальных стволовых клеток в начале менструального цикла непосредственно после кюретажа может решить задачу роста эндометрия и в последующем способствовать наступлению беременности в программе ЭКО. Подобные публикации пока носят характер описания единичных случаев. Тем не менее следует признать высокий потенциал клеточных технологий в преодолении невосприимчивости тонкого эндометрия и связанных с ней бесплодия и невынашивания беременности.

Важным методом коррекции нарушения трофики является применение прямых метаболических активаторов, что приводит к усилению тканевого обмена, активации энергетических процессов в клетках, устранению последствий гипоксии в ткани, в том числе угнетению анаэробного гликолиза и стабилизации цикла Кребса в аэробных параметрах функционирования. С этой целью используются комплексные метаболические препараты, длительность приема которых должна составлять не менее 3–4 недель. Ярким представителем данной группы препаратов является депротеинизированный гемодериват крови телят.

Аутоплазменное лечение хронического эндометрита нашло широкое применение как в России, так и за рубежом. В нашей стране применяется парацервикальное введение аутоплазмы. Иностранные авторы сообщают об успешном лечении хронического эндометрита при внутриматочном введении PRP-плазмы (Platelet Rich Plasma) [35, 36].

Из нетрадиционных методов лечения хронического эндометрита применяют контрастный массаж, иглорефлексотерапию, йоготерапию. Кроме положительного воздействия последнего метода лечения на эндометрий авторы отмечают снижение депрессии и уровня стресса, что очень важно, так как сам по себе стресс способен провоцировать гемодинамические нарушения, способствовать поддержанию высокого уровня провоспалительных цитокинов в эндометрии [37, 38].

Дискуссионными остаются вопросы о целесообразности использования в комплексном лечении ХЭ циклической гормональной терапии. В настоящее время считается, что при ХЭ оправдано только дифференцированное назначение гормонотерапии при наличии гипофункции яичников или ановуляции [39]. Потенциал к патологической регенерации ткани, который таит в себе хроническое воспаление, при назначении циклической заместительной гормональной терапии может быть усилен и реализован [40]. Хотя некоторые авторы отмечают успешность лечения гипопластичного эндометрия циклическими гормональными препаратами [41–43].

В предполагаемом фертильном цикле, особенно при проведении стимуляции функции яичников, обосновано применение эстрогенных препаратов. При этом трансдермальные формы эстрогенов обладают рядом преимуществ перед оральным приемом эстрадиола ввиду высокой по сравнению с оральным приемом биодоступности, создания постоянной концентрации в кровотоке, отсутствия конверсии в неактивные метаболиты и возможности легкого варьирования дозы. Справедливости ради надо отметить, что препараты эстрадиола могут назначаться и на этапе подготовки к фертильному циклу в случаях, когда причиной тонкого эндометрия является овариальная недостаточность. Эстрогены назначаются по 21?дневной схеме, в течение последних десяти дней их сочетают с прогестинами (дидрогестерон 10–20 мг/сут, микронизированный прогестерон 200 мг/сут, раствор прогестерона 1% — 2 мл или 2,5% — 1 мл внутримышечно через день). Реакция эндометрия в индивидуальных случаях значительно отличается, поэтому возможность увеличивать или уменьшать дозу становится принципиальным фактором успеха подготовки эндометрия к фертильному циклу и обусловливает предпочтение в пользу трансдермальных форм эстрогенов [44–46].

Недостаточная эффективность гормональной терапии эстрогенами объясняется сниженной рецептивностью тонкого эндометрия и сохраняет актуальность поиска дополнительных путей увеличения его роста.

Задача улучшения ростовых функций эндометрия оказывается непростой для решения, так как экзогенные эстрогены усиливают пролиферативные процессы с одновременной активацией воспалительной реакции, что неблагоприятно для последующего наступления и течения беременности.

Альтернативные способы ускорения процессов созревания эндометрия активно изучаются, но универсального средства для решения этой задачи пока не найдено. Соблюдение принципа «пролиферация без воспаления» возможно при системном действии лекарственных средств, в состав которых входит набор цитокинов и факторов роста, обеспечивающих активацию Th3 клеточного иммунитета и рост слизистой оболочки матки. В этой связи представляет интерес использование гидролизата плаценты человека в виде раствора для внутривенных инъекций Лаеннека [47].

Критериями эффективности проведенной терапии являются: купирование клинических симптомов заболевания при их наличии, восстановление эхографической картины эндометрия, улучшение васкуляризации эндометрия при допплерометрии сосудов матки, элиминация или снижение активности инфекционного агента, восстановление морфологической структуры эндометрия, восстановление функционального состояния эндометрия, нормализация менструального цикла с полноценной лютеиновой фазой [48].

Проводится контрольная аспирационная биопсия эндометрия на 7–11 день менструального цикла не ранее чем через 2–3 мес после лечения с последующим морфологическим и бактериологическим исследованиями состояния эндометрия.

Хронический эндометрит является клинически значимой нозологической формой с позиций репродуктологии и требует обязательной диагностики и лечения у женщин с патологией репродуктивной системы, а также при использовании программ вспомогательных репродуктивных технологий. Комплексная этиопатогенетическая терапия хронического эндометрита позволяет восстановить нарушенный тканевый гомеостаз и рецептивность эндометрия, что приводит к восстановлению репродуктивной функции.

Литература

  1. Сидельникова В. М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием. Методические пособия и клинические протоколы. М., 2011. С. 219.
  2. Сухих Г. Т., Шуршалина А. В. Хронический эндометрит: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2013. С. 64.
  3. Унанян А. Л., Коссович Ю. М. Хронический эндометрит: этиопатогенез, диагностика, клиника, лечение // Лечащий Врач. 2013. № 11/12. http://www.lvrach.ru/2012/11/15435572/.
  4. Макаров И. О., Шешукова Н. А. Возможности применения фторхинолонов в комплексном лечении хронического эндометрита // Трудный пациент. 2012. http://t-pacient.ru/articles/468/#more-468.
  5. Пестрикова Т. Ю., Юрасов И. В., Юрасова Е. А. и др. Рациональные методы диагностики и терапии хронических форм воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы после преждевременного прерывания беременности // Акушерство и гинекология. 2011. № 1.
  6. Мотовилова Т. М., Качалина Т. С., Аникина Т. А. Оценка роли бактериофагов в этиотропной терапии инфекционно-воспалительных процессов на примере лечения хронического неспецифического эндометрита. Взгляд клинициста // Трудный пациент. 2013. http://t-pacient.ru/tag/хронический-эндометрит/.
  7. Вартанян Э. В. Преодоление повторных неудач ВРТ: автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 2011. С. 46.
  8. Мальцева Л. И., Смолина Г. Р., Юпатов Е. Ю. Хронический эндометрит и тазовая боль // Акушерство, гинекология и репродукция. 2012. № 3. С. 23–27.
  9. Хамадьянов У. Р., Камалов Э. М., Субанова Т. В. Значение комплексной оценки и коррекции состояния эндометрия в повышении эффективности ЭКО // Медицинский вестник Башкортостана. 2011. Т. 2. № 6. С. 310–314.
  10. Царькова М. А. Применение иммуномодуляторов в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза // Consilium Medicum. 2011. Т. 13. № 6. С. 49–54.
  11. Лебедев В. А., Пашков В. М., Клиндухов И. А. Современные принципы терапии больных с хроническим эндометритом // Трудный пациент. 2012. http://t-pacient.ru/articles/408/#more-408.
  12. Манухин И. Б., Колесов А. А., Семнцова Н. А. и др. Профилактика привычного невынашивания у пациенток с неразвивающейся беременностью на фоне хронического эндометрита // Акушерство и гинекология. 2013. № 5.
  13. Силантьева Е. С., Волкова Е. Ю. Прегравидарная подготовка при хроническом эндометрите // Эффективная фармакотерапия. Урология. Нефрология. 2014. № 3 (32).
  14. Петров Ю. А. Современные аспекты лечения хронического эндометрита // Фундаментальные исследования. 2011. № 11–3. С. 563–565.
  15. Волкова Е. Ю. Прегравидарная подготовка женщин с нарушением репродуктивной функции и «тонким» эндометрием. Дис. … к. м. н. М., 2014. С. 145.
  16. Мальцева Л. И., Смолина Г. Р. Возможности низкоинтенсивного импульсного лазерного излучения красного спектра при лечении хронического эндометрита // Акушерство и гинекология. 2012. № 3.
  17. Грищенко Н. Г., Котлик Ю. А., Весич Т. Л. и др. Оптимизация результатов программ ЭКО при использовании экзогенного оксида азота для повышения рецептивности эндометрия // Таврический медико-биологический вестник. 2012. Т. 15. № 2. С. 80–82.
  18. Шнейдерман М. Г., Левков Л. А., Калинина Е. А. и др. Новый способ прегравидарной подготовки «тонкого» эндометрия — альтернатива гормональному лечению // Акушерство и гинекология. 2015. № 1.
  19. Gleicher N., Vidali A., Barad D. H. Successful treatment of unresponsive thin endometrium // Fertil. Steril. 2011. Т. 95. № 2123. Р. 13–17.
  20. Lebovitz O., Orvieto R. Treating patients with «thin» endometrium — an ongoing challenge // Gynecol. Endocrinol. 2014. T. 30. № 6. P. 409–414.
  21. Li Y. , Pan P., Chen X. et al. Granulocyte colony — stimulating factor administration for infertile women with thin endometrium in frozen embryo transfer program // Reprod. Sci. 2014. T. 21. № 3. P. 381–385.
  22. Cavalcante M. B., Costa F. D., Barini R. et al. Granulocyte colony-stimulating factor and reproductive medicine: A review // Iran J. Reprod. Med. 2015. T. 13. № 4. P. 195–202.
  23. Kunicki M., Lukaszuk K., Woclavek-Potocka I. et al. Evaluation of granulocyte colony-stimulating factor effects on treatment-resistant thin endometrium in women undergoing in vitro fertilization // Biomed. Res. Int. 2014. DOI:10.1155/2014/913235. Epub 2014 Feb 12.
  24. Rahmati M., Petitbarad M., Dubanchet S. et al. Granulocyte-Colony Stimulating Factor related pathways tested on an endometrial ex-vivo model // PloS One. 2014. T. 9. № 9. DOI: 10.1371/journal.pone.0102286.
  25. Боярский К. Ю., Гайдуков С. Н., Пальченко Н. А. Современный взгляд на проблему рецептивности и тонкого эндометрия в программах ВРТ // Проблемы репродукции. 2013. № 4. С. 51–60.
  26. Barad D. H., Yu Y., Kushnir V. A. et al. A randomized clinical trial of endometrial perfusion with granulocyte colony — stimulating factor in in vitro fertilization cycles: impact on endometrial thickness and clinical pregnancy rates // Fertil. Steril. 2014. T. 101. № 3. P. 710–715.
  27. Gleicher N., Kim A., Michaeli T. et al. A pilot cohort study of granulocyte colonystimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies // Human Reprod. 2013. № 28. Р. 172–177.
  28. Gutarra-Vilchez R. B., Urrutia G., Glujovsky D. et al. Vasodilators for women undergoing fertility treatment // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. 10: CD010001.DOI: 10.1002/14651858.CD010001.pub2.
  29. Malinova M., Abouyta T., Krasteva M. The effect of vaginal sildenafil citrate on uterine blood flow and endometrium in the infertile women // Akush. Ginekol. (Sofia). 2013. № 52. Suppl. 1. P. 26–30.
  30. Evans-Hoeker E. A., Young S. L. Endometrial receptivity and intrauterine adhesive disease // Semin. Reprod. Med. 2014. N. 32. № 5. P. 391–401.
  31. March C. M. Acherman’s syndrome // Semin. Reprod. Med. 2011. T. 29. № 2. P. 83–94.
  32. Шуршалина А. В. Прегравидарная подготовка эндометрия и вспомогательные репродуктивные технологии // Гинекология. 2013. № 2.
  33. Orvieto R. Treating patients with «thin» endometrium — an ongoing challenge // Gynecol. Endocrinol. 2014. № 4. Р. 30–36.
  34. Ходжаева З. С., Мусиенко Е. В. Клинико-патогенетическое обоснование исследования секреции ангиогенных факторов в лютеиновую фазу менструального цикла у женщин с повторными потерями беременности в анамнезе // Акушерство и гинекология. 2011. № 8.
  35. Ахмеров Р. Р., Зарудия Р. Ф. Сборник методических рекомендаций по применению тромбоцитарной аутоплазмы. Технология Плазмолифтинг. М. 2014. 43 с.
  36. Chang Y., Li J., Chen Y. et al. Autologous platelet — rich plasma promotes endometrial growth and improves pregnancy outcome during in vitro fertilization // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Т. 15. № 8 (1). Р. 1286–1290.
  37. Круглова М. Применение йогатерапии в лечении гемодинамических нарушений при хроническом эндометрите. М., 2014. C. 21.
  38. Gaidarova A. Kh., Kul’chitskaia D. B., Sycheva A. Iu. et al. Dynamics of the functional characteristics of the microcirculation system in the women of late reproductive age presenting with chronic endometritis under effect of contrast massage // Vopr. Kurortol. Fizioter. Lech. Fiz. Kult. 2014. № 4. P. 33–37.
  39. Серебренникова К. Г., Кузнецова Е. П., Ванке Е. С. и др. Подготовка эндометрия к программам ВРТ у пациенток с бесплодием // Проблемы репродукции. 2014. № 4. С. 62–67.
  40. Хашукоева А. З., Водяник Н. Д., Хлынова С. А. и др. Хронический эндометрит — проблема и решения // Лечащий Врач. 2012. http://www.lvrach.ru/2012/03/15435375/.
  41. Дюжева Е. В., Коган Е. А., Калинина Е. А. и др. Принципы индивидуальной гормональной подготовки эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО // Акушерство и гинекология. 2011. № 7–2.
  42. Рудакова Е. Б., Лобода О. А. Хронический эндометрит в аспекте результативности программ экстракорпорального оплодотворения // Лечащий Врач. 2012. № 11.
  43. Paulson R. J. Hormonal induction of endometrial receptivity // Fertil. Steril. 2011. T. 96. № 3. Р. 530–535.
  44. Калинченко С. Ю., Жиленко М. И., Гусакова Д. А. Подготовка к береименности женщин с гипоплазией эндометрия // Гинекология. 2014. № 5.
  45. Краснопольская К. В., Горская О. С., Кабанова Д. И. и др. Роль гестагенов в лечении бесплодия и невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. 2011. № 2. С. 21–23.
  46. Richard J. , Paulson M. D. Hormonal induction of endometrial receptivity // Fertil. And Steril. 2011. T. 96. № 3. P. 530–534.
  47. Кузнецова И. В., Землина Н. С., Рашидов Т. Н. и др. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2015. № 1 (5).
  48. Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Зароченцева Н. В. и др. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности и хроническим эндометритом. СПб, 2014. С. 31.

Е. В. Козырева*, 1, кандидат медицинских наук
Л. Ю. Давидян**, доктор медицинских наук, профессор

* ГУЗ УОКБ, Ульяновск
** ФГБОУ ВПО УлГУ, Ульяновск

1 Контактная информация: [email protected]

Прегравидарная подготовка эндометрия - статьи от специалистов клиники «Мать и дитя»

Во всем мире увеличивается количество бесплодных супружеских пар, нуждающихся в применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Однако, несмотря на высокую востребованность метода, кардинальных изменений в его эффективности не происходит. Только 15-20% перенесенных в полость матки эмбрионов в программах ЭКО успешно имплантируется. Около 30% бесплодных супружеских пар, проходящих лечение, сталкиваются с повторными неудачами ЭКО. Два наиболее значимых фактора, влияющие на исходы ВРТ: состояние эмбриона и функциональная состоятельность эндометрия. Для успешной имплантации и наступления беременности крайне важным является нормальное развитие эндометрия и его изменения в лютеиновую фазу.

Многочисленные факторы риска - стрессы, инфекции, передающиеся половым путем, воспалительные заболевания половых органов, травмы (выскабливания эндометрия), внутриматочные контрацептивы и прежде всего искусственные аборты и последующие эндометриты, как правило, обусловливают несостоятельность гормонально-зависимой структурной и функциональной перестройки ткани эндометрия в «окно имплантации», в этом случае десинхронизация процессов дифференцировки эндометрия, как впрочем и эмбриогенеза приводит к отсутствию или дефекту имплантации, что может обуславливать как бесплодие, так и ранние потери беременности.

Применение лазерного терапевтического аппарата InSpectr M во внутриматочной лазерной терапии и комбинированной озонолазерной терапии у женщин с неэффективными ранее попытками ЭКО, обусловленными структурно-функциональными нарушениями эндометрия, оказалось эффективным методом восстановления репродуктивной функции и способствовало наступлению беременности у 66 % пациенток. У пациенток с первичным бесплодием было более эффективно применение комбинированной озоно-лазерной терапии (беременность наступила у 80% женщин). Были проведены многочисленные научные исследования, подтверждающие эффективность и безвредность разработанных методик. Разработанная методика является авторской и к настоящему времени используется уже в течение 9 лет. Исследования были проведены профессором, доктором медицинских наук Зуевым Владимиром Михайловичем в центре по лечению бесплодия «АРТ-ЭКО» (Москва).

В основу технологии был взят накопленный многолетний опыт по применению низко-интенсивного гелий-неонового лазерного излучения для лечения воспалительно-дистрофических процессов женских половых органов.

Главной составной частью метода лечения является внутриматочное облучение лазерным светом определенной длины волны с индивидуально заданными параметрами. Процедура абсолютно безболезненная, длится в течение 3-5 минут.

В результате исследования изучено состояние рецепторной системы эндометрия у женщин с бесплодием и неудачными попытками ЭКО. Установлено, что низко-интенсивное лазерное излучение оказывает позитивное организующее действие на рецепторный аппарат и улучшает его кровоснабжение.

За счет чего наступала беременность:

  • Лазерное облучение эндометрия обеспечивало рост прогестероновых рецепторов в строме, железах и покровном эпителии;
  • У 60% женщин отмечено формирование физиологических соотношений эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в ядрах клеток стромы, желез и покровного эпителия;
  • Успешная имплантация эмбриона зависит не столько от количественных, сколько от качественных изменений в рецепторном аппарате эндометрия, наблюдавшихся под влиянием внутриматочной лазерной и комбинированной озоно-лазерной терапии;
  • Достоверное снижение резистентности кровотока в базальных и маточных артериях после лечения у всех пациенток свидетельствовало об активации внутриорганного кровотока;
  • Воздействие лазерным излучением на эндометрий сопровождалось достоверным снижением резистентности в основных артериях функционирующих яичников и увеличением среднего размера желтого тела;
  • У женщин, получавших внутриматочную лазерную и озоно-лазерную терапию, по данным УЗИ имело место достоверное увеличение толщины и нормализация структуры эндометрия (до 80% и 84,6% соответственно) во вторую фазу менструального цикла.
Количество процедур подбирается индивидуально в зависимости от характера и степени тяжести повреждения эндометрия и матки в целом.

В заключении необходимо сказать, что разработанный метод является для многих женщин, не сумевших еще реализовать свою детородную функцию, «палочкой-выручалочкой» не только в естественном деторождении, но и программах ЭКО.

Особенности экспрессии ядерных стероидных рецепторов в эндометрии у женщин с неудачными попытками оплодотворения in vitro в анамнезе

HEALTH OF WOMAN. 2016.9(115):155–158; doi 10.15574/HW.2016.115.155 
 

Особенности экспрессии ядерных стероидных рецепторов в эндометрии у женщин с неудачными попытками оплодотворения in vitro в анамнезе


Коцабин Н. В., Макарчук ОА. М.

Ивано-Франковский национальный медицинский университет


Структурная и функциональная зрелость эндометрия формируется в условиях динамических колебаний уровня стероидных гормонов яичников – эстрогенов и прогестерона во время менструального цикла.


Цель исследования: определение реактивности ядерных рецепторов эстрогенов-a (ЯРЭ) и прогестерона (ЯРП) в строме и железах эндометрия в ЛГ+6 – ЛГ+11 дни менструального цикла у женщин с неудачными попытками оплодотворения in vitro в анамнезе.


Материалы и методы. Для изучения реактивности ЯРЭ и ЯРП в эндометрии образцы были получены во время гистероскопии у 42 пациенток с бесплодием (основная группа) в ЛГ+6 – ЛГ+11 дни менструального цикла. В контрольную группу (КГ) вошли 18 здоровых женщин, которые имели, по крайней мере, одну физиологическую беременность, закончившуюся рождением здорового ребенка. Рецептивность эндометрия к половым гормонам изучали иммунопероксидазным методом с использованием мышиных МКА к рецепторам эстрогенов-a (РЭ-a) (клон ID5, «DAKO», Дания) и рецепторов к прогестерону (РП) (клон A6, «DAKO», Дания). Интенсивность окраски оценивали по трехбалльной системе. Уровень экспрессии РЭ-a и РП устанавливали с помощью расчета полуколичественного индекса: IRS=SI ґ PP, где IRS – индекс иммунореактивности; SI – оптическая интенсивность окрашиваемости; PP – процент позитивно окрашенных ядер.


Результаты. У женщин с неудачными попытками оплодотворения in vitro в анамнезе нормальная иммунореактивность РЭ-a и РП отмечена в 8 (19,05%) случаях, тотальное снижение иммунореактивности (средней и тяжелой степеней) РЭ-a и РП в железах и строме наблюдалось у 6 (14,29%) пациенток. У всех женщин КГ был установлен нормальный уровень иммунореактивности РЭ-a и РП. Заслуживает внимания наличие сочетанной патологии. Так, в 4 из 6 случаев полип эндометрия возник на фоне хронического эндометрита. У 4 женщин с простой гиперплазией эндометрия без атипии было диагностировано очаговое неполноценное отторжение эндометрия в предыдущем цикле и несоответствие структуры эндометрия фазе цикла. В группе женщин с бесплодием высокая реактивность рецепторов была в только в 8 (19,05%) биоптатах. Отклонения морфологического строения эндометрия в этой подгруппе наблюдалось достоверно чаще, чем в КГ: несоответствие фазе цикла обнаруживали в 12,50% случаев, ПНГЭ – в 55,00%, полип эндометрия – в 12,50%, хронический эндометрит – в 25,00%.


Заключение. Изменение иммунореактивности рецепторов эстрогенов-a и прогестерона играет важную роль в формировании неудач имплантации у женщин с неудачными попытками оплодотворения in vitro в анамнезе. Полученные данные подтверждают гипотезу множественных факторов регуляции развития эндометрия в естественных циклах и циклах ВРТ. Высокая частота структурно-функциональной неполноценности эндометрия является показанием для углубленного исследования и коррекции состояния эндометрия перед планированием беременности.


Ключевые слов: бесплодие, неудачные попытки, оплодотворение in vitro, иммунореактивность, рецепторы эстрогенов-a, рецепторы прогестерона.


Литература:

1. Гюльмамедова І.Д. Сучасні погляди на діагностику та корекцію імплантаційної рецептивності ендометрія (огляд літератури) / І.Д. Гюльмамедова, О.С. Доценко, І.В. Савченко, О.А. Гюльмамедова // Таврический медико-биологический вестник. – 2013. – Т. 16, № 2 (2). – С. 169–175.

2. Оценка рецептивности эндометрия у пациенток с безуспешными программами экстракорпорального оплодотворения в анамнезе / Левиашвили М.М., Демура Т.А., Мишиева Н.Г., Файзуллина?Н.М., Назаренко Т.А., Коган Е.А. // Акушерство и гинекология. – 2012. – № 4/1. – С. 65–69.

3. Choby B.A. Endometrial biopsy. Gynecology and Female Reproductive System Procedures, 2015.

4. Li T.C. Evidence­based management of the couple with recurrent implantation failure / T.C. Li // ESHRE. – 2012. – O­088.

5. Macklon N. Laboratory: The embryoendometrial interface – role in implantation/developmental success / N. Macklon // The contribution of the endometrium University of Southampton, Academic Unit of Human Health and Development Mailpoint. European Society of Human Reproduction and Embryology: 29th Annual Meeting. Paramedical invited session. – London, United Kingdom, 7–10 July 2013.

Гипоплазия эндометрия - цены на лечение, симптомы и диагностика гипоплазии эндометрия в «СМ-Клиника»

Капанадзе Магда Юрьевна

Врач акушер-гинеколог, к. м.н., врач высшей категории

«СМ-Клиника» на ул. Ярцевская (м. «Молодежная»)

Детское отделение на ул. Ярцевская (м. «Молодежная»)

Аскольская Светлана Ивановна

Врач акушер-гинеколог высшей категории, д.м.н.

«СМ-Клиника» на ул. Новочеремушкинская (м. «Новые Черемушки»)

«СМ-Клиника» на Волгоградском проспекте (м. «Текстильщики»)

«СМ-Клиника» на ул. Ярославская (м. «ВДНХ»)

Ашурова Гуля Закировна

Врач акушер-гинеколог, к. м.н.

«СМ-Клиника» на ул. Новочеремушкинская (м. «Новые Черемушки»)

«СМ-Клиника» на Симферопольском бульваре (м. «Севастопольская»)

Детское отделение на ул. Новочеремушкинская (м. «Новые Черемушки»)

Детское отделение на Симферопольском бульваре (м. Севастопольская)

Быкова Светлана Анатольевна

Врач акушер-гинеколог высшей категории, к.м.н.

«СМ-Клиника» на ул. Новочеремушкинская (м. «Новые Черемушки»)

«СМ-Клиника» на ул. Сенежская (ст. МЦК «Коптево»)

«СМ-Клиника» на ул. Клары Цеткин (м. «Войковская»)

Гайская Ольга Викторовна

Врач акушер-гинеколог первой категории, к.м.н.

«СМ-Клиника» на ул. Новочеремушкинская (м. «Новые Черемушки»)

Ремез Елена Анатольевна

Врач гинеколог-эндокринолог, к.м.н.

«СМ-Клиника» на ул. Новочеремушкинская (м. «Новые Черемушки»)

Детское отделение на ул. Новочеремушкинская (м. «Новые Черемушки»)

Баева Ирина Борисовна

Врач акушер-гинеколог, к.м.н.

«СМ-Клиника» на ул. Сенежская (ст. МЦК «Коптево»)

«СМ-Клиника» на ул. Клары Цеткин (м. «Войковская»)

Камалова Елена Юрьевна

Врач акушер-гинеколог, к.м.н.

«СМ-Клиника» на ул. Сенежская (ст. МЦК «Коптево»)

«СМ-Клиника» на ул. Клары Цеткин (м. «Войковская»)

Кузнецова Татьяна Валерьевна

Врач акушер-гинеколог, к.м.н.

«СМ-Клиника» на ул. Сенежская (ст. МЦК «Коптево»)

«СМ-Клиника» на ул. Клары Цеткин (м. «Войковская»)

Соломонашвили Вера Нодариевна

Врач акушер-гинеколог, врач гинеколог-эндокринолог, к.м.н.

«СМ-Клиника» на Волгоградском проспекте (м. «Текстильщики»)

«СМ-Клиника» во 2-ом Сыромятническом пер. (м. «Курская»)

Верховых Ирина Викторовна

Врач акушер-гинеколог врач I категории, к.м.н.

«СМ-Клиника» на ул. Ярославская (м. «ВДНХ»)

Самойлов Александр Реджинальдович

Врач акушер-гинеколог высшей категории, врач-онкогинеколог, к.м.н.

«СМ-Клиника» на ул. Ярославская (м. «ВДНХ»)

Хусаинова Венера Хайдаровна

Врач акушер-гинеколог, к. м.н.

«СМ-Клиника» на ул. Ярославская (м. «ВДНХ»)

Тихомиров Александр Леонидович

Врач акушер-гинеколог, доктор медицинских наук, профессор, доцент

«СМ-Клиника» на ул. Клары Цеткин (м. «Войковская»)

Шмелёва Ирина Евгеньевна

Врач акушер-гинеколог, УЗ-диагност, врач первой категории, к.м.н.

«СМ-Клиника» в Старопетровском проезде (м. «Войковская»)

Зеленюк Борис Игоревич

Врач акушер-гинеколог первой категории, УЗ-диагност, к. м.н. Заместитель главного врача в «СМ-Клиника» на ул. Маршала Тимошенко

«СМ-Клиника» на ул. Маршала Тимошенко (м. «Крылатское»)

Вороной Святослав Владимирович

Врач-гинеколог высшей категории, к.м.н.. Заместитель главного врача по хирургии в Центре репродуктивного здоровья «СМ-Клиника»

«СМ-Клиника» в пер. Расковой (м. «Белорусская»)

Центр репродуктивного здоровья «СМ-Клиника» (м. «Белорусская»)

Госсен Валерия Александровна

Врач акушер-гинеколог, врач-репродуктолог, УЗ-диагност, к. м.н.

«СМ-Клиника» в пер. Расковой (м. «Белорусская»)

Центр репродуктивного здоровья «СМ-Клиника» (м. «Белорусская»)

Калинина Наталья Анатольевна

Врач-репродуктолог высшей категории, врач акушер-гинеколог, д.м.н., заведующая отделения ВРТ

«СМ-Клиника» в пер. Расковой (м. «Белорусская»)

Центр репродуктивного здоровья «СМ-Клиника» (м. «Белорусская»)

Ставничук Анна Владимировна

Врач-репродуктолог, врач-гинеколог, к. м.н., доцент

«СМ-Клиника» в пер. Расковой (м. «Белорусская»)

Центр репродуктивного здоровья «СМ-Клиника» (м. «Белорусская»)

Ускова Мария Александровна

Врач акушер-гинеколог, репродуктолог к.м.н.

«СМ-Клиника» в пер. Расковой (м. «Белорусская»)

Центр репродуктивного здоровья «СМ-Клиника» (м. «Белорусская»)

Клочкова Елена Александровна

Врач акушер-гинеколог, врач гинеколог-эндокринолог, к. м.н.

«СМ-Клиника» на ул. Лесная (м. «Белорусская»)

Гониянц Гаяна Георгиевна

Врач акушер-гинеколог, к.м.н.

«СМ-Клиника» на Симферопольском бульваре (м. «Севастопольская»)

Детское отделение на Симферопольском бульваре (м. Севастопольская)

Маркова Евгения Владимировна

Врач акушер-гинеколог высшей категории, к.м.н.

«СМ-Клиника» на Симферопольском бульваре (м. «Севастопольская»)

Детское отделение на Симферопольском бульваре (м. Севастопольская)

Рубец Елена Ивановна

Врач акушер-гинеколог, УЗ-диагност, к.м.н.

«СМ-Клиника» на Симферопольском бульваре (м. «Севастопольская»)

Детское отделение на Симферопольском бульваре (м. Севастопольская)

Иммуногистохимия: найти и обезвредить!

Гинекологи перинатального центра «ДАР» первыми среди коллег в Алтайском крае стали использовать в своей работе метод иммуногистохимии, который позволяет выявить глубинные причины, почему желанная беременность вопреки всему остается невозможной.  

Метод иммуногистохимии (ИГХ) известен медицине около 80 лет. Микроскопическое исследования ткани, когда в ее образцах с помощью антител выявляют определенные молекулы, первыми взяли на вооружение онкологи. А вот на службу гинекологам метод встал сравнительно недавно – в России его используют последние 10 лет, главным образом в столичных НИИ. Преимущество в том, что ИГХ не только выявляет конкретного патогенного возбудителя, но и в состоянии увидеть его остаточный след в иммунокомпетентных клетках. 

Патологоанатомическую лабораторию с отделением ИГХ в перинатальном центре «ДАР» открыли год назад, и теперь у жительниц Алтайского края есть возможность выявить первопричину, почему не наступает беременность. В проведении процедуры ЭКО сегодня нуждаются 1211 бездетных супружеских пар. В 50% причиной тому женский фактор бесплодия. 

Мы беседуем с заведующей лабораторией, врачом первой категории Анастасией Песоцкой.

Часть 1. Здоровая мама… 

- Анастасия Валентиновна, одно из направлений работы лаборатории – исследования репродуктологии бесплодия. И метод иммуногистохимии информативен в случае женского бесплодия, не так ли?

 - Да! Если выразиться образно, нельзя сеять зерно туда, где не подготовлена почва. Если она не возделана, все попытки взрастить что-либо будут неудачны. Так и мы пытаемся определить, насколько слизистая матки готова принять эмбрион и взрастить «здоровое семя». Мы исследуем фрагменты тканей гинекологического профиля (маточные трубы, яичники, матка, ткани эндометрия). Наши пациентки – это женщины с нарушением фертильности, с нарушением репродуктивной способности. 

- Какого характера эти нарушения? 

- За последние десятилетия ведущими гинекологическими заболеваниями по-прежнему остаются воспалительные заболевания органов малого таза. Помните, как в детстве нам бабушки говорили: «Не сиди на холодном, простынешь!» Доля истины в этих словах однозначно есть, это мудрость поколений. Многочисленные исследования показали, что прямое или косвенное влияние этих воспалений приводит к патологии эндометрия – нарушению его рецепторного профиля и хроническому воспалению ткани. Наша задача – выявить эти патологические изменения. 

- Воспаление и дает повреждение тканей эндометрия, верно? 

- Именно! Эндометрий у женщины перестраивается в течение месячного цикла: нарастает, готовится принять оплодотворенную яйцеклетку, а если оплодотворение не происходит, начинается менструация. За эту перестройку отвечают рецепторы стероидных гормонов (основные это рецепторы эстрогена и прогестерона). Если есть воспаление, рецепторы повреждены: эндометрий либо не нарастает (есть такое понятие «тонкий эндометрий»), либо нарастает, но гормонально не перестраивается и не может выполнять своих функций – женщина беременеет, но дальнейшего развития не происходит, беременность замирает. Это же касается неэффективных циклов ЭКО. 

- Приходилось слышать мнение от женщин: мол, если менструация наступает каждый месяц, значит, и рецепторы регулярно обновляются. Смысл делать исследование? Насколько информативен анализ? Насколько актуален он будет для следующего цикла? Или через несколько месяцев, когда женщина войдёт в программу ЭКО? 

- Результаты будут действительны, пока не будет проведено специфическое лечение. Это проблема не одного цикла: дефектная поврежденная клетка с дефектными рецепторами воспроизводит себе подобные – проблема только усугубляется, и процесс становится тяжело обратим. Если бы наши рецепторы могли самостоятельно восстанавливаться при менструациях, то и беременность наступала бы каждый месяц. 

- Предположу, что материал из неразвившихся беременностей тоже подлежит исследованию?

 

- Вы правы! Бывает, что оплодотворение состоялось, эмбрион прикрепился, но в 5-6 и порой даже в 12 недель его рост прекращается. Приходится делать медикаментозный аборт. Пациентка собирает материал (всё, что выделяется в течение суток), приносит в нашу лабораторию, и мы определяем причину, почему случился дефект имплантации. Причин всего три – инфекционная, генетическая или гормональная. Это три основных фактора неразвития беременности. Когда позже женщина вновь идет на прегравидарную подготовку, доктор целенаправленно выбирает тактику подготовки: например, рекомендует пролечить выявленную инфекцию. 

- Есть статистика, какие патологии чаще всего выявляете в эндометрии? 

- Это хронический эндометрит различной степени выраженности. Это 90% (!) случаев. Простыми словами, это воспаление слизистой матки, которое приводит к повреждению эндометрия. Слизистая не функциональна, эндометрий морфологически не состоятелен, беременность не возможна. Отмечу, что у многих пациенток нет клиники хронического эндометрита и они считают себя «здоровыми» - заболевание зачастую протекает бессимптомно либо с минимальными киническими проявлениями, которым женщина не придает значения. Стандартная же диагностика эндометрита затруднительна, поскольку женщины порой самостоятельно, без контроля врача и необходимо обследования «назначают» себе различные антибиотики, противовоспалительные свечи и таблетки. Поэтому обнаружить эндометрит и его конкретного возбудителя может как раз метод ИГХ. 

- Принести материал в вашу лабораторию могут не только пациентки центра? 

- Если женщины проходят лечение в Краевом центре охраны здоровья семьи и материнства, в сборе материала и доставке его нам помогают медицинские сестры гинекологического отделения. Но эта услуга доступна и для широких масс: если выставлен диагноз «неразвивающаяся беременность», то пациентка самостоятельно в течение суток собирает материал после медикаментозного аборта – в обычные пластиковые одноразовые контейнеры, которые продаются в аптеке. Самое главное – собрать все выделения, в том числе и свёртки крови (заливать материал растворами не надо) и в течение суток доставить нам на исследование. Тогда мы можем назвать точную причину, почему беременность не получила развития. 

- Такое исследование входит в перечень медицинских услуг, предоставляемых по ОМС? 

- Нет. Золотым стандартом в гинекологии было и остается только гистологическое исследование тканей эндометрия. Дело в том, что иммуногистохимия является дополнительным в комплексе исследований при подготовке женщины к беременности. Нельзя сделать ИГХ, минуя обычную, рутинную гистологию – методы идут вместе, рука об руку, но у ИГХ, конечно же, есть неоспоримые преимущества. Он позволяет исключить одну из ведущих причин женского фактора бесплодия – патологию эндометрия. 

- Давайте подытожим, в каких случаях женщина может к вам обратиться? 

- ИГХ эндометрия должен быть проведен при бесплодии (замерших беременностях, самопроизвольных абортах на ранних сроках, неудачных попытках ЭКО), при подозрении на хронический эндометрит, для определения чувствительности рецепторов при гормональной стимуляции при подготовке к ЭКО, для выявления возбудителей при хронических заболеваниях органов малого таза, при подозрении гиперпластических процессов эндометрия. 

- В вашей практике уже есть счастливые примеры? Установлена причина бесплодия – женщина прошла лечение, забеременела – на свет появился здоровый малыш? 

- Наша лаборатория работает год, а это слишком маленький период времени, чтобы проводить оценку. Во-первых, если была неудачная попытка ЭКО или беременности, проводить ИГХ исследование можно только через 3-4 цикла, когда гормональный фон придет в норму. Во-вторых, женщине необходимо время для лечения. В-третьих, программа вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) тоже занимает время. Лучшим критерием нашей работы, конечно же, является наступление беременности – точнее, удачно пройденный первый триместр – и такие случаи у нас действительно уже есть! 

Часть 2. … здорового малыша 

- За год работы лаборатория провела исследования почти для 2060 женщин. Но анализы проводились не только по профилю репродуктологии бесплодия. Среди архивных образцов в банке лаборатории мы видим и образцы плаценты. Плацента тоже исследуется гистологическим и методом ИГХ? 

- Да. Мы работаем над ранней диагностикой внутриутробных инфекций у новорожденных детей. Как известно, плацента является фильтром между мамой и ребенком, она выполняет защитную функцию. Между кровеносными системами мамы и ребенка есть центральная мембрана, которая отвечает за «охрану» с неподкупным «таможенным» контролем. А потому содержащимся в материнской крови бактериям, некоторым вирусам, антителам мамы, вырабатывающимся при резус-конфликте, трудно пройти плацентарный «фильтр» и попасть в организм плода. 

- Трудно, но возможно? 

- Наша задача оценить, как этот «фильтр» сработал: полностью или что-то пропустил к ребенку? Мы исследуем послед на предмет выявление инфекционного процесса, поскольку зачастую признаки внутриутробной инфекции (ВУИ) могут появиться в течении первого года жизни, и в такой ситуации необходимо знать, был ли инфекционный процесс в последе при рождении, а без полноценного патологоанатомического заключения это сделать затруднительно. 

- Но ведь послед забирается для исследования не у всех женщин. Предположу, что речь идёт о женщинах из группы риска? 

- Да, их реестр ведут акушеры-гинекологи «ДАРа», у них свои критерии для выделения пациенток в группу риска (если у женщины отягощенный анамнез: были замершие беременности или определённые признаки при УЗИ-диагностике, например маловодие). На основе проведенных нами анализов выставляются риски развития перинатальной и неонатальной патологии у детей: постгипоксические повреждения головного мозга и сердца, тромбофилические состояния, незрелость внутренних органов, онкологические маркеры, антенатальное инфицирование с последующей верификацией возбудителя. 

- Получается, что анализ должен быть проведен как можно скорее? 

- Лабораторное оборудование позволяет выдать ответ в течение 24 часов. Если ребенок попал в реанимацию, мы оперативно выдаем заключение, и доктор назначает определенную терапию и выбирает определенную тактику ведения ребенка: нужна ли ему будет в первый год жизни корригирующая терапия и реабилитация, массаж или наблюдение невропатолога. 

- Подобные развернутые ИГХ-исследования в Алтайском крае проводятся только в перинатальном центре «ДАР»? 

- Да, только у нас. Поэтому если врачи, подозревая какие-либо риски, настаивают на обследованиях, госпитализации или родоразрешении именно в нашем центре. Поэтому рекомендуем всем руководителям медицинских организаций, в которых принимают роды, заключить договор с нашим центром на данный вид исследований. При этом, мы не откажем и самим пациентам, если они самостоятельно обратятся к нам.

- Спасибо Вам, Анастасия Валентиновна, за ответы! 

Беседовала Ю. Непомнящих.

 

ИЦ РИОР

1. Довжикова И.В. Прогестерон в плаценте при беременности, осложненной обострением герпес-вирусной инфекции // Фундаментальные исследования. 2010. №4. С.44–49.

2. Репина М.А. Прогестерон и беременность // Журнал акушерства и женских болезней. 2011. T.LX, Вып.3. С.130–135.

3. Blanton M.P., Xie Y., Dangott L.J., Cohen J.B. The steroid promegestone is a noncompetitive antagonist of the Torpedo nicotinic acetylcholine receptor that interacts with the lipid-protein interface // Mol. Pharmacol. 1999. Vol.55, №2. Р.269–278.

4. Brinton R.D., Thompson R.F., Foy M.R., Baudry M., Wang J., Finch C.E., Morgan T.E., Pike C.J., Mack W.J., Stanczyk F.Z., Nilsen J. Progesterone receptors: form and function in brain // Front. Neuroendocrinol. 2008. Vol.29, №2. Р.313–339.

5. Cobos E.J., Entrena J.M., Nieto F.R., Cendán C.M., Del Pozo E. Pharmacology and therapeutic potential of sigma (1) receptor ligands // Curr. Neuropharmacol. 2008. Vol.6, №4. Р.344–366. doi: 10.2174/157015908787386113

6. Conneely O.M., Mulac-Jericevic B., DeMayo F., Lydon J.P., O'Malley B.W. Reproductive functions of progesterone receptors // Recent. Prog. Horm. Res. 2002. Vol.57. P.339–355.

7. Conneely O.M., Mulac-Jericevic B., Lydon J.P. Progesterone-dependent regulation of female reproductive activity by two distinct progesterone receptor isoforms // Steroids. 2003. Vol.68, №10-13. Р.771–778.

8. Davies T.H., Ning Y.M., Sánchez E.R. A new first step in activation of steroid receptors: hormone-induced switching of FKBP51 and FKBP52 immunophilins // J. Biol. Chem. 2002. Vol.277, №7. Р.4597–4600.

9. Dosiou C., Hamilton A.E., Pang Y., Overgaard M.T., Tulac S. , Dong J., Thomas P., Giudice L.C. Expression of membrane progesterone receptors of membrane progesterone receptors on human T lymphocytes and Jurkat cells and activation of G-proteins by progesterone // J. Endocrinol. 2008. Vol.196, №1. Р.67–77.

10. Fernandes M.S., Pierron V., Michalovich D., Astle S., Thornton S., Peltoketo H., Lam E.W., Gellersen B., Huhtaniemi I., Allen J., Brosens J.J. Regulated expression of putative membrane progestin receptor homologues in human endometrium and gestational tissues // J. Endocrinol. 2005. Vol.187, №1. Р.89–101. doi:10.1677/joe.1.06242

11. Garbus I., Bouzat C., Barrantes F.J. Steroids differentially inhibit the nicotinic acetylcholine receptor // Neuroreport. 2001. Vol.12, №2. Р.227231.

12. Gellersen B., Fernandes M.S., Brosens J.J. Non-genomic progesterone actions in female reproduction // Hum. Reprod. Update. 2009. Vol.15, №1. Р.119–138. doi: 10.1093/humupd/dmn044

13. Guennoun R., Labombarda F., Gonzalez Deniselle M.C., Liere P., De Nicola A.F., Schumacher M. Progesterone and allopregnanolone in the central nervous system: response to injury and implication for neuroprotection // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2015. Vol.146. Р.48–61. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.09.001

14. Hagan C.R., Daniel A.R., Dressing G.E., Lange C.A. Role of phosphorylation in progesterone receptor signaling and specificity // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol.357. Р.43–49.

15. Hasegawa S., Kasubuchi M., Terasawa K., Kimura I. Perspectives on membrane-associated progesterone receptors as prospective therapeutic targets. // Curr. Drug. Targets. 2016. Vol.17, №10. Р.1189–1197.

16. Hernández M.P., Sullivan W.P., Toft D.O. The assembly and intermolecular properties of the hsp70-Hop-hsp90 molecular chaperone complex // J. Biol. Chem. 2002. Vol.277, №41. Р.38294–38304.

17. Hickman T.N., Shih L.M., Zacur H.A., Kurman R.J., Diener-West M., Gearhart J.D. Decreased progesterone receptor expression in the intermediate trophoblastic cells of spontaneous abortions // Fertil. Steril. 2002. Vol.77, №5. Р.1001–1005.

18. Jacobsen B. M., Horwitz K.B. Progesterone receptors, their isoforms and progesterone regulated transcription // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol.357, №1-2. Р.18–29. doi: 10.1016/j.mce.2011.09.016

19. Karteris E., Zervou S., Pang Y., Dong J., Hillhouse E.W., Randeva H.S., Thomas P. Progesterone signaling in human myometrium through two novel membrane G protein-coupled receptors: potential role in functional progesterone withdrawal at term // Mol. Endocrinol. 2006. Vol.20, №7. Р.1519–1534.

20. Khan-Dawood F.S., Dawood M.Y. Estrogen and progesterone receptor and hormone levels in human myometrium and placenta in term pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1984. Vol.150, №5 (Pt1). Р.501–505.

21. Kimura I., Nakayama Y., Konishi M., Terasawa K., Ohta M., Itoh N., Fujimoto M. Functions of MAPR (membrane-associated progesterone receptor) family members as heme/steroid-binding proteins // Curr. Protein Pept. Sci. 2012. Vol.13, №7. Р. 687–696. doi: 10.2174/138920312804142110

22. Ko L.,Cardona G.R., Henrion-Caude A., Chin W.W. Identification and characterization of a tissue-specific coactivator, GT198, that interacts with the DNA-binding domains of nuclear receptors // Mol. Cell. Biol. 2002. Vol.22, №1. Р. 357–369.

23. Large M.J., DeMayo F.J. The regulation of embryo implantation and endometrial decidualization by progesterone receptor signaling // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol.358, №2. Р.155-165. doi: 10.1016/j.mce.2011.07.027

24. Li X., O'Malley B.W. Unfolding the action of progesterone receptors // J. Biol. Chem. 2003. Vol.278, №41. Р.39261–39264.

25. Maksay G., Laube B., Betz H. Subunit-specific modulation of glycine receptors by neurosteroids // Neuropharmacology. 2001. Vol.41, №3. Р.369–376.

26. Meyer C., Schmid R., Scriba P.C., Wehling M. Purification and partial sequencing of high-affinity progesterone-binding site(s) from porcine liver membranes // Eur. J. Biochem. 1996. Vol.239, №3. Р.726–731.

27. Mittelman-Smith M.A., Rudolph L.M., Mohr M.A., Micevych P.E. Rodent models of non-classical progesterone action regulating ovulation //Front. Endocrinol. (Lausanne). 2017. Vol.8. Р.165. doi: 10.3389/fendo.2017.00165

28. Mulac-Jericevic B., Conneely O.M. Reproductive tissue selective actions of progesterone receptors // Reproduction. 2004. Vol.128, №2. Р.139–146.

29. Obermann W.M., Sondermann H., Russo A.A., Pavletich N.P., Hartl F.U. In vivo function of Hsp90 is dependent on ATP binding and ATP hydrolysis // J. Cell Biol. 1998. Vol.143, №4. Р.901–910.

30. Oehler M.K., Rees M.C., Bicknell R. Steroids and the endometrium // Curr. Med. Chem. 2000. Vol.7, №5. Р.543–560.

31. Ohta H., Kimura I., Konishi M. , Itoh N. Neudesin as a unique secreted protein with multi-functional roles in neural functions, energy metabolism, and tumorigenesis // Front. Mol. Biosci. 2015. Vol.2. Р.24. doi: 10.3389/fmolb.2015.00024

32. Papamitsou T., Chatzistamatiou M., Grammatikopoulou D., Papadopoulou K., Lakis S., Economou Z., Papadopoulou C., Sioga A. Low expression of progesterone receptor A in intermediate trophoblast of miscarriages // Histol. Histopathol. 2011. Vol.26, №5. Р. 609–614. doi: 10.14670/HH-26.609

33. Park M.N., Park K.H., Lee J.E., Shin Y.Y., An S.M., Kang S.S., Cho W.S., An B.S., Kim S.C. The expression and activation of sex steroid receptors in the preeclamptic placenta // Int. J. Mol. Med. 2018. Vol.41, №5. Р.2943–2951. doi: 10.3892/ijmm.2018.3474

34. Peluso J.J., Pru J.K. Non-canonical progesterone signaling in granulosa cell function // Reproduction. 2014. Vol.147, №5. Р. R169–178. doi: 10.1530/REP-13-0582

35. Peluso J.J., Yuan A., Liu X., Lodde V. Plasminogen activator inhibitor 1 RNA-binding protein interacts with progesterone receptor membrane component 1 to regulate progesterone's ability to maintain the viability of spontaneously immortalized granulosa cells and rat granulosa cells // Biol. Reprod. 2013. Vol.88, №1. Р.20. doi: 10.1095/biolreprod.112.10303

36. Pratt W.B., Toft D.O. Regulation of signaling protein function and trafficking by the hsp90/hsp70-based chaperone machinery // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2003. Vol.228, №2. Р.111–133

37. Rajaram R.D., Brisken C. Paracrine signaling by progesterone // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol.357, №1-2. Р.80–90. doi: 10.1016/j.mce.2011.09.018

38. Rousseaux C.G., Greene S.F. Sigma receptors [σRs]: biology in normal and diseased states // J. Recept. Signal. Transduct. Res. 2016. Vol.36, №4. Р.327–388. doi: 10.3109/10799893.2015.1015737

39. Ryu C.S., Klein K., Zanger U.M. Membrane associated progesterone receptors: promiscuous proteins with pleiotropic functions - focus on interactions with cytochromes P450 // Front. Pharmacol. 2017. Vol.8. Р.159. doi: 10.3389/fphar.2017.00159

40. Schumacher M., Guennoun R., Stein D.G., De Nicola A/F. Progesterone: therapeutic opportunities for neuroprotection and myelin repair // Pharmacol. Ther. 2007. Vol.116, №1. Р.77–106.

41. Soloff M.S., Jeng Y.J., Izban M.G., Sinha M., Luxon B.A., Stamnes S.J., England S.K. Effects of progesterone treatment on expression of genes involved in uterine quiescence // Reprod. Sci. 2011. Vol.18, №8. Р.781–797. doi: 10.1177/1933719111398150

42. Thomas P. Characteristics of membrane progestin receptor alpha (mPRalpha) and progesterone membrane receptor component 1 (PGMRC1) and their roles in mediating rapid progestin actions // Front. Neuroendocrinol. 2008. Vol.29, №2. Р.292–312. doi: 10.1016/j.yfrne.2008.01.001

43. Tokumoto T. , Hossain M.B., Wang J. Establishment of procedures for studying mPR-interacting agents and physiological roles of mPR // Steroids. 2016. Vol.111. Р.79–83. doi: 10.1016/j.steroids.2016.02.015

44. Wei L.L., Hawkins P., Baker C., Norris B., Sheridan P.L., Quinn P.G. An aminoterminal truncated progesterone receptor isoform, PRc, enhances progestin-induced transcriptional activity // Mol. Endocrinol. 1996. Vol.10, №11. Р.1379–1387.

45. Wu W.X., Derks J.B., Zhang Q., Nathanielsz P.W. Changes in heat shock protein - 90 and -70 messenger ribonucleic acid in uterine tissues of the ewe in relation to parturition and regulation by estradiol and progesterone // Endocrinology. 1996. Vol.137. Р.5685–5693.

46. Zachariades E., Mparmpakas D., Pang Y., Rand-Weaver M., Thomas P., Karteris E. Changes in placental progesterone receptors in term and preterm labour // Placenta. 2012. Vol.33, №5. Р.367–372. doi:10.1016/j.placenta.2012.01.002

47. Zhu Y., Bond J., Thomas P. Identification, classification, and partial characterization of genes in humans and other vertebrates homologous to a fish membrane progestin receptor // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003. Vol.100, №5. Р.2237–2242.

48. Zhu Y., Rice C.D., Pang Y., Pace M., Thomas P. Cloning, expression, and characterization of a membrane progestin receptor and evidence it is an intermediary in meiotic maturation of fish oocytes // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003. Vol.100, №5. Р.2231–2236.

Тонкий эндометрий – фактор бесплодия и неэффективности ЭКО

Эндометрий – это внутренний слизистый слой матки, к которому крепится эмбрион при развитии беременности. Истончение этого слоя называется “тонким” эндометрием. Состояние препятствует адекватной фиксации оплодотворенной яйцеклетки. Причин развития проблемы множество, но основная – хроническое воспаление. Успешная диагностика и лечение “тонкого” эндометрия возможны только в условиях современной клиники. Правильный подход к проблеме позволяет зачать и выносить здорового ребенка.

Причины тонкого эндометрия у женщины

Общепринятого понятия «тонкий эндометрий» не существует. В медицине принято рассматривать разные параметры толщины эндометрия в качестве неблагоприятного критерия для вынашивания беременности. Авторы в литературе утверждают, что толщина ткани менее 8 мм минимизирует шанс на успешную имплантацию эмбриона в полость матки, а эффективность ЭКО при этом параметре составляет всего лишь 15 %.

Основные причины уменьшения толщины эндометрия:

  • Хроническое воспаление в ткани эндометрия
  • Воспалительные заболевания органов малого таза
  • Аутоиммунный эндометрит как следствие перенесенного воспаления
  • Изменение гормонального баланса
  • Перенесенные травмы
  • Фолликулярная киста яичника
  • Поликистоз яичников
  • Дефекты развития матки
  • Перенесенные инструментальные аборты
  • Спайки (синехии) в полости матки
  • Врачебные ошибки в анамнезе и хирургические вмешательства на матке

До сих пор активно изучаются причины и лечение “тонкого” эндометрия для формирования наиболее эффективных протоколов по устранению бесплодия и успешности ЭКО.

В клинике «Лейб Медик» применяют только проверенные, современные методики терапии “тонкого” эндометрия.

Диагностика тонкого эндометрия

Истончение эндометрия может не проявляться симптоматически. Клинические проявления во многом зависят от причин развития проблемы. При гормональных сбоях будет отмечаться задержка месячных, при воспалении – умеренные периодические боли, при ановуляции – аменорея (отсутствие месячных).

Заподозрить гипоплазию эндометрия позволяет ультразвуковое исследование. Однако только его недостаточно. На УЗИ врач определит несоответствие толщины эндометрия фазе менструального цикла.

Золотой стандарт диагностики тонкого эндометрия – гистероскопия с последующей биопсией. Врач проводит визуальный осмотр матки с помощью специального аппарата и выборочно проводит забор участков ткани. После гистероскопии материал исследуется патоморфологом, чья главная задача: обнаружить или исключить признаки хронического воспаления. С помощью современных методов проводится оценка количества рецепторов эндометрия, распознающих гормоны, и количества выпячиваний (пиноподий), распознающих эмбрион.

Эффективные методы лечения тонкого эндометрия

Единого подхода к лечению пациенток с тонким эндометрием нет. Разнообразие методов терапии указывает на недостаточную мировую изученность проблемы.

В клинике «Лейб Медик» применяются группы препаратов, доказавших свою эффективность:

  1. Антибактериальные
  2. Иммуностимуляторы
  3. Препараты эстрогенов
  4. Стимуляторы кровообращения

Подход к пациенткам индивидуален и направлен на устранение причины истончения эндометрия. Девушки с ановуляцией (не формируется яйцеклетка) имеют толщину ткани 5-6 мм, но при решении вопроса о возобновлении физиологической овуляции ткань утолщается и возвращает способность фиксации эмбриона.

Как нарастить эндометрий для зачатия?

Поиски четкого ответа на вопрос: как нарастить тонкий эндометрий – до сих пор продолжаются, но некоторые эффективные приемы уже доступны в современных клиниках репродуктивного здоровья.

В нормальном менструальном цикле толщина эндометрия постоянно изменяется. Это учитывается в ходе лечения.

 

Нормальные показатели толщины эндометрия в разных фазах менструального цикла

Фаза цикла Изменения в ткани эндометрия День цикла Нормальные значения толщины (мм)
Фолликулярная фаза Кровотечение 1-2 -
3-4 1-3
Пролиферация 5-7 4-6
8-10 5-10
Лютеиновая фаза Секреция 11-14 8-14
15-18 10-15
19-23 10-15
24-28 10-15

 

Подход к наращиванию эндометрия должен быть комплексным. Терапия проводится в 2 этапа:

  1. Выявление причин и их устранение. Чаще всего приходится бороться с хроническим воспалением ткани и применять препараты: антибиотики, иммуномодуляторы, противовоспалительные. Средства используются как системно, так и местно. В случае гормональных изменений выясняется причина проблемы. Спайки, кисты, гормонпродуцирующие опухоли устраняются хирургическим путем.
  2. Восстановление функциональности эндометрия. Длительная фаза, на которую может уйти 2-3 месяца. Традиционно этот этап включает физиотерапию. Она способствует усилению кровообращения, ускорению обменных процессов, быстрой регенерации, а так же рефлексотерапию и гирудотерапию.

Можно ли забеременеть с тонким эндометрием?

Беременность и тонкий эндометрий – понятия совместимые, так как нельзя сказать, что данная проблема полностью исключает возможность имплантации эмбриона в ткань матки. Однако даже прикрепление оплодотворенной яйцеклетки к тонкому эндометрию не гарантирует нормального протекания беременности с успешными родами, то же касается и ЭКО.

Основные осложнения, которые могут возникнуть у беременных с тонким эндометрием:

  • Самопроизвольный аборт на ранних сроках
  • Преждевременные роды на поздних сроках
  • Задержка физического развития плода
  • Плацентарная недостаточность
  • Преэклампсия (опасный поздний гестоз)

Это значит, что при установлении диагноза «тонкий эндометрий» лучше не рисковать, а перед планированием беременности пройти курс лечения.

Видео

Тонкий эндометрий до сих пор остается не до конца изученной проблемой, требующей проведения клинических исследований и экспериментов. Однако достоверно известно, что недостаточность толщины ткани значительно снижает вероятность успешной беременности и родоразрешения, а также увеличивает риск неудачного ЭКО. Поэтому при подозрении на тонкий эндометрий необходимо проведение комплексного обследования и лечения, цель которого – развитие беременности, вынашивание и рождение здорового малыша.

df100004026p

% PDF-1.4 % 51 0 объект > endobj 53 0 объект > поток 2000-10-02T18: 06: 15ZParlance Publisher 5.0 / (Xyvision Postscript Formatter) 3.0 32021-02-12T19: 32: 45-08: 002021-02-12T19: 32: 45-08: 00 Команда Acrobat Distiller 3.02b для Solaris 2.3 и выше (SPARC) приложение / pdf

  • df100004026p
  • uuid: 044c6afa-1dd2-11b2-0a00-95dc400uuid: 044c6afd-1dd2-11b2-0a00-810000000000 конечный поток endobj 12 0 объект > endobj 1 0 obj > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> endobj 14 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Type / Page >> endobj 19 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Type / Page >> endobj 22 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> endobj 27 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Type / Page >> endobj 31 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / XObject >>> / Type / Page >> endobj 34 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> endobj 54 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >> endobj 77 0 объект [85 0 R 86 0 R 87 0 R 88 0 R 89 0 R 90 0 R 91 0 R] endobj 78 0 объект > поток q 539. 3594055 0 0 83.3014526 31.8202972 651.6985474 см / Im0 Do Q BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 105,56989 535,99982 тм (2000; 6: 4026-4032.) Tj / T1_1 1 Тс -7.55699 0 Тд (Clin Cancer Res \ 240) Tj / T1_0 1 Тс 0 1 TD (\ 240) Tj 0 1.00001 TD (Джейсон Р. Навари, Филип И. Роланд, Пакита Кех и др.) Tj / T1_2 1 Тс 0 1 TD (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс 18 0 0 18 153,01135 575,99994 тм (Джин) Tj / T1_4 1 Тс -1,38901 0 тд (ER) Tj / T1_3 1 Тс -5,44495 0 тд (Конец) Tj / T1_5 1 Тс 28.78283 1 тд (\ 242) Tj / T1_3 1 Тс -9.66793 0 Тд (Метилирование 5) Tj / T1_4 1 Тс -3.94497 0 тд (де Ново) Tj / T1_3 1 Тс -15,16993 0 тд (Опухоли не связаны с) Tj Т * (Потеря экспрессии рецептора эстрогена \ (ER \) в эндометрии) Tj ET 30 481 543 35 рэ 0 0 мес. S BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120,94202 488,99997 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -7,55696 1 тд (Обновленная версия) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 141 480,99994 тм (\ 240) Tj / T1_0 1 Тс 24.12296 1 тд () Tj 0 0 1 рг -24.12296 0 Тд (http://clincancerres.aacrjournals.org/content/6/10/4026)Tj 0 г 0 1. 00001 TD (См. Самую последнюю версию этой статьи по адресу:) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 30 460.99997 Тм (\ 240) Tj 0 1 TD (\ 240) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 30 440,99997 тм (\ 240) Tj Т * (\ 240) Tj ET 30 371 543 70 рэ 0 0 мес. S BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120.94202 408.99997 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -6.00198 1 тд (Цитированные статьи) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 141 400,99994 тм (\ 240) Tj / T1_0 1 Тс 29.84594 1 тд () Tj 0 0 1 рг -29.84594 0 Тд (http://clincancerres.aacrjournals.org/content/6/10/4026.full#ref-list-1)Tj 0 г 0 1.00001 TD (Эта статья цитирует 26 статей, 10 из которых вы можете получить бесплатно по адресу:) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120.94202 378.99997 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -6,33498 1 тд (Цитирование статей) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 141 370,99994 тм (\ 240) Tj / T1_0 1 Тс 31.23593 1 тд () Tj 0 0 1 рг -31.23593 0 Тд (http: //clincancerres.aacrjournals.org/content/6/10/4026.full#related-url \ s) Tj 0 г Т * (Эта статья процитирована в 3 статьях, размещенных на HighWire. Перейдите в ar \ ticles at:) Tj ET BT / T1_2 1 Тс 10 0 0 10 30 350,99997 тм (\ 240) Tj 0 1 TD (\ 240) Tj ET 30 236 543 115 рэ 0 0 мес. S BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120,94 202 318.99997 Тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -5.66901 1 тд (Оповещения по электронной почте) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 295,49969 331 тм (относится к этой статье или журналу.) Tj 0 0 1 рг -15.44997 0 Тд (Зарегистрируйтесь, чтобы получать бесплатные уведомления по электронной почте) Tj ET BT 0 г / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120,94 202 285,99994 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -6.38997 1 тд (Подписки) Tj 0,556 1,00001 тд (Отпечатки и) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 141 288,99994 тм (\ 240) Tj 13.46497 1 тд (.) Tj 0 0 1 рг -6.85098 0 Тд ([email protected]) Tj 0 г -6.61399 0 Тд (Отделение) Tj 0 1.00001 TD (Чтобы заказать перепечатку статьи или подписаться на журнал, свяжитесь с \ t Публикации AACR) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 11 0 0 11 120.94202 263.99997 тм (\ 240) Tj / T1_3 1 Тс -5.66901 1 тд (Разрешения) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 10 0 0 10 141 235,99988 тм (\ 240) Tj 0 1 TD (Сайт Rightlink. ) Tj 0 1.00001 TD (Нажмите «Запросить разрешения», чтобы перейти на страницу Copyright Clea \ Центр Рэнсиса \ (CCC \)) Tj 24.12296 1 тд (.) Tj 0 0 1 рг -24.12296 0 Тд (http://clincancerres.aacrjournals.org/content/6/10/4026)Tj 0 г 0 1 TD (Чтобы запросить разрешение на повторное использование всей или части этой статьи, используйте этот li \ nk) Tj ET BT / T1_0 1 Тс 9 0 0 9 278.74257 1.99997 тм (Исследования.) Tj -0,81502 1 тд (12 февраля 2021 г. \ 251 2000 Американская ассоциация рака) Tj 0 0 1 рг -13,61496 0 тд (Clincancerres.aacrjournals.org) Tj 0 г -8.11397 0 Td (Загружено с) Tj ET конечный поток endobj 84 0 объект > / Filter / FlateDecode / Height 238 / Length 73913 / Name / X / Subtype / Image / Type / XObject / Width 1541 >> stream HϏn`'G6R0 "#AKH" 9 \ C |

    рецепторов андрогенов приобретаются здоровым эпителием эндометрия в постменопаузе, и их последующая потеря при раке эндометрия связана с плохой выживаемостью

  • Al Kushi A, Lim P, Aquino-Parsons C, Gilks ​​CB (2002) Маркеры пролиферативной активности являются предикторами исход для пациентов с эндометриоидной аденокарциномой низкой степени злокачественности, но не папиллярной серозной карциномой эндометрия. Mod Pathol 15 : 365–371.

    Артикул Google ученый

  • Алкуши А., Кебель М., Каллогер С.Е., Гилкс С.Б. (2010) Карцинома эндометрия высокой степени: серозная и эндометриоидная карциномы 3 степени имеют разные иммунофенотипы и исходы. Int J Gynecol Pathol 29 : 343–350.

    Артикул Google ученый

  • Бохман Ю.В. (1983) Два патогенетических типа карциномы эндометрия. Gynecol Oncol 15 : 10–17.

    CAS Статья Google ученый

  • Консенсус C по раку молочной железы, Клиническое онкологическое общество A, Испытания рака молочной железы G в Австралии и Новой Зеландии (1994) Консенсусный отчет Первой национальной конференции по консенсусу по раку груди в Австралии, 15–17 июня 1994 г. . Австралийско-новозеландская группа по исследованиям рака молочной железы: Ньюкасл, Новый Южный Уэльс, Австралия.

  • Cancer Research UK (2013) Отчет о статистике рака: рак матки (матки) [онлайн] Доступно по адресу http: // www.Canceresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/uterine-cancer#heading-Zero (по состоянию на июнь 2015 г.).

  • Collins F, Macpherson S, Brown P, Bombail V, Williams A, Anderson R, Jabbour H, Saunders P (2009) Экспрессия рецепторов эстрогена, вариантов эральфы, эрбета и эрбета при раке эндометрия и доказательства того, что простагландин f может играть роль в регуляции экспрессии eralpha. BMC Cancer 9 : 330–330.

    Артикул Google ученый

  • Кричли ХОД, Хендерсон Т.А., Келли Р.В., Скоби Г.С., Эванс Л.Р., Грум Н.П., Сондерс ПТК, Кричли ХОД, Хендерсон Т.А., Келли Р.В., Скоби Г.С., Эванс Л.Р., Грум Н.П., Сондерс ПТК (2002) Wild- рецептор эстрогена типа (erbeta1) и вариант сплайсинга (erbetacx / beta2) оба экспрессируются в эндометрии человека в течение нормального менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab 87 : 5265–5273.

    CAS Статья Google ученый

  • Dallenbach-Hellweg G, Schmidt D, Dallenbach F (2010) Нормальный эндометрий. В Атлас гистопатологии эндометрия Глава 3 , стр. 7–44. Springer: Берлин-Гейдельберг.

    Google ученый

  • Deligdisch L, Kase NG, Bleiweiss IJ (2000) Рак эндометрия у пожилых женщин: гистологическое исследование и исследование стероидных рецепторов. Геронтология 46 : 17–21.

    CAS Статья Google ученый

  • Fiorica JV, Brunetto VL, Hanjani P, Lentz SS, Mannel R, Andersen W. (2004) Испытание фазы II чередующихся курсов мегестрола ацетата и тамоксифена при распространенной карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Gynecol Oncol 92 : 10–14.

    CAS Статья Google ученый

  • Fujimoto J, Nishigaki M, Hori M, Ichigo S, Itoh T, Tamaya T. (1994) Влияние эстрогена и андрогена на рецепторы андрогенов и уровни мРНК в лейомиоме матки, миометрии и эндометрии у людей. J Стероид Biochem Mol Biol 50 : 137–143.

    CAS Статья Google ученый

  • Fujimoto J, Sakaguchi H, Aoki I, Toyoki H, Tamaya T (2002) Клинические последствия экспрессии рецептора эстрогена-α и -β в первичных и метастатических поражениях рака эндометрия матки. Онкология 62 : 269–277.

    CAS Статья Google ученый

  • Гибсон Д.А., Симитсиделлис I, Коллинз Ф., Сондерс П.Т. (2014) Доказательства действия андрогенов при раке эндометрия и яичников. Endocr Relat Cancer 21 : T203 – T218.

    CAS Статья Google ученый

  • Hackenberg R, Schulz KD (1996) Опосредованный рецептором андрогенов контроль роста рака груди и рака эндометрия, модулируемый антиандрогенами и андрогеноподобными стероидами. J Стероид Biochem Mol Biol 56 : 113–117.

    CAS Статья Google ученый

  • Hapangama D (2003) Мифепристон: многогранный антигормон. J Drug Eval 1 : 149–175.

    CAS Google ученый

  • Хапангама Д.К., Камал А.М., Балмер Дж.Н. (2015) Рецептор эстрогена β: хранитель эндометрия. Обновление Hum Reprod. 21 (2): 174–193.

    CAS Статья Google ученый

  • Hapangama DK, Raju RS, Valentijn AJ, Barraclough D, Hart A, Turner MA, Platt-Higgins A, Barraclough R, Rudland PS (2012) Аберрантная экспрессия индуцирующих метастаз белков в эктопическом и подобранном эвтопическом эндометрии женщин с эндометриозом: значение для патогенеза эндометриоза. Hum Reprod 27 : 394–407.

    CAS Статья Google ученый

  • Hoang LN, Han G, Mcconechy M, Lau S, Chow C, Gilks ​​CB, Huntsman DG, Kobel M, Lee CH (2013) Иммуногистохимическая характеристика прототипной светлоклеточной карциномы эндометрия - диагностическая ценность hnf-1beta и эстрогена рецептор. Гистопатология 64 : 585–596.

    Артикул Google ученый

  • Хорие К., Такакура К., Имаи К., Ляо С., Мори Т. (1992) Иммуногистохимическая локализация рецептора андрогенов в эндометрии, децидуальной оболочке, плаценте и патологических состояниях эндометрия человека. Hum Reprod 7 : 1461–1466.

    CAS Статья Google ученый

  • Ито К., Сузуки Т., Акахира Дж-И, Мория Т., Канеко С., Уцуномия Х, Яэгаши Н., Окамура К., Сасано Х. (2002) Экспрессия рецептора андрогенов и 5альфа-редуктазы в нормальном эндометрии человека и его нарушения. Int J Cancer 99 : 652–657.

    CAS Статья Google ученый

  • Jongen V, Briet J, De Jong R, Ten Hoor K, Boezen M, Van Der Zee A, Nijman H, Hollema H (2009) Экспрессия рецептора эстрогена-альфа и -бета и рецептора прогестерона-а и - б в большой группе пациентов с эндометриоидным раком эндометрия. Gynecol Oncol 112 : 537–542.

    CAS Статья Google ученый

  • Kandoth C, Schultz N, Cherniack AD, Akbani R, Liu Y, Shen H, Robertson AG, Pashtan I, Shen R, Benz CC, Yau C, Laird PW, Ding L, Zhang W, Mills GB, Kucherlapati R, Mardis ER, Levine DA (2013) Комплексная геномная характеристика карциномы эндометрия. Природа 497 : 67–73.

    Артикул Google ученый

  • Kounelis S, Kapranos N, Kouri E, Coppola D, Papadaki H, Jones MW (2000) Иммуногистохимический профиль аденокарциномы эндометрия: исследование 61 случая и обзор литературы. Mod Pathol 13 : 379–388.

    CAS Статья Google ученый

  • Lacey JV, Richesson DA, Sherman ME, Ioffe OB, Ronnett BM, Rush BB, Glass AG, Chatterjee N, Langholz B (2008) Риск карциномы эндометрия среди женщин с диагнозом гиперплазия эндометрия: 34-летний опыт большой план здоровья. Br J Рак 98 : 45–53.

    Артикул Google ученый

  • Lindemann K, Eskild A, Vatten LJ, Bray F (2010) Тенденции заболеваемости раком эндометрия в Норвегии в период 1953-2007 годов и прогнозы на 2008-2027 годы. Int J Cancer 127 : 2661–2668.

    CAS Статья Google ученый

  • Lovely LP, Appa Rao KBC, Gui Y, Lessey BA (2000) Характеристика рецепторов андрогенов в высокодифференцированной клеточной линии аденокарциномы эндометрия (ishikawa). J Стероид Биохим Мол Биол 74 : 235–241.

    CAS Статья Google ученый

  • Marshall E, Lowrey J, Macpherson S, Maybin JA, Collins F, Critchley HOD, Saunders PTK (2011) Анализ in silico определяет новую роль андрогенов в регуляции апоптоза эндометрия человека. J Clin Endocrinol Metab 96 : E1746 – E1755.

    CAS Статья Google ученый

  • McCluggage WG (2011) Доброкачественные заболевания эндометрия. В Патология женского генетического тракта Р. Курман, Л. Элленсон, Б. Роннет, (ред. ) Стр. 305–358. Спрингер: Бостон, США.

    Google ученый

  • Mertens HJ, Heineman MJ, Theunissen PH, De Jong FH, Evers JL (2001) Экспрессия рецепторов андрогенов, эстрогенов и прогестерона в матке человека во время менструального цикла. евро J Obstet Gynecol Reprod Biol 98 : 58–65.

    CAS Статья Google ученый

  • Mhawech-Fauceglia P, Yan L, Liu S, Pejovic T (2013) Иммунопрофиль ER + / PR + / TFF3 + / IMP3- отличает эндометриоид от серозной и светлоклеточной карциномы эндометрия: исследование 401 случая. Гистопатология 62 : 976–985.

    Артикул Google ученый

  • Murali R, Soslow RA, Weigelt B (2014) Классификация рака эндометрия: более двух типов. Ланцет Oncol 15 : e268 – e278.

    Артикул Google ученый

  • Mylonas I, Jeschke U, Shabani N, Kuhn C, Kunze S, Dian D, Friedl C, Kupka MS, Friese K (2007) Стероидные рецепторы ERalpha, ERbeta, PR-A и PR-B по-разному экспрессируются в нормальный и атрофический эндометрий человека. Histol Histopathol 22 : 169–176.

    CAS PubMed Google ученый

  • Noyes RW, Hertig AT, Rock J (1950) Датирование биопсии эндометрия. Fertil Steril 1 : 3–25.

    Артикул Google ученый

  • Park C, Babayev S, Carr BR, Keller PW, Word RA, Bukulmez O (2014) Андрогенная регуляция экспрессии рецептора прогестерона (PR) в эндометрии: последствия для эндометриоза [аннотация]. Fertil Steril 102 : e79 – e80.

    Артикул Google ученый

  • Pertschuk LP, Masood S, Simone J, Feldman JG, Fruchter RG, Axiotis CA, Greene GL (1996) Иммуноцитохимия рецептора эстрогена при карциноме эндометрия: прогностический маркер выживания. Gynecol Oncol 63 : 28–33.

    CAS Статья Google ученый

  • Садек К. Х., Кагампанг Ф. Р., Брюс К. Д., Шрив Н., Маклон Н., Чеонг И. (2011) Вариация стабильности генов домашнего хозяйства в эндометрии у здоровых женщин с синдромом поликистозных яичников. Hum Reprod 27 : 251–256.

    Артикул Google ученый

  • Sasaki M, Dharia A, Dahiya R, Oh BR, Fujimoto S (2000) Инактивация гена рецептора андрогенов человека связана с гиперметилированием cpg при раке эндометрия матки. Mol Carcinog 29 : 59–66.

    CAS Статья Google ученый

  • Setiawan VW, Yang HP, Pike MC, Mccann SE, Yu H, Xiang YB, Wolk A, Wentzensen N, Weiss NS, Webb PM, Van Den Brandt PA, Van De Vijver K, Thompson PJ Австралийский национальный рак эндометрия Study G, Strom BL, Spurdle AB, Soslow RA, Shu XO, Schairer C, Sacerdote C, Rohan TE, Robien K, Risch HA, Ricceri F, Rebbeck TR, Rastogi R, Prescott J, Polidoro S, Park Y, Olson SH , Мойсич К.Б., Миллер А. Б., Маккалоу М.Л., Мацуно Р.К., Маглиокко А.М., Лурье Дж., Лу Л., Лиссовска Дж., Лян Х, Лейси Дж. В. Младший, Колонель Л. Н., Хендерсон Б. Е., Хэнкинсон С. Е., Хаканссон Н., Гудман М. Т., Годет М. М., Гарсия-Клосас М., Фриденрайх К.М., Фройденхайм Дж. Л., Доэрти Дж., Де Виво И., Курнея К. С., Кук Л. С., Чен С., Серхан Дж. Р., Кай Х., Бринтон Л. А., Бернштейн Л., Андерсон К. Э., Антон-Калвер Х., Схаутен Л. Дж., Horn-Ross PL (2013) Рак эндометрия типа I и II: есть ли разные факторы риска? J Clin Oncol 31 : 2607–2618.

    Артикул Google ученый

  • Shabani N, Kuhn C, Kunze S, Schulze S, Mayr D, Dian D, Gingelmaier A, Schindlbeck C, Willgeroth F, Sommer H, Jeschke U, Friese K, Mylonas I (2007) Прогностическое значение рецептора эстрогена альфа (ER альфа) и бета (ER бета), рецепторы прогестерона A (PR-A) и B (PR-B) при карциномах эндометрия. Eur J Cancer Clin Oncol 43 : 2434–2444.

    CAS Google ученый

  • Сингх М., Зайно Р.Дж., Филиачи В.Дж., Лесли К.К. (2007) Взаимосвязь рецепторов эстрогена и прогестерона с клиническим исходом при метастатической карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Gynecol Oncol 106 : 325–333.

    CAS Статья Google ученый

  • Sivridis E, Giatromanolaki A (2004) Пролиферативная активность в эндометрии в постменопаузе: скрытый потенциал для возникновения аденокарциномы эндометрия. Дж. Клин Патол 57 : 840–844.

    CAS Статья Google ученый

  • Slayden D, Brenner RM (2004) Гормональная регуляция и локализация рецепторов эстрогена, прогестина и андрогена в эндометрии нечеловеческих приматов: эффекты антагонистов рецепторов прогестерона. Arch Histol Cytol 67 : 393–409.

    CAS Статья Google ученый

  • Steinbakk A, Gudlaugsson E, Aasprong OG, Skaland I, Janssen EAM, Baak JP, Malpica A, Feng W. (2011) Молекулярные биомаркеры в гиперплазии эндометрия предсказывают прогрессирование рака. Am J Obstet Gynecol 204 : 357.e1–357.e12.

    Артикул Google ученый

  • Tagnon HJ (1977) Антиэстрогены в лечении рака груди. Рак 39 : 2959–2964.

    CAS Статья Google ученый

  • Takama F, Kanuma T, Wang D, Kagami I, Mizunuma H (2001) Экспрессия рецептора эстрогена β и глубина инвазии миометрия при раке эндометрия человека. Br J Рак 84 : 545–549.

    CAS Статья Google ученый

  • Talhouk A, Mcconechy MK, Leung S, Li-Chang HH, Kwon JS, Melnyk N, Yang W, Senz J, Boyd N, Karnezis AN, Huntsman DG, Gilks ​​CB, Mcalpine JN (2015) Клинически применимо молекулярная классификация рака эндометрия. Br J Рак 113 : 299–310.

    CAS Статья Google ученый

  • Tanaka S, Miki Y, Hashimoto C, Takagi K, Doe Z, Li B, Yaegashi N, Suzuki T, Ito K (2014) Роль 5α-редуктазы 1 типа, связанной с внутриопухолевыми концентрациями дигидротестостерона при раке эндометрия человека . Молекулярный эндокринол .

  • Tangen IL, Werner HMJ, Berg A, Halle MK, Kusonmano K, Trovik J, Hoivik EA, Mills GB, Krakstad C, Salvesen HB (2014) Оригинальное исследование: потеря рецепторов прогестерона связывает с высокой пролиферацией и увеличивается с первичный к метастатическим поражениям рака эндометрия. Eur J Cancer 50 : 3003–3010.

    CAS Статья Google ученый

  • Thike A, Chng M, Fook-Chong S, Tan P (2001) Иммуногистохимическая экспрессия гормональных рецепторов при инвазивной карциноме молочной железы: корреляция результатов h-балла с патологическими параметрами. Патология 33 : 21–25.

    CAS Статья Google ученый

  • Tuckerman EM, Okon MA, Li TC, Laird SM (2000) Оказывают ли андрогены прямое влияние на функцию эндометрия? Исследование in vitro . Fertil Steril 74 : 771–779.

    CAS Статья Google ученый

  • Voss MA, Ganesan R, Ludeman L, Mccarthy K, Gornall R, Schaller G, Wei W., Sundar S (2012) Следует ли рассматривать эндометриоидный рак эндометрия 3 степени как рак 2 типа - клиническая и патологическая оценка. Gynecol Oncol 124 : 15–20.

    Артикул Google ученый

  • Zaino RJ, Kurman RJ, Diana KL, Morrow CP (1995) Полезность пересмотренной международной федерации гинекологии и акушерства для гистологической классификации аденокарциномы эндометрия с использованием определенной ядерной системы классификации: исследование группы гинекологов-онкологов. Рак 75 : 81–86.

    CAS Статья Google ученый

  • Zang H, Sahlin L, Masironi B, Eriksson E, Hirschberg A (2007) Влияние лечения тестостероном на пролиферацию эндометрия у женщин в постменопаузе. J Clin Endocrinol Metab 92 : 2169–2175.

    CAS Статья Google ученый

  • Zannoni GF, Monterossi G, De Stefano I, Gargini A, Salerno MG, Farulla I, Travaglia D, Vellone VG, Scambia G, Gallo D (2013) Отношения экспрессии рецептора эстрогена альфа (ERalpha) к рецептору эстрогена beta1 (ERbeta1) и ERalpha to ERbeta2 указывают на плохой клинический исход при эндометриоидном раке эндометрия. Хум Патол 44 : 1047–1054.

    CAS Статья Google ученый

  • Zhang Y, Zhao D, Gong C, Zhang F, He J, Zhang W, Zhao Y, Sun J (2015) Прогностическая роль рецепторов гормонов при раке эндометрия: систематический обзор и метаанализ. World J Surg Oncol 13 : 208.

    Артикул Google ученый

  • Андрогены и функция эндометрия: репликация, репарация и регенерация | NuclearReceptors2018 | Ядерные рецепторы: новые роли ядерных рецепторов в развитии, здоровье и болезнях Конференция 2018

    Эндометрий человека представляет собой сложную многоклеточную ткань, основная функция которой заключается в обеспечении восприимчивой среды во время фертильного цикла.Ткань реагирует на стероидные гормоны, проявляя динамическую циклическую регенерацию, ангиогенез, дифференцировку (децидуализацию) и воспаление. При отсутствии эмбриона внутренняя поверхность теряется и восстанавливается без рубцевания (менструации). Эндометрий вызывает пространственную и временную экспрессию андрогенных рецепторов (AR) в стромальных фибробластах и ​​эндотелиальных клетках: активация AR в эпителиальных клетках происходит в ответ на отмену прогестерона (цикл) или введение антагонистов PR.

    Мы использовали первичные клетки (стромальные клетки эндометрия человека 🙂 и мышиные модели, чтобы исследовать влияние андрогенов (Т, DHT), антагонистов AR (флутамид) и селективных модуляторов AR (SARM) на ключевые функции клеток эндометрия.

    Мы обнаружили, что местный «внутрикринный» биосинтез T / DHT стромальными клетками человека регулирует AR и экспрессию факторов рецептивности. Примечательно, что DHT ингибирует миграцию клеток, но повышает устойчивость к апоптозу с SARM, проявляющими ряд активностей в отношении этих функций и экспрессии AR-регулируемых генов.

    Введение DHT самкам мышей, лишенных стероидов (овариэктомированных), способствовало значительному увеличению размера матки, индуцировало пролиферацию эпителиальных клеток, увеличение железистого эпителия и изменяло иммуноэкспрессию AR матки. Введение DHT на мышиной модели восстановления эндометрия («менструации») изменило регуляцию восстановления гомеостаза ткани эндометрия после отторжения эндометрия во время менструации. Мы использовали эти мышиные модели для тестирования влияния SARM на пролиферацию и восстановление эндометрия и нашли доказательства избирательного воздействия различных SARM на эти функциональные процессы.

    Таким образом, наши исследования демонстрируют ключевую роль АР в регуляции функции эндометрия при здоровье и болезни. Мы считаем, что SARM могут предложить новый способ нацеливания на AR с терапевтической пользой.

    DOI: 10.1530 / endoabs.54.IS6

    Лечение рака эндометрия (PDQ®): лечение - информация для специалистов здравоохранения [NCI]

    Общая информация о раке эндометрия

    Рак эндометрия является наиболее распространенным гинекологическим злокачественным новообразованием в США и составляет 6% всех онкологических заболеваний у женщин.Большинство случаев диагностируются на ранней стадии и поддаются лечению только хирургическим путем. Однако пациенты с патологическими признаками, позволяющими прогнозировать высокий уровень рецидива, и пациенты с внематочным распространением на момент постановки диагноза имеют высокий уровень рецидива, несмотря на адъювантную терапию.

    Заболеваемость и смертность

    Предполагаемое количество новых случаев и смертей от рака тела матки, включая эндометрий, в США в 2019 г .: [1]

    • Новые случаи: 61 880.
    • Смертей: 12160.

    Рак эндометрия обычно диагностируется и лечится на ранней стадии. Сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее частой причиной смерти пациентов с раком эндометрия из-за связанных с ними метаболических факторов риска. [2]

    Анатомия

    Эндометрий - это внутренняя оболочка матки, имеющая как функциональный, так и базальный слои. Функциональный слой гормонально чувствителен и циклически отключается во время менструации у женщин репродуктивного возраста.И эстроген, и прогестерон необходимы для поддержания нормальной слизистой оболочки эндометрия. Однако факторы, которые приводят к избытку эстрогена, включая ожирение и ановуляцию, приводят к увеличению отложения слизистой оболочки эндометрия. Эти изменения могут привести к гиперплазии эндометрия и, в некоторых случаях, к раку эндометрия. Какой бы ни была причина, утолщение слизистой оболочки эндометрия приведет к отслоению эндометриальной ткани через эндометриальный канал во влагалище. В результате обильные менструальные кровотечения или кровотечения после менопаузы часто являются начальными признаками рака эндометрия.Этот симптом, как правило, проявляется на ранней стадии заболевания, что позволяет большинству женщин выявить заболевание на ранней стадии.


    Анатомия женской репродуктивной системы.

    Факторы риска

    Возраст является наиболее важным фактором риска для большинства видов рака. К другим факторам риска рака эндометрия относятся следующие:

    • Гормональная терапия. [3,4,5,6]
    • Селективные модификаторы рецепторов эстрогена.[15,16,17]
    • Ожирение. [18,19]
    • Метаболический синдром. [20]
    • Диабет. [21,22]
    • Репродуктивные факторы.
      • Нединородность. [23]
      • Ранняя менархе / поздняя менопауза. [24]
      • Синдром поликистозных яичников. [25]
    • Семейный анамнез / генетическая предрасположенность.
      • Мать, сестра или дочь с раком матки. [26]
      • Определенные генетические синдромы, такие как синдром Линча.[27,28,29,30]
    • Гиперплазия эндометрия. [31]

    Дополнительные сведения см. В сводке PDQ по профилактике рака эндометрия.

    Продолжительное, безальтернативное воздействие эстрогенов было связано с повышенным риском рака эндометрия. [9,32] Однако комбинированная терапия эстрогенами и прогестероном предотвращает увеличение риска рака эндометрия, связанного с беспрепятственным использованием эстрогенов. [33,34]

    Тамоксифен, который используется как для лечения, так и для профилактики рака груди (NSABP-B-14), связан с повышенным риском рака эндометрия, связанным с эстрогенным действием тамоксифена на эндометрий. [15,35] Важно, чтобы пациенты, получающие тамоксифен и испытывающие аномальные маточные кровотечения, прошли последующие обследования и биопсию слизистой оболочки эндометрия. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выпустило предупреждение о черном ящике, в котором содержатся данные о росте злокачественных новообразований матки, связанных с применением тамоксифена. (Обратитесь к разделу Синдром Линча (LS) в сводке PDQ по генетике рака груди и гинекологическому раку для получения дополнительной информации о факторах риска рака эндометрия, связанного с LS.)

    Клинические особенности

    Нерегулярное вагинальное кровотечение является наиболее частым признаком рака эндометрия. Обычно это происходит на ранней стадии заболевания и является причиной того, что у большинства пациентов диагностируется высокоизлечимый рак эндометрия I стадии.

    Диагностическая оценка

    Для выявления рака эндометрия можно использовать следующие процедуры:

    • Трансвагинальное УЗИ.
    • Биопсия эндометрия.
    • Тазовый осмотр.
    • Дилатация и кюретаж (D&C).
    • Гистероскопия.

    Чтобы окончательно диагностировать рак эндометрия, необходима процедура, в которой пробы непосредственно взяты из ткани эндометрия.

    Мазок Папаниколау не является надежной процедурой скрининга для выявления рака эндометрия, даже несмотря на то, что ретроспективное исследование обнаружило сильную корреляцию между положительным цитологическим исследованием шейки матки и заболеванием эндометрия высокого риска (т.е., опухоль высокой степени злокачественности и глубокая инвазия миометрия) [36]. Проспективное исследование обнаружило статистически значимую связь между цитологией злокачественных новообразований и повышенным риском поражения лимфоузлов [37].

    Факторы прогноза

    К факторам прогноза рака эндометрия относятся следующие:

    • Стадия и степень опухоли (включая распространение внутриматочных узлов).
    • Статус рецепторов гормонов.

    Стадия и степень опухоли (включая внематочное узловое распространение)

    В следующей таблице показан риск метастазов в лимфоузлы, основанный на данных, полученных во время хирургического вмешательства: [38]

    Таблица 1.Риск узлового метастаза при I клинической стадии рака эндометрия
    Прогностическая группа Характеристики пациента Риск узлового вовлечения
    A Опухоли 1 степени, поражающие только эндометрий <5%
    Нет признаков внутрибрюшинного распространения
    B Опухоли 2–3 степени 5% –9% тазовые узлы
    Инвазия <50% миометрия
    Нет внутрибрюшинного распространения 4% периаортальных узлов
    С Глубокая мышечная инвазия 20% –60% тазовые узлы
    Опухоли высокой степени злокачественности 10% –30% периаортальные узлы
    Интраперитонеальное распространение

    Группа гинекологической онкологии изучала хирургически-патологические параметры и послеоперационное лечение, связанные с безрецидивным интервалом и местом рецидива.Гистология 3 степени и глубокая инвазия миометрия у пациентов без внематочного распространения были главными детерминантами рецидива. В этом исследовании частота рецидивов была значительно увеличена при следующих показателях: [39,40]

    • Положительные тазовые узлы.
    • Аднексальный метастаз.
    • Цитология брюшины положительная.
    • Поражение капиллярного пространства.
    • Поражение перешейка или шейки матки.
    • Положительные периаортальные узлы (включая все степени и глубину инвазии).Из случаев метастазов в аортальные узлы 98% были у пациентов с положительными тазовыми узлами, внутрибрюшными метастазами или опухолевой инвазией в наружные 33% миометрия.

    Когда единственным доказательством внематочного распространения является положительная цитология брюшины, влияние на исход неясно. Ценность терапии, направленной на это цитологическое открытие, недостаточно обоснована [41,42,43,44,45,46], а некоторые данные противоречивы. [47] Несмотря на то, что по-прежнему предлагается сбор цитологических образцов, положительный результат не отменяет рак.Перед рассмотрением вопроса о дополнительной послеоперационной терапии необходимо наличие другого внематочного заболевания.

    Поражение капиллярно-лимфатического пространства при гистопатологическом исследовании коррелирует с внематочным и узловым распространением опухоли. [48]

    Статус рецепторов гормонов

    Рецепторы прогестерона и эстрогена, оцениваемые биохимическими или иммуногистохимическими методами, по возможности включаются в оценку пациентов с раком I и II стадии.[49,50,51]

    В одном отчете было обнаружено, что уровни рецепторов прогестерона являются единственным наиболее важным прогностическим показателем 3-летней выживаемости при клинических стадиях I и II болезни. Пациенты с уровнем рецепторов прогестерона выше 100 имели 3-летнюю выживаемость без признаков заболевания (DFS) 93% по сравнению с 36% DFS для уровня ниже 100. После поправки на уровни рецепторов прогестерона значимыми были только поражение шейки матки и цитология брюшины прогностические переменные. [52]

    Другие сообщения подтверждают важность статуса рецепторов гормонов как независимого прогностического фактора.[53] Кроме того, было показано, что иммуногистохимическое окрашивание залитой парафином ткани на рецепторы эстрогена и прогестерона коррелирует с уровнем и выживаемостью Международной федерации гинекологии (FIGO). [49,50,51]

    Прочие прогностические факторы

    Другие факторы, указывающие на плохой прогноз, включают следующее: [51,54,55]

    • Высокая фракция S-фазы.
    • Анеуплоидия.
    • Отсутствие PTEN.
    • Статус мутации PIK3CA.
    • Статус мутации
    • p53.
    • Сверхэкспрессия Her-2 / neu.
    • Экспрессия онкогена (например, сверхэкспрессия онкогена Her-2 / neu была связана с плохим общим прогнозом).

    Опубликован общий обзор прогностических факторов. [56]

    Связанные резюме

    Другие сводки PDQ, содержащие информацию, относящуюся к раку эндометрия (тела матки), включают следующее:

    • Профилактика рака эндометрия
    • Скрининг рака эндометрия
    • Лечение саркомы матки

    Артикул:

    1. Американское онкологическое общество: факты и цифры о раке, 2019 г.Атланта, штат Джорджия: Американское онкологическое общество, 2019 г. Доступно в Интернете. Последний доступ 12 декабря 2019 г.
    2. Ward KK, Shah NR, Saenz CC и др .: Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти среди пациентов с раком эндометрия. Gynecol Oncol 126 (2): 176-9, 2012.
    3. Берал В., Булл Д., Ривз Г. и др.: Рак эндометрия и заместительная гормональная терапия в исследовании «Миллион женщин». Lancet 365 (9470): 1543-51, 30 апреля 2005 г. - 6 мая.
    4. Андерсон Г.Л., Лимахер М., Ассаф А.Р. и др.: Эффекты конъюгированного конского эстрогена у женщин в постменопаузе с гистерэктомией: рандомизированное контролируемое исследование Инициативы по охране здоровья женщин. JAMA 291 (14): 1701-12, 2004.
    5. Фернесс С, Робертс Х, Марджорибанкс Дж и др .: Гормональная терапия у женщин в постменопаузе и риск гиперплазии эндометрия. Кокрановская база данных Syst Rev (2): CD000402, 2009.
    6. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K и др .: Заместительная гормональная терапия и риск рака эндометрия: метаанализ.Obstet Gynecol 85 (2): 304-13, 1995.
    7. .
    8. Смит Д.К., Прентис Р., Томпсон Д.Д. и др.: Ассоциация экзогенного эстрогена и карциномы эндометрия. N Engl J Med 293 (23): 1164-7, 1975.
    9. Mack TM, Pike MC, Henderson BE и др.: Эстрогены и рак эндометрия в пенсионном сообществе. N Engl J Med 294 (23): 1262-7, 1976.
    10. Ziel HK, Finkle WD: Повышенный риск рака эндометрия среди пользователей конъюгированных эстрогенов.N Engl J Med 293 (23): 1167-70, 1975.
    11. Уокер AM, Джик Х: Рак тела матки: рост заболеваемости в Соединенных Штатах, 1970-1975. Am J Epidemiol 110 (1): 47-51, 1979.
    12. Грей Л.А., Кристоферсон В.М., Гувер Р.Н.: Эстрогены и карцинома эндометрия. Obstet Gynecol 49 (4): 385-9, 1977 г.
    13. Макдональд Т.В., Аннегерс Дж. Ф., О'Фаллон В. М. и др.: Экзогенный эстроген и карцинома эндометрия: случай-контроль и исследование заболеваемости.Am J Obstet Gynecol 127 (6): 572-80, 1977.
    14. Antunes CM, Strolley PD, Rosenshein NB и др .: Рак эндометрия и использование эстрогенов. Отчет о большом исследовании методом случай-контроль. N Engl J Med 300 (1): 9-13, 1979.
    15. Шапиро С., Келли Дж. П., Розенберг Л. и др.: Риск локализованного и широко распространенного рака эндометрия в связи с недавним и прекращенным использованием конъюгированных эстрогенов. N Engl J Med 313 (16): 969-72, 1985.
    16. Фишер Б., Костантино Дж. П., Редмонд К. К. и др.: Рак эндометрия у пациентов с раком молочной железы, леченных тамоксифеном: результаты Национального проекта хирургического адъюванта груди и кишечника (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst 86 (7): 527-37, 1994.
    17. Каммингс С.Р., Экерт С., Крюгер К.А. и др.: Влияние ралоксифена на риск рака груди у женщин в постменопаузе: результаты рандомизированного исследования MORE. Множественные результаты оценки ралоксифена. JAMA 281 (23): 2189-97, 1999.
    18. DeMichele A, Troxel AB, Berlin JA, et al.: Влияние использования ралоксифена или тамоксифена на риск рака эндометрия: популяционное исследование случай-контроль. J Clin Oncol 26 (25): 4151-9, 2008.
    19. .
    20. Бергстрём А., Пизани П., Тенет В. и др.: Избыточный вес как предотвратимая причина рака в Европе. Int J Cancer 91 (3): 421-30, 2001.
    21. .
    22. Ауне Д., Наварро Розенблатт Д.А., Чан Д.С. и др.: Антропометрические факторы и риск рака эндометрия: систематический обзор и метаанализ доза-эффект проспективных исследований.Энн Онкол 26 (8): 1635-48, 2015.
    23. Эспозито К., Чиодини П., Капуано А. и др.: Метаболический синдром и рак эндометрия: метаанализ. Эндокринная 45 (1): 28-36, 2014.
    24. Troisi R, Potischman N, Hoover RN и др .: Инсулин и рак эндометрия. Am J Epidemiol 146 (6): 476-82, 1997.
    25. Цилидис К.К., Касимис Дж.С., Лопес Д.С. и др.: Диабет 2 типа и рак: общий обзор метаанализов обсервационных исследований.BMJ 350: g7607, 2015.
    26. .
    27. Доссус Л., Аллен Н., Каакс Р. и др.: Факторы риска репродуктивной функции и рак эндометрия: Европейское перспективное исследование рака и питания. Int J Cancer 127 (2): 442-51, 2010.
    28. .
    29. Brown SB, Hankinson SE: Эндогенные эстрогены и риск рака груди, эндометрия и яичников. Стероиды 99 (Pt A): 8-10, 2015.
    30. Барри Дж. А., Азизия М. М., Хардиман П. Дж.: Риск рака эндометрия, яичников и груди у женщин с синдромом поликистозных яичников: систематический обзор и метаанализ.Обновление Hum Reprod 20 (5): 748-58, сентябрь-октябрь 2014 г.
    31. Win AK, Reece JC, Ryan S: Семейный анамнез и риск рака эндометрия: систематический обзор и метаанализ. Obstet Gynecol 125 (1): 89-98, 2015.
    32. .
    33. Дэниэлс М.С.: Генетическое тестирование по месту рака: матка. Рак J 18 (4): 338-42, июль-август 2012 г.
    34. Данлоп М.Г., Фаррингтон С.М., Николл И. и др.: Популяционная частота мутаций hMSh3 и hMLh2.Br J Cancer 83 (12): 1643-5, 2000.
    35. Линч HT, Линч Дж, Конвей Т. и др.: Семейная агрегация карциномы эндометрия. Am J Obstet Gynecol 171 (1): 24-7, 1994.
    36. Лу KH, Schorge JO, Rodabaugh KJ, и др.: Проспективное определение распространенности синдрома линча у молодых женщин с раком эндометрия. J Clin Oncol 25 (33): 5158-64, 2007.
    37. Widra EA, Dunton CJ, McHugh M и др .: Гиперплазия эндометрия и риск карциномы.Int J Gynecol Cancer 5 (3): 233-235, 1995.
    38. .
    39. Джик С.С., Уокер А.М., Джик Х .: Эстрогены, прогестерон и рак эндометрия. Эпидемиология 4 (1): 20-4, 1993.
    40. Джик СС: Комбинированное использование эстрогена и прогестерона и рак эндометрия. Эпидемиология 4 (4): 384, 1993.
    41. Билезикян Дж.П.: Основные проблемы заместительной терапии эстрогенами у женщин в постменопаузе. J Womens Health 3 (4): 273-82, 1994.
    42. .
    43. ван Леувен Ф.Е., Бенраадт Дж., Коберг Дж. В. и др.: Риск рака эндометрия после лечения рака груди тамоксифеном. Ланцет 343 (8895): 448-52, 1994.
    44. .
    45. DuBeshter B, Warshal DP, Angel C и др .: Карцинома эндометрия: актуальность цитологии шейки матки. Obstet Gynecol 77 (3): 458-62, 1991.
    46. Ларсон Д.М., Джонсон К.К., Рейес К.Н. и др.: Прогностическое значение злокачественной цитологии шейки матки у пациентов с раком эндометрия. Obstet Gynecol 84 (3): 399-403, 1994.
    47. .
    48. Такэсима Н., Хираи Ю., Танака Н. и др.: Метастазы в тазовые лимфатические узлы при раке эндометрия без инвазии миометрия. Obstet Gynecol 88 (2): 280-2, 1996.
    49. .
    50. Морроу С.П., Банди Б.Н., Курман Р.Дж. и др.: Взаимосвязь между хирургически-патологическими факторами риска и исходом в клинической стадии I и II карциномы эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Gynecol Oncol 40 (1): 55-65, 1991.
    51. Ланчано Р.М., Корн Б.В., Шульц Д.Д. и др.: Обоснование хирургической системы стадирования рака эндометрия.Radiother Oncol 28 (3): 189-96, 1993.
    52. .
    53. Амброс Р.А., Курман Р.Дж.: Комбинированная оценка сосудистой и миометриальной инвазии в качестве модели для прогнозирования прогноза при эндометриоидной аденокарциноме I стадии тела матки. Рак 69 (6): 1424-31, 1992.
    54. Тернер Д.А., Гершенсон Д.М., Аткинсон Н. и др.: Прогностическое значение перитонеальной цитологии для рака эндометрия I стадии. Obstet Gynecol 74 (5): 775-80, 1989.
    55. Пивер М.С., Ресио Ф.О., Бейкер Т.Р. и др.: Проспективное исследование прогестероновой терапии злокачественной цитологии брюшной полости у пациентов с карциномой эндометрия. Gynecol Oncol 47 (3): 373-6, 1992.
    56. Kadar N, Homesley HD, Malfetano JH: Положительный результат цитологического исследования брюшины является неблагоприятным фактором при карциноме эндометрия только при наличии других доказательств внематочного заболевания. Gynecol Oncol 46 (2): 145-9, 1992.
    57. Lurain JR: Значение положительной цитологии брюшины при раке эндометрия.Gynecol Oncol 46 (2): 143-4, 1992.
    58. Lurain JR, Rice BL, Rademaker AW и др.: Факторы прогноза, связанные с рецидивом аденокарциномы эндометрия I клинической стадии. Obstet Gynecol 78 (1): 63-9, 1991.
    59. Гарг Дж., Гао Ф, Райт Дж. Д. и др.: Положительный результат цитологии брюшины является независимым фактором риска рака эндометрия на ранней стадии. Gynecol Oncol 128 (1): 77-82, 2013.
    60. Hanson MB, van Nagell JR, Powell DE, et al.: Прогностическое значение инвазии лимфо-сосудистого пространства при раке эндометрия I стадии. Рак 55 (8): 1753-7, 1985.
    61. Carcangiu ML, Chambers JT, Voynick IM и др.: Иммуногистохимическая оценка содержания рецепторов эстрогена и прогестерона у 183 пациентов с карциномой эндометрия. Часть I: Клинические и гистологические корреляции. Am J Clin Pathol 94 (3): 247-54, 1990.
    62. Chambers JT, Carcangiu ML, Voynick IM и др.: Иммуногистохимическая оценка содержания рецепторов эстрогена и прогестерона у 183 пациентов с карциномой эндометрия.Часть II: Корреляция между биохимическими и иммуногистохимическими методами и выживаемостью. Am J Clin Pathol 94 (3): 255-60, 1990.
    63. .
    64. Гурпид E: Рак эндометрия: биохимические и клинические корреляты. J Natl Cancer Inst 83 (6): 405-16, 1991.
    65. Инграм С.С., Розенман Дж., Хит Р. и др.: Прогностическая ценность уровней рецепторов прогестерона при раке эндометрия. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17 (1): 21-7, 1989.
    66. .
    67. Creasman WT: Прогностическое значение рецепторов гормонов при раке эндометрия.Cancer 71 (4 Suppl): 1467-70, 1993.
    68. Фриберг Л.Г., Норен Х., Делле У.: Прогностическое значение плоидности ДНК и фракции S-фазы при раке эндометрия I и II стадии: проспективное исследование 5-летней выживаемости. Gynecol Oncol 53 (1): 64-9, 1994.
    69. .
    70. Hetzel DJ, Wilson TO, Keeney GL и др.: Экспрессия HER-2 / neu: основной прогностический фактор при раке эндометрия. Gynecol Oncol 47 (2): 179-85, 1992.
    71. Binder PS, Mutch DG: Обновленная информация о прогностических маркерах рака эндометрия.Womens Health (Лондонский английский) 10 (3): 277-88, 2014.

    Клеточная классификация рака эндометрия

    Рак эндометрия классифицируется как один из следующих двух типов:

    • Тип 1 может возникать в результате сложной атипичной гиперплазии и патогенетически связан с беспрепятственной эстрогенной стимуляцией.
    • Тип 2 развивается из атрофического эндометрия и не связан с гормонально управляемым патогенезом.

    Наиболее распространенным типом рака эндометрия является аденокарцинома эндометриоида.

    Частота типов клеток рака эндометрия следующая:

    1. Эндометриоид (75%) состоит из злокачественных железистых эпителиальных элементов; примесь плоской метаплазии не редкость.
      1. Ресничная аденокарцинома.
      2. Секреторная аденокарцинома.
      3. Папиллярные и виллогландулярные аденокарциномы гистологически сходны с таковыми, отмеченными в яичнике и маточной трубе. Прогноз для этих опухолей хуже. [1]
      4. Аденокарцинома с плоскоклеточной дифференцировкой.
        • Аденоакантома.
        • Аденосквамозные клетки содержат злокачественные железистые и плоскоклеточные эпителиальные элементы. [2]
    2. Смешанный, определяется как два типа карциноматозных клеток, при этом меньший компонент составляет не менее 10% от общего количества (10%).
    3. Папиллярный маточный серозный (<10%).
    4. Светлые клетки (4%) гистологически похожи на те, что отмечены в яичнике и маточной трубе. Прогноз для светлоклеточных опухолей хуже.[1]
    5. Карциносаркома (3%), также известная как злокачественная смешанная мезодермальная опухоль, имеет как карциноматозные, так и саркоматозные элементы. Эта опухоль исторически относилась к подтипу сарком матки; однако недавние данные указывают на его происхождение как аденокарциному, которая подверглась дифференцировке на саркомные элементы.
    6. Муцинозный (1%).
    7. Плоская клетка (<1%).
    8. Недифференцированный (<1%).

    Молекулярные подгруппы

    Мутации PTEN чаще встречаются при раке эндометрия 1 типа; Сверхэкспрессия p53 и Her-2 / neu чаще встречается при раке эндометрия 2 типа, хотя существует некоторое перекрытие.

    Атлас раковых геномов. Полное генетическое отображение сотен видов рака эндометрия позволило идентифицировать четыре подтипа, чтобы дополнительно охарактеризовать рак эндометрия: [3]

    • Ультрамутированные опухоли POLE (polymerase epsilon). Этот подтип имеет клиническое значение, поэтому следует избегать адъювантной терапии.
    • Микросателлитная нестабильность гипермутирована.
    • Младший номер копии.
    • Число копий высокое.

    Эти категории можно использовать для разделения пациентов на прогностические категории низкого и высокого риска.Модификация методов Атласа генома рака в более доступные тесты также позволила разделить рак на соответствующие прогностические категории. Однако комбинация ранее известных факторов риска с генетическими данными была наиболее эффективной для определения прогностических категорий [4].

    Артикул:

    1. Гусберг С.Б. Факторы вирулентности при раке эндометрия. Cancer 71 (4 Suppl): 1464-6, 1993.
    2. Зайно Р.Дж., Курман Р., Хербольд Д. и др.: Значение плоскоклеточной дифференцировки при раке эндометрия. Данные исследования группы гинекологической онкологии. Рак 68 (10): 2293-302, 1991.
    3. .
    4. Кандот С., Шульц Н., Черняк А.Д. и др.: Комплексная геномная характеристика рака эндометрия. Nature 497 (7447): 67-73, 2013.
    5. .
    6. Talhouk A, McConechy MK, Leung S и др .: Клинически применимая молекулярная классификация рака эндометрия. Br J Cancer 113 (2): 299-310, 2015.

    Информация о стадии рака эндометрия

    Распространение рака эндометрия частично зависит от степени клеточной дифференциации. Хорошо дифференцированные опухоли ограничивают свое распространение на поверхность эндометрия; инвазия миометрия встречается реже. Инвазия миометрия происходит гораздо чаще у пациентов с плохо дифференцированными опухолями и часто является предвестником поражения лимфатических узлов и отдаленных метастазов.[1,2]

    Метастатическое распространение происходит по характерной схеме. Региональное распространение на тазовые и периаортальные узлы является обычным явлением. Дистанционные метастазы чаще всего поражают следующие участки:

    • Легкие.
    • Паховые и надключичные узлы.
    • Печень.
    • Кости.
    • Мозг.
    • Вагина.

    стадия FIGO

    Международная федерация гинекологии и медицины (FIGO) и Американский объединенный комитет по раку (AJCC) разработали системы стадирования рака эндометрия.Система FIGO является наиболее часто используемой системой определения стадии рака эндометрия. [3,4]

    Стадии I – IV по FIGO подразделяются на гистологическую степень (G) опухоли, например, стадию IB G2. Карциносаркомы, которые раньше назывались саркомами, теперь считаются низкодифференцированными аденокарциномами; как таковые, они включены в эту систему. [4]

    Таблица 2. Определения FIGO для карциномы эндометрия I стадии a
    Стадия Описание Иллюстрация
    FIGO = Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique.
    a По материалам Комитета FIGO по гинекологической онкологии [3].
    b G1, G2 или G3 (G = класс).
    I b Опухоль, ограниченная телом матки.

    IA b Нет или менее половины инвазии миометрия.
    IB b Инвазия равная половине миометрия или более его.
    Таблица 3. Определения FIGO для карциномы эндометрия II стадии a
    Стадия Описание Иллюстрация
    FIGO = Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique.
    a По материалам Комитета FIGO по гинекологической онкологии [3].
    b G1, G2 или G3 (G = класс).
    c Поражение эндоцервикальных желез считается стадией I; он больше не считается стадией II.
    II b Опухоль проникает в строму шейки матки, но не выходит за пределы матки. с

    Таблица 4. Определения FIGO для карциномы эндометрия III стадии a
    Стадия Описание Иллюстрация
    FIGO = Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique.
    a По материалам Комитета FIGO по гинекологической онкологии.[3]
    b G1, G2 или G3 (G = класс).
    c Положительный цитологический анализ необходимо сообщать отдельно без изменения стадии.
    III b Местное и / или региональное распространение опухоли.
    IIIA b Опухоль поражает серозную оболочку тела матки и / или его придатков. с

    IIIB b Вовлечение влагалища и / или параметрия. с

    IIIC b Метастазы в тазовые и / или периаортальные лимфатические узлы. с

    IIIC1 b Положительные тазовые узлы.
    IIIC2 b Положительные периаортальные лимфатические узлы с положительными лимфатическими узлами таза или без них.
    Таблица 5. Определения FIGO для карциномы эндометрия стадии IV a
    Стадия Описание Иллюстрация
    FIGO = Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique.
    a По материалам Комитета FIGO по гинекологической онкологии [3].
    b G1, G2 или G3 (G = класс).
    IV b Опухоль поражает слизистую оболочку мочевого пузыря и / или кишечника и / или отдаленные метастазы.
    IVA b Инвазия опухоли слизистой оболочки мочевого пузыря и / или кишечника.

    IVB b Отдаленные метастазы, включая внутрибрюшные метастазы и / или паховые лимфатические узлы.

    Артикул:

    1. Хендриксон М., Росс Дж., Эйфель П.Дж. и др.: Аденокарцинома эндометрия: анализ 256 случаев карциномы, ограниченной телом матки.Обзор патологии и анализ прогностических переменных. Gynecol Oncol 13 (3): 373-92, 1982.
    2. Nori D, Hilaris BS, Tome M и др .: Комбинированная хирургия и лучевая терапия при раке эндометрия: анализ прогностических факторов. Int J Radiat Oncol Biol Phys 13 (4): 489-97, 1987.
    3. Pecorelli S: пересмотренная стадия FIGO для рака вульвы, шейки матки и эндометрия. Int J Gynaecol Obstet 105 (2): 103-4, 2009.
    4. Корпус матки - рак и карциносаркома.В: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., Eds .: AJCC Cancer Staging Manual. 8-е изд. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Springer, 2017, стр 661-69.

    Обзор вариантов лечения рака эндометрия

    Степень дифференциации опухоли имеет важное влияние на естественное течение этого заболевания и на выбор лечения.

    Пациенты с раком эндометрия с локализованным заболеванием обычно излечиваются. Наилучшие результаты достигаются при использовании одного из двух стандартных методов лечения:

    • Гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией.
    • Гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией и адъювантной лучевой терапией (при наличии глубокой инвазии миометрия [более 50% миометрия] или опухоли 3 степени с инвазией миометрия).

    Пациенты с регионарными и отдаленными метастазами излечиваются редко, хотя иногда они поддаются стандартной гормональной терапии.

    Гестагенные агенты были оценены как адъювантная терапия в нескольких рандомизированных исследованиях; метаанализ, проведенный Кокрановской группой, подтверждает отсутствие клинической пользы адъювантных прогестагенов при клинической стадии I заболевания.[1] [Уровень доказательности: 1iiA]

    Варианты лечения для каждой стадии рака эндометрия представлены в таблице 6.

    Таблица 6. Варианты лечения рака эндометрия
    Этап (определения этапов FIGO) Варианты лечения
    FIGO = Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique.
    Рак эндометрия I и II стадии 1 и 2 классы Операция с забором лимфатических узлов или без него
    Послеоперационная вагинальная брахитерапия
    Только лучевая терапия
    Степень 3 (включает серозную, светлоклеточную и карциносаркому) Хирургия
    Послеоперационная химиотерапия с лучевой терапией или без нее
    Стадия III, стадия IV и рецидив рака эндометрия Оперативная болезнь Операция с последующей химиотерапией или лучевой терапией
    Неоперабельное заболевание Химиотерапия и лучевая терапия
    Неоперабельное заболевание, при котором пациент не является кандидатом на лучевую терапию Гормональная терапия
    Биологическая терапия

    Артикул:

    1. Мартин-Хирш П.П., Брайант А., Кип С.Л. и др.: Адъювантные прогестагены при раке эндометрия. Кокрановская база данных Syst Rev (6): CD001040, 2011.

    Лечение рака эндометрия I и II стадии

    Стандартные варианты лечения рака эндометрия I и II стадий

    Лечение рака эндометрия I и II стадии зависит от степени и гистологического типа.

    В действующей системе стадирования Международной федерации гинекологии и обследования (FIGO) стадия II описывает опухоль, которая проникает в строму шейки матки; это эквивалентно предыдущему этапу IIB.Почти все рандомизированные исследования рака на ранней стадии исключали пациентов со стадией IIB. В результате не хватает качественных данных, на которых можно было бы принимать клинические решения для пациентов со стадией II.

    Гистология низкого риска:

    Опухоли 1 и 2 степени относятся к группе низкого риска, если они не относятся к серозному или светлоклеточному подтипу.

    Стандартное лечение пациентов с гистологическими подтипами I стадии рака эндометрия с низким риском включает следующее:

    1. Операция: гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией и возможным расслоением лимфатических узлов.
    2. Послеоперационная вагинальная брахитерапия.
    3. Только лучевая терапия.

    Большинство пациентов переносят только хирургическое вмешательство. Подгруппа пациентов со стадией I заболевания имеет высокий риск рецидива и подходит для адъювантной терапии.

    Гистология высокого риска:

    Опухоли 3 степени любой гистологии и любые серозные, светлоклеточные опухоли или карциносаркомы относятся к группе высокого риска.

    Варианты лечения пациентов с раком эндометрия I или II стадии с гистологией высокого риска включают следующее:

    1. Операция: гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией, с диссекцией тазовых и парааортальных лимфатических узлов.
    2. Послеоперационная химиотерапия с лучевой терапией или без нее.

    Пациенты с серозной или светлоклеточной гистологией имеют более высокую частоту рецидивов, чем пациенты с другими эндометриоидными карциномами I или II стадии. Результаты серии клинических случаев, в которых использовался режим адъювантного карбоплатина плюс паклитаксел, иногда включая лучевую терапию для этого гистологического подтипа, были опубликованы и составляют основу руководящих принципов ведения.[1,2,3,4,5,6,7,8,9]

    Карциносаркомы изучались в клинических испытаниях как отдельно, так и с другими саркомами из-за их предыдущего включения в эту группу. В нерандомизированном исследовании группы гинекологической онкологии (GOG) с участием пациентов с карциносаркомой I или II стадии у пациентов, перенесших лучевую терапию тазовых органов, наблюдалось значительное снижение рецидивов в рамках лучевой терапии, но не улучшилась выживаемость [10]. Одно нерандомизированное исследование, которое преимущественно включало пациентов с карциносаркомами, показало пользу адъювантной терапии цисплатином и доксорубицином.[11]

    Хирургия

    Если поражена шейка матки, варианты включают одно или несколько из следующих:

    • Стандартная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией с последующей адъювантной лучевой терапией.
    • Радикальная гистерэктомия.
    • Диссекция тазовых и периаортальных лимфатических узлов.

    Обзоры отдельных учреждений показывают, что радикальная гистерэктомия более эффективна, чем стандартная гистерэктомия в случаях поражения шейки матки опухолью.[12,13,14]

    Операция с забором лимфатических узлов или без него

    В следующей таблице показан риск метастазов в лимфоузлы, основанный на данных, полученных во время хирургического вмешательства: [15]

    Таблица 7. Риск метастазов в лимфоузлы при клинической стадии I рака эндометрия
    Прогностическая группа Характеристики пациента Риск узлового вовлечения
    A Опухоли 1 степени, поражающие только эндометрий <5%
    Нет признаков внутрибрюшинного распространения
    B Опухоли 2–3 степени 5% –9% тазовые узлы
    Инвазия <50% миометрия
    Нет внутрибрюшинного распространения 4% периаортальных узлов
    С Глубокая мышечная инвазия 20% –60% тазовые узлы
    Опухоли высокой степени злокачественности 10% –30% периаортальные узлы
    Интраперитонеальное распространение

    Для пациентов из группы A лимфодиссекция имеет ограниченное применение.И наоборот, полная диссекция тазовых и парааортальных лимфатических узлов важна для пациентов в группе C, учитывая вероятность положительных результатов. Сложность заключается в том, чтобы определить, как вести себя с пациентами в группе B.

    Существует несколько общепринятых хирургических подходов к пациентам с предполагаемым раком эндометрия I стадии с промежуточным риском лимфатического распространения.

    Как ретроспективные, так и проспективные данные поддерживают разделение пациентов с предполагаемым раком эндометрия I стадии на две группы на основании следующих характеристик:

    • Низкий риск: хорошо дифференцированная или умеренно дифференцированная опухоль и / или глубина инвазии миометрия менее 50% и / или опухоль меньше 2 см.
    • Высокий риск: низкодифференцированная опухоль и / или глубина инвазии миометрия 50% или более и / или опухоль 2 см или больше.

    Доказательства (расслоение лимфатических узлов):

    1. В этих исследованиях пациенты с раком низкого риска имели достаточно низкий риск метастазирования в лимфатические узлы, поэтому отбор лимфатических узлов можно было не проводить. Пациентам, отвечающим критериям высокого риска, было предложено полное рассечение тазовых и парааортальных лимфатических узлов с учетом характера лимфатического распространения.[16,17]
    2. Альтернативной стратегией является использование дозорной лимфодиссекции у пациентов с предполагаемым раком эндометрия I стадии. [18] Хотя эта стратегия получила широкое распространение в различных академических центрах, проспективное многоцентровое исследование для определения количества ложноотрицательных результатов для этого протокола отсутствует. В случаях, когда изолированные опухолевые клетки идентифицируются с использованием метода дозорных лимфатических узлов, неясно, необходимо ли лечение.
    3. У пациентов с гистологией высокого риска (серозная, светлоклеточная, карциносаркома или недифференцированные опухоли) стандартными являются гистерэктомия и двусторонняя сальпингоофорэктомия с диссекцией тазовых и парааортальных лимфатических узлов.
    4. Лапаротомия была стандартным хирургическим вмешательством; тем не менее, сейчас предпочтение отдается лапароскопии, учитывая улучшение послеоперационного восстановления пациентов без значительного влияния на онкологические результаты.

    Доказательства (лечение или хирургическая стадия с использованием лапароскопии по сравнению с лапаротомией):

    1. Для пациентов с раком эндометрия на ранней стадии в нескольких рандомизированных исследованиях сравнивали общую лапароскопическую гистерэктомию (TLH) со стандартной открытой процедурой, тотальной абдоминальной гистерэктомией (TAH) .Выполнимость лапароскопического подхода была подтверждена, но этот подход связан с более длительным сроком операции. [15,19,20] TLH имеет улучшенный [15,19] или аналогичный [20] профиль побочных эффектов и более короткое пребывание в больнице [ 15,19,20], чем TAH.
      • TLH ассоциируется с меньшей болью и более быстрым возобновлением повседневной активности [20,21], хотя одно исследование показало, что большинство улучшений качества жизни в пользу лапароскопии в 6-недельном послеоперационном периоде больше не было значимым через 6 месяцев.[20,21]
    2. Испытание GOG (GOG-LAP2) включало 2616 пациентов с клиническими стадиями заболевания от I до IIA и случайным образом распределяло их в соотношении 2: 1 для комплексной хирургической стадии с помощью лапароскопии или лапаротомии. [22] [Уровень доказательности: 1iiA]

      Время до рецидива было первичной конечной точкой, при этом не меньшая эффективность определялась как разница в частоте рецидивов менее 5,3% между двумя группами через 3 года.

      1. Частота рецидивов через 3 года составила 10,24% для пациентов в группе лапаротомии и 11.39% для пациентов в группе лапароскопии, с оценочной разницей между группами 1,14% (90% нижняя граница, -1,278; 95% верхняя граница, 3,996).
        • Хотя эта разница была ниже заранее установленного предела, статистические требования не меньшей эффективности не были выполнены из-за меньшего, чем ожидалось, рецидивов в обеих группах.
      2. Общая выживаемость (OS) через 5 лет составила 89,8% в обеих группах.
    3. Кокрановский обзор использования лапароскопического определения стадии включал четыре рандомизированных контролируемых испытания, в которых сообщалось об общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (ВБП).Девяносто процентов пациентов были участниками исследования GOG-LAP2. [23] [Уровень доказательности: 1iiA]
      • В целом лапароскопия и лапаротомия были связаны с аналогичными показателями общей выживаемости и безболезненности.

    Дальнейшие анализы могут определить, существуют ли подгруппы пациентов, для которых наблюдается клинически значимое снижение при использовании лапароскопической стадии. [22] [Уровень доказательности: 1iiDiii]

    Послеоперационная вагинальная брахитерапия

    В то время как адъювантная лучевая терапия снижает частоту местных и региональных рецидивов, улучшение выживаемости не доказано, а токсические эффекты усиливаются при лучевой терапии.[24,25,26,27,28] Брахитерапия с вагинальной манжетой связана с меньшей заболеваемостью, связанной с лучевой терапией, чем лучевая терапия с использованием внешнего луча (ДЛТ), и, как было показано, в краткосрочной перспективе эквивалентна ДЛТ для пациентов со стадией I. болезнь. [29] Однако долгосрочное наблюдение за рандомизированным исследованием, сравнивающим EBRT плюс вагинальную брахитерапию (VBT) с только VBT, выявило снижение ОВ и повышение токсичности в группе EBRT плюс VBT [30].

    Доказательства (VBT):

    1. Результаты двух рандомизированных испытаний, в которых использовалась адъювантная лучевая терапия у пациентов с болезнью I стадии, не показали улучшения выживаемости, но показали уменьшение локорегиональных рецидивов (3–4% в группе лучевой терапии против12–14% в контрольной группе после среднего периода наблюдения 5–6 лет; P <0,001) с увеличением побочных эффектов. [27,31,32] [Уровень доказательности: 1iiDii]
    2. Результаты исследования Датской группы рака эндометрия показывают, что отсутствие лучевой терапии не улучшает выживаемость пациентов со стадией I промежуточного риска (1 и 2 степени с> 50% инвазии миометрия или 3 степень с <50% миометриальная инвазия). [33]
    3. В исследовании PORTEC-2 (NCT00411138) случайным образом распределялись пациенты с раком эндометрия I стадии, которым не проводилась лимфодиссекция, для проведения VBT или EBRT, с профилактикой вагинального рецидива в качестве основного результата.[29,34] [Уровень доказательности: 1iA]
      • Через 5 лет не было различий в частоте вагинальных рецидивов, локорегиональных рецидивов, ВБП или ОВ (84,8% [95% доверительный интервал (ДИ), 79,3– 90,3] для VBT по сравнению с 79,6% [95% ДИ, 71,2–88,0] для EBRT; P = 0,57).
      • Было значительно меньше желудочно-кишечных токсических эффектов и улучшилось качество жизни в группе VBT, что сделало VBT предпочтительным вариантом для адъювантного лечения пациентов с болезнью I стадии.
    4. В исследовании Norwegian Radium Hospital в случайном порядке было назначено лечение 568 пациентам с раком эндометрия I клинической стадии в период между 1968 и 1974 годами (до того, как было начато хирургическое определение стадии FIGO).[30] [Уровень доказательности: 1iiA] После гистерэктомии и двусторонней сальпингоофорэктомии пациенты были случайным образом распределены для получения либо ДЛТ и VBT, либо только VBT.
      • Обновленный отчет, в котором представлены данные последующего наблюдения за 20 лет, не показал различий в OS между группами лечения. Медиана ОВ составила 20,5 лет в группе EBRT / VBT и 20,48 в группе только VBT ( P = 0,186). У всех женщин был повышенный риск вторичного рака после ДЛТ (отношение рисков [ОР] 1,42; 95% ДИ 1.01–2.0).
      • Апостериорный анализ подгруппы женщин моложе 60 лет на момент регистрации исследования показал повышенную смертность в группе EBRT (ОР 1,36; 95% ДИ 1,06–1,76). Кроме того, в этой группе удвоился риск вторичного рака (ОР 2,02; 95% ДИ 1,3–3,15).

    Послеоперационная лучевая терапия

    Если шейка матки клинически не поражена, но при послеоперационной патологии отмечается расширение шейки матки, рассматривается лучевая терапия.[22] [Уровень доказательности: 1iiA]

    Только лучевая терапия

    Пациентов, у которых есть медицинские противопоказания к хирургическому вмешательству, можно лечить только лучевой терапией, но показатели излечения могут быть ниже, чем при хирургическом вмешательстве. [35,36,37]

    Варианты лечения рака эндометрия стадии I и II в стадии клинической оценки

    1. В исследовании GOG-0249 (NCT00807768) сравнивали комбинацию адъювантной карбоплатина и паклитаксела и брахитерапии вагинальной манжетой с адъювантной тазовой EBRT у пациентов с раком эндометрия высокого риска с I или II стадией заболевания.Исследование закрыто для начислений, а предварительные результаты были представлены в абстрактной форме, не показывая существенных различий между двумя группами лечения.
    2. В исследовании GOG-0261 (NCT00954174) сравнивали паклитаксел и карбоплатин с паклитакселом и ифосфамидом у пациентов с недавно диагностированным персистирующим или рецидивирующим раком матки, яичников, маточной трубы или брюшной полости стадиями I – IV.

    Текущие клинические испытания

    Воспользуйтесь расширенным поиском по клиническим исследованиям, чтобы найти клинические исследования рака, поддерживаемые NCI, в которые в настоящее время входят пациенты.Поиск можно сузить по месту проведения исследования, типу лечения, названию препарата и другим критериям. Также доступна общая информация о клинических исследованиях.

    Артикул:

    1. Kiess AP, Damast S, Makker V и др.: Пятилетние результаты адъювантной химиотерапии карбоплатином / паклитакселом и интравагинального облучения для папиллярно-серозного рака эндометрия I-II стадии. Gynecol Oncol 127 (2): 321-5, 2012.
    2. Борута Д.М., Гериг П.А., Фейдер А.Н. и др.: Ведение женщин с папиллярно-серозным раком матки: обзор Общества гинекологической онкологии (SGO). Gynecol Oncol 115 (1): 142-53, 2009.
    3. Huh WK, Powell M, Leath CA и др .: Папиллярная серозная карцинома матки: сравнение результатов у пациентов с хирургической стадией I с адъювантной терапией и без нее. Gynecol Oncol 91 (3): 470-5, 2003.
    4. .
    5. Фейдер А.Н., Дрейк Р.Д., О'Мэлли Д.М. и др.: Химиотерапия на основе платины / таксана с лучевой терапией или без нее благоприятно влияет на выживаемость при папиллярной серозной карциноме матки I стадии.Рак 115 (10): 2119-27, 2009.
    6. Келли М.Г., О'малли Д.М., Хуэй П. и др.: Повышение выживаемости у пациентов с хирургической стадией I с папиллярно-серозной карциномой матки (UPSC), получавших адъювантную химиотерапию на основе платины. Gynecol Oncol 98 (3): 353-9, 2005.
    7. .
    8. Havrilesky LJ, Secord AA, Bae-Jump V и др .: Результаты хирургической стадии I папиллярно-серозной карциномы матки. Gynecol Oncol 105 (3): 677-82, 2007.
    9. Дитрих CS, Modesitt SC, DePriest PD и др.: Эффективность адъювантной химиотерапии на основе платины при папиллярно-серозной карциноме I стадии матки (UPSC). Gynecol Oncol 99 (3): 557-63, 2005.
    10. Townamchai K, Berkowitz R, Bhagwat M, et al .: Вагинальная брахитерапия на ранней стадии маточного папиллярного серозного и светлоклеточного рака эндометрия. Gynecol Oncol 129 (1): 18-21, 2013.
    11. Барни Б.М., Петерсен И.А., Мариани А. и др .: Роль вагинальной брахитерапии в лечении папиллярного серозного или светлоклеточного рака эндометрия I стадии хирургического вмешательства.Int J Radiat Oncol Biol Phys 85 (1): 109-15, 2013.
    12. .
    13. Hornback NB, Omura G, Major FJ: Наблюдения за использованием адъювантной лучевой терапии у пациентов с саркомой матки I и II стадии. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12 (12): 2127-30, 1986.
    14. .
    15. Петерс В.А., Ривкин С.Е., Смит М.Р. и др.: Комбинированная химиотерапия цисплатином и адриамицином для стромальных сарком матки и смешанных мезодермальных опухолей. Gynecol Oncol 34 (3): 323-7, 1989.
    16. Айхан А., Таскиран С., Челик С. и др.: Долгосрочная выживаемость женщин с раком эндометрия эндометриоидного типа II хирургической стадии. Gynecol Oncol 93 (1): 9-13, 2004.
    17. Эльтаббах Г. Х., Мур А. Д.: Выживаемость женщин с хирургическим раком эндометрия II стадии. Gynecol Oncol 74 (1): 80-5, 1999.
    18. Orezzoli JP, Sioletic S, Olawaiye A и др.: Эндометриоидная аденокарцинома эндометрия II стадии: клинические последствия инвазии шейки матки в строму. Gynecol Oncol 113 (3): 316-23, 2009.
    19. Уокер Дж. Л., Пьемонте М. Р., Спиртос Н. М. и др.: Лапароскопия в сравнении с лапаротомией для комплексной хирургической стадии рака матки: Групповое исследование гинекологической онкологии LAP2. J Clin Oncol 27 (32): 5331-6, 2009.
    20. Мариани А., Дауди С. К., Клиби В. А. и др.: Проспективная оценка распространения лимфатических сосудов при раке эндометрия: изменение парадигмы в хирургической стадии. Gynecol Oncol 109 (1): 11-8, 2008.
    21. Мариани А., Уэбб М.Дж., Кини Г.Л. и др.: Рак тела низкого риска: необходима ли лимфаденэктомия или лучевая терапия? Am J Obstet Gynecol 182 (6): 1506-19, 2000.
    22. Barlin JN, Khoury-Collado F, Kim CH и др .: Важность применения алгоритма картирования сигнальных лимфатических узлов при определении стадии рака эндометрия: помимо удаления синих узлов. Gynecol Oncol 125 (3): 531-5, 2012.
    23. .
    24. Янда М., Гебски В., Бранд А и др .: Качество жизни после тотальной лапароскопической гистерэктомии по сравнению с тотальной абдоминальной гистерэктомией при раке эндометрия I стадии (LACE): рандомизированное исследование.Lancet Oncol 11 (8): 772-80, 2010.
    25. .
    26. Mourits MJ, Bijen CB, Arts HJ, et al .: Безопасность лапароскопии по сравнению с лапаротомией при раке эндометрия на ранней стадии: рандомизированное исследование. Lancet Oncol 11 (8): 763-71, 2010.
    27. .
    28. Kornblith AB, Huang HQ, Walker JL и др.: Качество жизни пациентов с раком эндометрия, подвергшихся лапароскопической постановке Международной федерации гинекологии и акушерства, по сравнению с лапаротомией: исследование группы гинекологической онкологии.J Clin Oncol 27 (32): 5337-42, 2009.
    29. Уокер Дж. Л., Пьемонте М. Р., Спиртос Н. М. и др.: Рецидив и выживаемость после случайного назначения на лапароскопию по сравнению с лапаротомией для комплексной хирургической стадии рака матки: исследование LAP2 группы гинекологической онкологии. J Clin Oncol 30 (7): 695-700, 2012.
    30. .
    31. Галаал К., Брайант А., Фишер А.Д. и др.: Лапароскопия против лапаротомии для лечения рака эндометрия на ранней стадии. Кокрановская база данных Syst Rev 9: CD006655, 2012.
    32. Aalders J, Abeler V, Kolstad P и др .: Послеоперационное внешнее облучение и прогностические параметры при раке эндометрия I стадии: клиническое и гистопатологическое исследование 540 пациентов. Obstet Gynecol 56 (4): 419-27, 1980.
    33. Морроу С.П., Банди Б.Н., Курман Р.Дж. и др.: Взаимосвязь между хирургически-патологическими факторами риска и исходом в клинической стадии I и II карциномы эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии.Gynecol Oncol 40 (1): 55-65, 1991.
    34. Маркетти Д.Л., Каглар Х., Дрисколл Д.Л. и др .: Облучение таза при аденокарциноме эндометрия I стадии с атрибутами высокого риска. Gynecol Oncol 37 (1): 51-4, 1990.
    35. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC и др.: Хирургия и послеоперационная лучевая терапия по сравнению с хирургическим вмешательством только для пациентов с карциномой эндометрия 1 стадии: многоцентровое рандомизированное исследование. Исследовательская группа PORTEC. Послеоперационная лучевая терапия при раке эндометрия.Ланцет 355 (9213): 1404-11, 2000.
    36. .
    37. Конг А., Джонсон Н., Китченер Х.С. и др.: Адъювантная лучевая терапия рака эндометрия I стадии: обновленный Кокрановский систематический обзор и метаанализ. J Natl Cancer Inst 104 (21): 1625-34, 2012.
    38. .
    39. Ноут Р.А., Смит В.Т., Путтер Х. и др.: Вагинальная брахитерапия по сравнению с лучевой терапией тазовых наружных пучков для пациентов с раком эндометрия высокого среднего риска (PORTEC-2): открытое рандомизированное исследование не меньшей эффективности.Ланцет 375 (9717): 816-23, 2010.
    40. .
    41. Онсруд М., Цванцарова М., Хеллебуст Т.П. и др.: Долгосрочные результаты облучения органов малого таза при раке эндометрия на ранней стадии. J Clin Oncol 31 (31): 3951-6, 2013.
    42. Киз Х.М., Робертс Дж. А., Брунетто В. Л. и др.: Исследование III фазы хирургического вмешательства с дополнительной внешней лучевой терапией таза или без нее при аденокарциноме эндометрия промежуточного риска: исследование группы гинекологической онкологии. Gynecol Oncol 92 (3): 744-51, 2004.
    43. Scholten AN, van Putten WL, Beerman H, et al .: Послеоперационная лучевая терапия для рака эндометрия стадии 1: долгосрочный результат рандомизированного исследования PORTEC с центральным обзором патологии. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63 (3): 834-8, 2005.
    44. .
    45. Бертельсен К., Ортофт Г., Хансен Э.С.: Выживаемость датских пациентов с раком эндометрия в группе промежуточного риска, не получавших послеоперационную лучевую терапию: Датское исследование рака эндометрия (DEMCA).Int J Gynecol Cancer 21 (7): 1191-9, 2011.
    46. .
    47. Ноут Р.А., Путтер Х., Юргенлимк-Шульц И.М. и др.: Пятилетнее качество жизни пациентов с раком эндометрия, получавших лечение в рандомизированном исследовании послеоперационной лучевой терапии рака эндометрия (PORTEC-2), и сравнение с данными норм. Eur J Cancer 48 (11): 1638-48, 2012.
    48. Эльтаббах Г.Х., Пивер М.С., Хемплинг Р.Е. и др.: Отличная долгосрочная выживаемость и отсутствие вагинальных рецидивов у 332 пациенток с аденокарциномой эндометрия I стадии низкого риска, получавших гистерэктомию и вагинальную брахитерапию без формального отбора проб лимфоузлов: отчет о проспективное испытание.Int J Radiat Oncol Biol Phys 38 (2): 373-80, 1997.
    49. Stokes S, Bedwinek J, Kao MS и др.: Лечение аденокарциномы эндометрия I стадии с помощью гистерэктомии и адъювантного облучения: ретроспективный анализ 304 пациентов. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12 (3): 339-44, 1986.
    50. Григсби П.В., Куске Р.Р., Перес К.А. и др.: Неоперабельная аденокарцинома эндометрия I стадии, леченная только лучевой терапией. Int J Radiat Oncol Biol Phys 13 (4): 483-8, 1987.

    Стадия III, стадия IV и повторное лечение рака эндометрия

    Стандартные варианты лечения стадий III, IV и рецидива рака эндометрия

    Стандартные варианты лечения стадии III, IV и рецидива рака эндометрия включают следующее:

    1. Операция с последующей химиотерапией или лучевой терапией.
    2. Химиотерапия и лучевая терапия.
    3. Гормональная терапия.
    4. Биологическая терапия.

    Лечение пациентов с раком эндометрия IV стадии определяется местом метастазирования и симптомами, связанными с местами заболевания.

    Операция с последующей химиотерапией или лучевой терапией

    Как правило, пациенты с раком эндометрия III или IV стадии лечат хирургическим вмешательством с последующей химиотерапией или лучевой терапией, либо тем и другим вместе. Обсервационные исследования подтверждают возможность проведения максимальной циторедуктивной хирургии у пациентов с болезнью IV стадии, хотя эти выводы следует интерпретировать с осторожностью из-за небольшого числа случаев и вероятной ошибки отбора.[1,2]

    В течение многих лет лучевая терапия была стандартным адъювантным лечением пациентов с раком эндометрия. Однако несколько рандомизированных исследований подтвердили улучшение выживаемости при использовании адъювантной химиотерапии вместо лучевой терапии.

    Доксорубицин исторически был наиболее активным противоопухолевым агентом, с полезным, но временным ответом, полученным у 33% пациентов с рецидивирующим заболеванием. Паклитаксел в сочетании с химиотерапией платиной или в качестве единственного агента также обладает значительной противораковой активностью.[3]

    Доказательства (операция с последующей химиотерапией или лучевой терапией):

    1. В нескольких рандомизированных исследованиях, проведенных Группой гинекологической онкологии (GOG), использовалась известная противоопухолевая активность доксорубицина. [4]
      • Добавление цисплатина к доксорубицину увеличивало частоту ответа и выживаемость без прогрессирования (PFS) по сравнению с одним доксорубицином, но не влияло на общую выживаемость (OS).
    2. Схема из трех препаратов доксорубицина, цисплатина и паклитаксела с гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором (G-CSF) значительно превосходила цисплатин и доксорубицин, как показано ниже: [5,6] [Уровень доказательности: 1iiDiv]
      • Частота ответа составила 57% при схеме с тремя препаратами по сравнению с 34% при схеме лечения цисплатином и доксорубицином.
      • ВБП составила 8,3 месяца при схеме с тремя препаратами, по сравнению с 5,3 месяца при схеме лечения цисплатином и доксорубицином.
      • ОВ составила 15,3 месяца при схеме с тремя препаратами по сравнению с 12,3 месяца при схеме лечения цисплатином и доксорубицином.
      • Превосходная схема лечения (доксорубицин, цисплатин и паклитаксел с G-CSF) была связана с периферической нейропатией 3 степени и 27% степени 2.

      Учитывая токсичность и ограниченную эффективность этих схем, широко искались другие варианты лечения.Несколько обсервационных исследований [7,8] и исследований фазы II [9,10,11,12] предполагают клиническую активность комбинации платиновой химиотерапии и паклитаксела у пациентов с раком эндометрия и поддающимся измерению заболеванием либо после первичной операции, либо при рецидиве.

    3. Протокол GOG GOG-0209 (NCT000063999) - это исследование не меньшей эффективности, в котором сравнивается комбинация паклитаксела, доксорубицина и цисплатина (TAP) с G-CSF с карбоплатином и паклитакселом. [13]
      • Промежуточные результаты, доступные в настоящее время в абстрактной форме, показывают, что комбинация карбоплатина и паклитаксела не уступала ТАР и привела к использованию карбоплатина и паклитаксела в качестве стандарта для адъювантного лечения стадии III и IV заболевания.
    4. Использование цисплатина и доксорубицина по сравнению с абдоминальной лучевой терапией было изучено в исследовании пациентов с болезнью III или IV стадии с остаточными опухолями меньше 2 см и без поражения паренхиматозных органов. [14] [Уровень доказательности: 1iiA]
      • Результаты показывают, что цисплатин и доксорубицин улучшают ОС по сравнению с абдоминальной лучевой терапией (скорректированное отношение рисков [HR], 0,68; 95% доверительный интервал [CI], 0,52–0,89; P =.02; 5-летняя выживаемость 55% для цисплатина и доксорубицина по сравнению с 42% для всего абдоминального облучения).
    5. Несколько исследований поддерживают комбинированную химиотерапию для пациентов со стадиями III, IV и рецидивирующей карциносаркомой.
      1. Испытание GOG-108 ифосфамида с цисплатином или без него в качестве терапии первой линии у пациентов с поддающимися измерению прогрессирующими или рецидивирующими карциносаркомами продемонстрировало более высокую частоту ответа (54% против 34%) и более длительную ВБП в комбинированной группе (6 месяцев против .4 месяца), но значительного улучшения выживаемости (9 месяцев по сравнению с 8 месяцами) не наблюдалось. [15] [Уровень доказательности: 1iiA]
      2. В последующем исследовании GOG-0161 (NCT00003128) использовались 3-дневные схемы лечения ифосфамидом. (вместо более токсичного 5-дневного режима в предыдущем исследовании) для контроля и ифосфамида в сочетании с паклитакселом (с G-CSF, начиная с 4-го дня) для группы исследования [16].
        • Комбинация была лучше по частоте ответа (45% против 29%), ВБП (8,4 месяца против 5,8 месяца) и ОВ (13.5 месяцев против 8,4 месяца). HR для смерти также благоприятствовал комбинации (HR, 0,69; 95% ДИ, 0,49–0,97). [16] [Уровень доказательности: 1iiA]
        • В этом исследовании 52% из 179 пациентов, подлежащих оценке, имели рецидив заболевания; 18% имели болезнь III стадии; и 30% имели болезнь IV стадии. Кроме того, наблюдался дисбаланс между группами лечения в отношении участков заболевания и использования предшествующей лучевой терапии, и 30 пациентов были исключены из-за неправильной патологии.
      3. В исследовании фазы II оценивали карбоплатин с паклитакселом у пациентов со стадией III, стадией IV или рецидивирующей карциносаркомой.[17] Отметив благоприятную частоту ответа, GOG активировал GOG-0261 (NCT00954174), рандомизированное исследование III фазы карбоплатина с паклитакселом по сравнению с ифосфамидом с паклитакселом. Это исследование закрыто для начислений, результаты ожидаются.

    Химиотерапия и лучевая терапия

    Пациенты с неоперабельным заболеванием, вызванным опухолью, распространяющейся на стенку таза, могут лечиться с помощью комбинации химиотерапии и лучевой терапии.Обычный подход к лучевой терапии заключается в использовании комбинации внутриполостной и дистанционной лучевой терапии. [18,19]

    Для пациентов с локализованными рецидивами (тазовые и парааортальные лимфатические узлы) или отдаленными метастазами в выбранных местах лучевая терапия может быть эффективная паллиативная терапия. Лучевая терапия тазовых органов может быть излечивающей при чисто вагинальном рецидиве, когда ранее лучевая терапия не применялась.

    Гормональная терапия

    Рецепторы прогестерона и гормонов эстрогена обычно обнаруживаются в тканях карциномы эндометрия.Ответ на гормональную терапию коррелирует с наличием и уровнем рецепторов гормонов и степенью дифференцировки опухоли. [20] Пациенты с опухолями, положительными по рецепторам эстрогена и прогестерона, лучше всего реагируют на терапию прогестином.

    При наличии отдаленных метастазов, особенно метастазов в легкие, показана гормональная терапия. Пациенты, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство или лучевую терапию, могут лечиться прогестагентами, наиболее распространенным гормональным лечением.Прогестагенные агенты дают хорошие противоопухолевые реакции у 15-30% пациентов. Эти ответы связаны со значительным улучшением выживаемости. [20]

    Стандартные прогестагенты включают следующее: [20]

    • Гидроксипрогестерон.
    • Медроксипрогестерон.
    • Мегестрол.

    Доказательства (прогестиновая терапия):

    1. В одном исследовании приняли участие 115 пациентов с распространенным раком эндометрия, получавших прогестины.[21]
      • Семьдесят пять процентов пациентов (42 из 56) с опухолями, положительными по рецепторам прогестерона, до лечения ответили.
      • Семь процентов пациентов (4 из 59) без определяемых рецепторов прогестерона до лечения ответили.

    Отсутствие рецепторов может предсказать плохую реакцию на прогестины и лучшую реакцию на цитотоксическую химиотерапию. [22]

    Другие гормональные агенты показали свою пользу при лечении рака эндометрия.Тамоксифен (20 мг два раза в день) дает 20% -ный ответ у пациентов, которые не отвечают на стандартную терапию прогестероном. [23]

    Ингибиторы ароматазы также были оценены для лечения запущенного и рецидивирующего рака эндометрия, хотя они дают более низкий ответ, чем прогестагенты. [24]

    Биологическая терапия

    Несколько биологических агентов были оценены для лечения рака эндометрия.

    1. Млекопитающие-мишени ингибиторов рапамицина (mTOR).

      Рак эндометрия часто демонстрирует изменения в пути AKT-PI3K, что делает ингибиторы mTOR привлекательным выбором для клинических исследований у пациентов с метастатическим или рецидивирующим заболеванием. Исследования фазы II монотерапии эверолимусом [25] и ридафоролимусом [26,27] преимущественно показали стабилизацию заболевания. Исследование фазы II комбинации эверолимуса и летрозола показало ответную реакцию 32%. [28] [Уровень доказательности: 3iiiDiv]

    2. Бевазикумаб.
      • Бевацизумаб использовался в качестве единственного агента в испытании фазы II; общий процент откликов составил 13.5%. [29] [Уровень доказательности: 3iiiDiv]
      • Бевацизумаб и темсиролимус. [30]

    Варианты лечения при клинической оценке стадии III, стадии IV и рецидива рака эндометрия

    Все пациенты с запущенным заболеванием должны рассматриваться для клинических испытаний, которые оценивают монотерапию или комбинированную терапию для этого заболевания.

    Исследования паттернов неудач лечения выявили высокую частоту отдаленных метастазов в верхнюю часть живота и внеабдоминальные области.[31] По этой причине пациенты с болезнью III стадии могут быть кандидатами на инновационные клинические испытания.

    Варианты лечения рака эндометрия стадии IV в рамках клинической оценки включают следующие агенты:

    1. Паклитаксел и карбоплатин с метформином или без него на стадиях III, IV и рецидивирующем раке эндометрия (GOG-0286B [NCT02065687]).
    2. Ингибитор PI3K / mTOR при рецидивирующем или стойком раке эндометрия (15-079 [NCT02549989]).
    3. Эверолимус и летрозол или гормональная терапия при рецидивирующем или стойком раке эндометрия (GOG-3007 [NCT02228681]).
    4. Эверолимус, летрозол и метформин у пациентов с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия (2012-0543 [NCT01797523]).
    5. Паклитаксел и карбоплатин в сравнении с паклитакселом и ифосфамидом у пациентов с впервые диагностированным персистирующим или рецидивирующим раком матки, яичников, маточной трубы или брюшной полости стадиями I – IV (GOG-0261 [NCT00954174]).

    Текущие клинические испытания

    Воспользуйтесь расширенным поиском по клиническим исследованиям, чтобы найти клинические исследования рака, поддерживаемые NCI, в которые в настоящее время входят пациенты.Поиск можно сузить по месту проведения исследования, типу лечения, названию препарата и другим критериям. Также доступна общая информация о клинических исследованиях.

    Артикул:

    1. Ши К.К., Юн Э., Гарднер Г.Дж. и др.: Хирургическая циторедукция при эндометриоидной карциноме эндометрия IV стадии. Gynecol Oncol 122 (3): 608-11, 2011.
    2. .
    3. Барлин Дж. Н., Пури И., Бристоу Р. Э .: Циторедуктивная хирургия распространенного или рецидивирующего рака эндометрия: метаанализ.Gynecol Oncol 118 (1): 14-8, 2010.
    4. Ball HG, Blessing JA, Lentz SS и др.: Исследование фазы II паклитаксела у пациентов с запущенной или рецидивирующей аденокарциномой эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Gynecol Oncol 62 (2): 278-81, 1996.
    5. Тигпен Дж. Т., Брэди М. Ф., Хомсли HD и др.: Исследование фазы III доксорубицина с цисплатином или без него при распространенной карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Дж. Клин Онкол 22 (19): 3902-8, 2004.
    6. Флеминг Г.Ф., Брунетто В.Л., Челла Д. и др.: Испытание фазы III доксорубицина плюс цисплатин с паклитакселом и филграстимом или без него при распространенной карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. J Clin Oncol 22 (11): 2159-66, 2004.
    7. .
    8. Fleming GF, Filiaci VL, Bentley RC и др.: Рандомизированное исследование фазы III доксорубицина + цисплатина по сравнению с доксорубицином + 24-часовой паклитаксел + филграстим при карциноме эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии.Анн Онкол 15 (8): 1173-8, 2004.
    9. Аримото Т., Накагава С., Ясуги Т. и др.: Лечение прогрессирующей или рецидивирующей карциномы эндометрия паклитакселом плюс карбоплатин, отдельно или с облучением. Gynecol Oncol 104 (1): 32-5, 2007.
    10. Sovak MA, Hensley ML, Dupont J, et al .: Паклитаксел и карбоплатин в адъювантном лечении пациентов с раком эндометрия III и IV стадии высокого риска: ретроспективное исследование. Gynecol Oncol 103 (2): 451-7, 2006.
    11. Хоскинс П.Дж., Свенертон К.Д., Пайк Дж.А. и др.: Паклитаксел и карбоплатин, отдельно или с облучением, при запущенном или рецидивирующем раке эндометрия: исследование фазы II. J Clin Oncol 19 (20): 4048-53, 2001.
    12. Pectasides D, Xiros N, Papaxoinis G и др .: Карбоплатин и паклитаксел при запущенном или метастатическом раке эндометрия. Gynecol Oncol 109 (2): 250-4, 2008.
    13. .
    14. Номура Х., Аоки Д., Такахаши Ф. и др.: Рандомизированное исследование фазы II, сравнивающее доцетаксел плюс цисплатин, доцетаксел плюс карбоплатин и паклитаксел плюс карбоплатин у пациентов с запущенной или рецидивирующей карциномой эндометрия: исследование японской гинекологической онкологической группы (JGOG2041). Энн Онкол 22 (3): 636-42, 2011.
    15. Dimopoulos MA, Papadimitriou CA, Georgoulias V, et al .: Паклитаксел и цисплатин при запущенной или рецидивирующей карциноме эндометрия: долгосрочные результаты многоцентрового исследования фазы II. Гинекол Онкол 78 (1): 52-7, 2000.
    16. Miller D, Filiaci V, Fleming G, et al.: Последний аннотация 1: Рандомизированное исследование не меньшей эффективности первой фазы химиотерапии первой линии для метастатической или рецидивирующей карциномы эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. [Реферат] Gynecol Oncol 125 (3): 771, 2012.
    17. Randall ME, Filiaci VL, Muss H и др.: Рандомизированное исследование III фазы полного абдоминального облучения по сравнению с химиотерапией доксорубицином и цисплатином при распространенной карциноме эндометрия: групповое исследование гинекологической онкологии.J Clin Oncol 24 (1): 36-44, 2006.
    18. Саттон Г., Брунетто В.Л., Килгор Л. и др.: Исследование III фазы ифосфамида с цисплатином или без него при карциносаркоме матки: групповое исследование гинекологической онкологии. Gynecol Oncol 79 (2): 147-53, 2000.
    19. Homesley HD, Filiaci V, Markman M, et al .: Испытание фазы III ифосфамида с паклитакселом или без него при распространенной карциносаркоме матки: исследование группы гинекологической онкологии. Дж. Клин Онкол 25 (5): 526-31, 2007.
    20. Powell MA, Filiaci VL, Rose PG и др .: Оценка фазы II паклитаксела и карбоплатина в лечении карциносаркомы матки: исследование группы гинекологической онкологии. J Clin Oncol 28 (16): 2727-31, 2010.
    21. Wegner RE, Beriwal S, Heron DE и др.: Окончательная лучевая терапия рака эндометрия у неоперабельных пожилых пациентов. Брахитерапия 9 (3): 260-5, июль-сентябрь 2010 г.
    22. Купелян П.А., Эйфель П.Дж., Торнос С. и др.: Лечение рака эндометрия только лучевой терапией. Int J Radiat Oncol Biol Phys 27 (4): 817-24, 1993.
    23. .
    24. Ленц С.С.: Распространенная и рецидивирующая карцинома эндометрия: гормональная терапия. Семин Онкол 21 (1): 100-6, 1994.
    25. Kauppila A: Рецепторы эстрогена и прогестина как прогностические индикаторы рака эндометрия. Обзор литературы. Acta Oncol 28 (4): 561-6, 1989.
    26. Kauppila A, Friberg LG: Гормональная и цитотоксическая химиотерапия при раке эндометрия.Стероидные рецепторы при выборе соответствующей терапии. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 101: 59-64, 1981.
    27. Куинн М.А., Кэмпбелл Дж. Дж.: Терапия тамоксифеном при распространенной / рецидивирующей карциноме эндометрия. Gynecol Oncol 32 (1): 1-3, 1989.
    28. Линдеманн К., Маландер С., Кристенсен Р.Д. и др.: Экзаместан при распространенной или рецидивирующей карциноме эндометрия: проспективное исследование фазы II, проведенное Северным обществом гинекологической онкологии (NSGO). BMC Рак 14: 68, 2014.
    29. Сломовиц Б.М., Лу К.Х., Джонстон Т. и др.: Исследование фазы 2 пероральной мишени для млекопитающих ингибитора рапамицина, эверолимуса, у пациентов с рецидивирующей карциномой эндометрия. Рак 116 (23): 5415-9, 2010.
    30. .
    31. Коломбо Н., МакМикин Д.С., Шварц П.Е. и др.: Ридафоролимус как единственный агент при распространенном раке эндометрия: результаты исследования фазы 2 в одной группе. Br J Cancer 108 (5): 1021-6, 2013.
    32. .
    33. Цореф Д., Велч С., Лау С. и др.: Фаза II исследования перорального ридафоролимуса у женщин с рецидивирующим или метастатическим раком эндометрия. Gynecol Oncol 135 (2): 184-9, 2014.
    34. .
    35. Slomovitz BM, Jiang Y, Yates MS, et al .: Фаза II исследования эверолимуса и летрозола у пациентов с рецидивирующей карциномой эндометрия. J Clin Oncol 33 (8): 930-6, 2015.
    36. Агаджанян С., Силл М.В., Дарси К.М. и др .: Фаза II испытания бевацизумаба при рецидивирующем или персистирующем раке эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии.J Clin Oncol 29 (16): 2259-65, 2011.
    37. .
    38. Альварес Е.А., Брэди В.Е., Уокер Дж.Л. и др.: Исследование фазы II комбинации бевацизумаба и темсиролимуса в лечении рецидивирующей или стойкой карциномы эндометрия: исследование группы гинекологической онкологии. Gynecol Oncol 129 (1): 22-7, 2013.
    39. Гревен К.М., Курран В.Дж., Уиттингтон Р. и др.: Анализ паттернов отказов при карциноме эндометрия III стадии и терапевтических последствий. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17 (1): 35-9, 1989.

    Изменения в этой сводке (17.12.2019)

    Информационные сводки PDQ по раку регулярно пересматриваются и обновляются по мере появления новой информации. В этом разделе описаны последние изменения, внесенные в это резюме на указанную выше дату.

    Информация о стадии рака эндометрия

    Добавлен Американский объединенный комитет по раку в качестве ссылки 4.

    Это резюме написано и поддерживается редакционным советом PDQ по лечению взрослых, который редакционно не зависит от NCI.Резюме отражает независимый обзор литературы и не представляет собой политическое заявление NCI или NIH. Дополнительную информацию о сводных политиках и роли редакционных советов PDQ в ведении сводок PDQ можно найти на страницах «Об этом сводке PDQ» и PDQ® - Полная база данных рака NCI.

    Об этом PDQ Сводка

    Цель данного обзора

    Это краткое изложение информации о раке PDQ для медицинских работников содержит исчерпывающую, прошедшую экспертную оценку, основанную на фактических данных информацию о лечении рака эндометрия.Он предназначен для информирования и помощи врачам, которые занимаются лечением онкологических больных. Он не дает официальных руководящих принципов или рекомендаций для принятия медицинских решений.

    Рецензенты и обновления

    Это резюме регулярно проверяется и обновляется по мере необходимости редакционной коллегией PDQ по лечению взрослых, которая редакционно не зависит от Национального института рака (NCI). Резюме отражает независимый обзор литературы и не представляет собой политическое заявление NCI или Национальных институтов здравоохранения (NIH).

    Члены Правления ежемесячно просматривают недавно опубликованные статьи, чтобы определить, следует ли статья:

    • обсуждать на собрании,
    • цитироваться с текстом или
    • заменить или обновить существующую статью, которая уже цитируется.

    Изменения в резюме вносятся посредством процесса консенсуса, в ходе которого члены Правления оценивают силу доказательств в опубликованных статьях и определяют, как статью следует включить в резюме.

    Ведущими экспертами по лечению рака эндометрия являются:

    • Лесли Р. Бойд, доктор медицины (Медицинский центр Нью-Йоркского университета)
    • Франко М. Муджа, доктор медицины (Медицинский центр Нью-Йоркского университета)

    Любые комментарии или вопросы по поводу содержания резюме следует направлять на сайт Cancer.gov через электронную почту веб-сайта NCI. Не связывайтесь с отдельными членами Правления с вопросами или комментариями по поводу резюме. Члены правления не отвечают на индивидуальные запросы.

    Уровни доказательности

    Некоторые ссылки в этом обзоре сопровождаются обозначением уровня доказательности. Эти обозначения предназначены для того, чтобы помочь читателям оценить силу доказательств, подтверждающих использование конкретных вмешательств или подходов. Редакционная коллегия PDQ по лечению взрослых использует формальную систему ранжирования доказательств при разработке своих обозначений уровня доказательности.

    Разрешение на использование этой сводки

    PDQ - зарегистрированная торговая марка.Хотя содержимое документов PDQ можно свободно использовать в качестве текста, его нельзя идентифицировать как сводную информацию о раке NCI PDQ, если оно не представлено полностью и не обновляется регулярно. Тем не менее, автору будет разрешено написать такое предложение, как «Краткое изложение информации о раке PDQ NCI о профилактике рака молочной железы кратко описывает риски: [включить выдержку из резюме]».

    Рекомендуемая ссылка для этого резюме PDQ:

    Редакционная коллегия PDQ® Adult Treatment.PDQ Лечение рака эндометрия. Бетесда, Мэриленд: Национальный институт рака. Обновлено <ММ / ДД / ГГГГ>. Доступно по адресу: https://www.cancer.gov/types/uterine/hp/endometrial-treatment-pdq. Дата обращения <ММ / ДД / ГГГГ>. [PMID: 26389270]

    Изображения в этом резюме используются с разрешения автора (ов), художника и / или издателя для использования только в резюме PDQ. Разрешение на использование изображений вне контекста информации PDQ должно быть получено от владельца (ов) и не может быть предоставлено Национальным институтом рака.Информация об использовании иллюстраций в этом резюме, наряду со многими другими изображениями, связанными с раком, доступна в Visuals Online, коллекции из более чем 2000 научных изображений.

    Заявление об ограничении ответственности

    На основании имеющихся доказательств варианты лечения могут быть описаны как «стандартные» или «в рамках клинической оценки». Эти классификации не должны использоваться в качестве основы для определения страхового возмещения. Более подробная информация о страховом покрытии доступна на сайте Cancer.gov на странице «Управление онкологической помощью».

    Свяжитесь с нами

    Дополнительную информацию о том, как связаться с нами или получить помощь на веб-сайте Cancer.gov, можно найти на нашей странице «Свяжитесь с нами для получения помощи». Вопросы также можно отправить на Cancer.gov через электронную почту веб-сайта.

    Последняя редакция: 17.12.2019

    Связь с исходом лечения экстракорпоральным оплодотворением

    ВВЕДЕНИЕ

    В последние десятилетия in vitro оплодотворение (ЭКО) широко используется для лечения бесплодия у пар с необъяснимой субфертильностью, мужской субфертильностью, эндометриозом или патологией маточных труб [ 1 ] .Влияние различных клинических параметров (этиология бесплодия, женский возраст, время бесплодия, толщина ткани эндометрия, количество фолликулов и количество прогестерона в день инъекции ХГЧ, и т.д. .) На исход ЭКО. доказано лечение [ 1 - 4 ] . Анализ данных, полученных из различных клинических центров, показывает, что максимально достижимая частота наступления беременности при ЭКО не превышает 50% за цикл переноса эмбриона, а средняя частота клинической беременности составляет от 27% до 40% [ 5 - 8 ] .Несмотря на некоторые очевидные технические улучшения протокола ЭКО, теперь ясно, что процент наступления беременности не может быть увеличен из-за манипуляций с процедурой переноса эмбриона и условиями культивирования эмбриона или оптимальным выбором бластоцист [ 9 ] . Многие исследования продемонстрировали, что функция и восприимчивость эндометрия должны рассматриваться как основные ограничивающие факторы в наступлении беременности после ЭКО, потому что для выполнения имплантации, беременности и последующего рождения живого ребенка эндометрий должен быть готов принять эмбрион [ 9 - 11 ] .Теперь можно увидеть, что преодоление трудностей в усовершенствовании АРТ потребует более глубокого понимания контакта между эндометрием и эмбрионом [ 12 ] .

    Хорошо известно, что успех имплантации эмбриона зависит от некоторых морфологических и биохимических модификаций эндометрия человека во время менструального цикла [ 9 ] . Эти процессы контролируются множеством различных факторов, включая стероиды яичников и их рецепторы, цитокины, факторы роста, молекулы адгезии, факторы транскрипции и многие другие [ 13 ] .Недавние исследования продемонстрировали важность апоптоза в процессах реконструкции ткани эндометрия во время менструального цикла [ 10 ] . Баланс между пролиферацией клеток и апоптозом регулирует периодическое восстановление и отторжение клеток эндометрия и приводит к менструации или подготовке слизистой оболочки эндометрия к имплантации эмбриона [ 14 ] .

    Согласно классическому определению, данному Керром и др. [ 15 ] в 1972 году, «апоптоз, или запрограммированная смерть клетки, характеризуется фрагментацией и сворачиванием клеточных компартментов в покрытые мембраной апоптотические тела. которые удаляются без какого-либо иммунного ответа или повреждения окружающих клеток ».Каспазы, или внутриклеточные цистеиновые протеазы, являются основными ферментами в процессе выполнения каскадов апоптоза [ 16 ] . В начале апоптотического пути активируются инициаторные каспазы, такие как капсаза-8 и -9, а более поздние морфологические изменения апоптотической клетки опосредуются действием эффекторных каспаз, таких как каспаза-3 [ 16 ] . В настоящее время установлены два апоптотических сигнальных пути, внешний и внутренний.Внешний апоптотический каскад активируется путем лигирования специфических рецепторов смерти, экспрессируемых на поверхности клетки, , т.е. , Fas, рецептора фактора некроза опухоли (TNF) или рецептора TNF-родственного лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL) [ ] 17 ] . После связывания со специфическими лигандами эти рецепторы смерти олигомеризуются с участием Fas-ассоциированного домена смерти (FADD) и прокаспазы-8 с последующим появлением сигнального комплекса, вызывающего смерть, активацией каспазы-8 и развитием внутриклеточных сигнальных каскадов апоптоза.Это приводит к морфологическим и биохимическим изменениям в клетке, характерным для апоптоза [ 18 ] . Внутренний механизм апоптоза активируется широким спектром внутриклеточных сигналов смерти, таких как повреждение ДНК, стресс и уменьшение значения факторов роста [ 19 ] . В результате этих апоптотических сигналов митохондриальная мембрана становится проницаемой, и множество проапоптотических белков, которые обычно располагаются в межмембранном пространстве, i.e ., цитохром с, высвобождается в цитоплазму для запуска активации каспазы-9 [ 20 ] . Впоследствии как внешний, так и внутренний пути апоптоза приводят к активации каспазы-3. Они регулируются многочисленными молекулами с про- и антиапоптотическим действием, среди которых наиболее известные факторы, принадлежащие к семействам В-клеточной лимфомы / лейкемии-2 (Bcl-2) и белков-ингибиторов апоптоза (IAP).

    Семейство Bcl-2 включает 25 членов с про- и антиапоптотическими эффектами.Члены семейства Bcl-2, которые имеют четыре домена гомологии Bcl-2 (BH) (Bcl-2, MCL-1, A1 / Bfl-1, Bcl-B / Bcl2L10 и BCL-xL), обладают антиапоптотическим действием, обусловленным к ингибированию их проапоптотических аналогов посредством белок-белковых взаимодействий [ 21 , 22 ] . Члены проапоптотического семейства делятся на две подгруппы: те, которые имеют несколько доменов BH (эффекторные белки), такие как Bcl-2-связанный X-белок (BAX), BAK и BOK (родственный Bcl-2 убийца яичников), и содержащие только домен Bh4 (BID, BIM, PUMA, NOXA, BIK, BAD, HRK и BMF) [ 21 , 22 ] .Члены семейства IAP предотвращают активацию каспаз-3, -7 и -9 и тем самым ингибируют апоптоз [ 23 ] . Сегодня 8 членов семейства IAP человека идентифицированы и разделены на 3 класса (1, 2 и 3) в зависимости от наличия или отсутствия домена рекрутирования RING или активации каспазы и гомологии их доменов повторов IAP бакуловирусов [ 23 ] . Наиболее известным представителем семейства IAP класса 1 является X-связанный IAP (XIAP), который также известен как hILP, MIHA и BIC4.Он ингибирует каспазы-3, -7 и -9, но не влияет на каспазу-8 [ 23 ] . Член семейства IAP класса 2 NAIP экспрессируется в печени, плаценте и центральной нервной системе взрослых и ингибирует каспазы-3 и -7, но не каспазы-1, -4, -5 или -8. Члены IAP класса 3, такие как сурвивин, в основном экспрессируются в тканях плода, но не в большинстве нормальных тканей взрослого человека [ 23 ] . Недавно было продемонстрировано, что сурвивин экспрессируется также в эндометрии здоровых женщин [ 24 ] .В дополнение к этим факторам существует множество других белков и ферментов, которые прямо или косвенно участвуют в апоптозе различных типов клеток эндометрия во время менструального цикла. Изучение распределения и экспрессии этих регуляторов апоптоза может дать нам новые данные о функционировании эндометрия в нормальных и патологических состояниях. И понимание молекулярных механизмов, участвующих в регуляции апоптоза у бесплодных женщин, может иметь большое значение и позволит нам использовать их в качестве предикторов дисфункции эндометрия для повышения скорости имплантации в программе ЭКО.

    ИССЛЕДОВАНИЕ ЛИТЕРАТУРЫ

    В этом исследовании мы рассматриваем данные о наиболее важных факторах, регулирующих апоптоз в нормальном эндометрии на пролиферативной и секреторной фазе цикла, а также в эндометрии женщин с нарушенным бесплодием, которые участвуют в протоколах ЭКО. Также описаны литературные данные о роли апоптоза в установлении восприимчивости эндометрия во время «окна имплантации» и ассоциации параметров апоптоза эндометрия с исходом лечения ЭКО.С этой целью мы провели поиск в http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/electronic базе данных, используя следующие ключевые слова: (1) «эндометрий и апоптоз»; (2) «рецептивность эндометрия»; (3) «эндометрий и ЭКО»; (4) «окно имплантации»; (5) «успех эндометрия и ЭКО»; и (6) «эндометрий, бесплодие, апоптоз». Проведен литературный обзор англоязычных статей, опубликованных к маю 2015 года. Отбор статей производился по их заголовкам и аннотациям с последующим анализом текстов соответствующих статей.

    АПОПТОЗ В НОРМАЛЬНОМ ЭНДОМЕТРИИ

    Эндометрий представляет собой внутренний слой слизистой оболочки миометрия [ 25 ] . Стероидные гормоны (эстрогены, прогестерон, андрогены и глюкокортикоиды) жестко регулируют функцию эндометрия и морфологические изменения во время менструального цикла [ 25 , 26 ] . Нойес, Хертиг и Рок описали эти морфологические изменения в 1950 г. [ 26 ] .Эти изменения характеризуются изменением клеточной морфологии и экспрессии некоторых молекул на клеточной мембране, а также синтезом и производством различных биологически активных факторов [ 26 ] . Доминирующим гормоном в пролиферативной фазе менструального цикла является эстроген, секреторная фаза определяется высокой выработкой прогестерона [ 9 ] . В ткани эндометрия имеется несколько типов клеток, включая клетки просвета и железистого эпителия, стромальные фибробластические клетки, иммунные клетки и кровеносные сосуды [ 25 ] .Количество, активность, структура и функция клеток ткани эндометрия значительно изменяются во время пролиферативной и секреторной фаз менструального цикла. Было установлено, что пролиферация клеток эндометрия и гибель клеток напрямую регулируются множеством факторов, включая цитокины, факторы роста, протеолитические ферменты, факторы транскрипции и различные факторы, связанные с апоптозом [ 9 , 27 , 28 ] .

    Фаза пролиферации связана с ростом фолликулов и повышенной секрецией эстрогена, что приводит к реконструкции эндометрия [ 29 ] . Эта фаза менструального цикла сопровождается активной пролиферацией клеток и ангиогенезом, чтобы обеспечить питание развивающегося нового эндометрия [ 9 ] . Все компоненты ткани (железы, стромальные и эндотелиальные клетки) демонстрируют пролиферацию с синтезом ядер ДНК и цитоплазмы РНК, пик которого приходится на 8-10 дни цикла, что отражает максимальную концентрацию рецепторов эстрогена в эндометрии [ 29 ] .Было продемонстрировано, что инсулиноподобные факторы роста (IGF), фактор роста эндотелия сосудов, система эпидермального фактора роста (EGF), трансформирующий фактор роста (TGF) -α и амфирегулин высоко экспрессируются в эндометрии во время фазы пролиферации [ 9 , 30 , 31 ] . Действие всех этих факторов направлено на пролиферацию тканей, и в этот период в эндометрии был обнаружен очень небольшой апоптоз [ 32 ] .Было предположено, что высокий уровень экспрессии Bcl-2 клетками железистого эпителия приводит к ингибированию апоптоза в ткани эндометрия во время пролиферативной фазы цикла [ 32 - 34 ] . Bcl-2 как ингибитор апоптоза снижает количество свободных радикалов кислорода, блокирует внутриклеточный приток Ca 2+ в клеточные органеллы, уменьшает p53-зависимый апоптоз и противодействует c-Myc [ 35 - 37 ] .Высокий уровень экспрессии Bcl-2, вероятно, опосредует снижение индуцированного митохондриями апоптоза эпителиальных клеток эндометрия и приводит к пролиферации клеток эндометрия, тем самым делая ткань эндометрия толще [ 33 , 34 ] . Эстроген увеличивает клеточную пролиферацию во время пролиферативной фазы менструального цикла из-за ингибирования гена супрессора опухоли фосфатазы и гомолога тензина ( PTEN ) [ 9 ] .Этот ген увеличивает апоптоз клеток эндометрия путем подавления Akt-зависимого сигнального пути [ 38 ] .

    Прогестерон играет основную роль в секреторной трансформации эндометрия во второй половине менструального цикла, подавляя пролиферацию и индуцируя дифференцировку клеток [ 39 ] . После овуляции клетки гранулезы подвергаются лютеинизации и образуют часть желтого тела, которое секретирует прогестерон [ 40 ] .Влияние прогестерона на пролиферацию эпителиальных клеток доказано наблюдением, что прогестерон полностью ингибирует индуцированный эстрогеном синтез ДНК и подавляет пролиферацию клеток [ 41 ] . Прогестерон также противодействует стимулирующему действию многих онкогенов, которые, вероятно, опосредуют индуцированный эстрогеном рост [ 29 ] . Прогестерон подавляет эстрогеновую регуляцию ядерной транслокации циклина D1, что приводит к гипофосфорилированию белков Rb и p107 и блокирует развитие фазы G1-S [ 42 ] .Также было продемонстрировано ингибирующее действие прогестерона на Akt-зависимый сигнальный путь с последующим подавлением пролиферации клеток [ 43 ] .

    Предполагается, что апоптоз в нормальном секреторном эндометрии способствует устранению стареющих или дисфункциональных клеток и обеспечивает восстановление тканей при каждом менструальном цикле [ 44 ] . Обилие апоптотических клеток максимально в железистом эпителии и гораздо меньше в строме [ 44 ] .Было продемонстрировано, что различные факторы, связанные с апоптозом, участвуют в регуляции секреторной трансформации клеток эндометрия. Было обнаружено, что после перехода в секреторную фазу экспрессия Bcl-2 в эндометрии снижается [ 32 , 33 ] . В то же время в эндометрии на этой фазе цикла [ 33 ] отмечено увеличение экспрессии проапоптотического фактора ВАХ. Функция BAX противоположна функции Bcl-2.Он может ускорять апоптоз, а соотношение Bcl-2: BAX определяет, живет ли клетка или умирает [ 33 ] . Белки BAX образуют гомодимеры BAX / BAX, которые приводят к высвобождению цитохрома С и активации каспаз с последующей индукцией апоптоза эпителиальных клеток эндометрия [ 45 , 46 ] . Было также показано, что апоптоз эндометриальных стромальных клеток в секреторной фазе цикла был увеличен из-за активности каспаз, на основе повышающей регуляции специфических рецепторов Fas и TRAIL-R2 [ 47 ] .Различная экспрессия фактора фрагментации ДНК 45 кДа (DFF45) была обнаружена в эндометрии во время менструального цикла. В нормальном эндометрии самая низкая экспрессия DFF45 была обнаружена в секреторном эндометрии поздней пролиферативной фазы, а максимальное окрашивание ткани эндометрия на DFF45 наблюдалось в ранней секреторной фазе менструального цикла [ 48 - 50 ] . В железах эндометрия было обнаружено гораздо больше DFF45-позитивных клеток по сравнению со стромой, независимо от фазы менструального цикла [ 48 , 49 ] .Известно, что повреждение ДНК при апоптозе является следствием активации комплекса DFF40 / DFF45. DFF40 (фактор фрагментации ДНК 40 кДа) вызывает прямую фрагментацию ДНК, в то время как DFF45 действует как ингибитор DFF40 и его шаперон [ 49 ] . Следовательно, DFF45 необходим для адекватного синтеза DFF40, а высокий уровень экспрессии DFF45 в секреторном эндометрии может отражать высокую интенсивность апоптоза клеток эндометрия. Недавно было показано, что иммунореактивность белка гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), была более выраженной в эндометрии секреторной фазы, чем в пролиферативном эндометрии [ 51 ] .Агонисты PPARγ могут запускать терминальную дифференцировку, подавлять пролиферацию клеток, увеличивать апоптоз и подавлять воспаление во многих моделях рака, поэтому высокий уровень экспрессии PPARγ может опосредовать индукцию апоптоза в секреторной ткани эндометрия. Иммуноэлектронное микроскопическое исследование экспрессии молекул Fas и FasL продемонстрировало их различную экспрессию в железистых клетках эндометрия человека во время менструального цикла [ 52 ] . Fas и FasL были обнаружены в основном на аппарате Гольджи во время поздней пролиферативной фазы и на апикальных мембранах и везикулах, транспортирующих Гольджи во время поздней секреторной фазы.Таким образом, было показано, что апоптоз железистых клеток эндометрия человека подавляется экспрессией Bcl-2 в пролиферативной фазе и индуцируется системой Fas / FasL аутокринным или паракринным путем в секреторной фазе [ 34 ] .

    Таким образом, данные литературы четко демонстрируют тесную связь интенсивности апоптоза эндометрия с гормонально-зависимыми изменениями морфологии ткани эндометрия. Обобщенные данные, касающиеся экспрессии про- и антиапоптотических факторов в разные фазы менструального цикла, представлены в таблице 1.

    Таблица 1 Регулирование апоптоза нормального эндометрия во время менструального цикла. 9069 9069 PTEN
    Пролиферативная фаза Секреторная фаза
    Повышенная экспрессия
    Подавленная экспрессия
    Подавленная экспрессия Повышенная экспрессия 9002 970 970 970 970 970 970 970 970 Подавленная экспрессия
  • 970 970
  • Bcl-2 p53 BAX Bcl-2
    Fas, FasL PTEN Fas, FasL
    PPARγ2
    PPARγ2
    Caspase-3
    PPARγ
    DFF 45

    АПОПТОЗ И ЭНДОМЕТРИАЛЬНАЯ РЕЦЕПТИВНОСТЬ

    Хорошо известно, что короткий период времени в средней и поздней секреторной фазе показывает наивысшую готовность эндометрия к имплантации эмбриона, и этот период называется «окном имплантации» [ 9 ] .Этот период чрезвычайно важен для подготовки эндометрия к принятию имплантированного эмбриона. У людей эндометрий становится восприимчивым к имплантации бластоцисты через 6-8 дней после овуляции и остается восприимчивым в течение приблизительно 4 дней (дни цикла 20-24) [ 25 ] . В последние годы появился ряд исследований, направленных на определение потенциальных маркеров рецептивности [ 53 ] . Эти исследования были посвящены изучению молекулярных изменений и регуляции апоптоза, которые происходят в эндометрии во время «окна имплантации».Было показано, что апоптоз эндометрия человека играет важную роль для восприимчивости эндометрия и ранней имплантации. Дисбаланс про- и антиапоптотических событий в секреторном эндометрии, по-видимому, связан с нарушениями имплантации и последовательными осложнениями беременности [ 47 ] .

    Установлено, что в начале окна имплантации изменения апоптоза в эндометрии становятся наиболее интенсивными. Повышение активности апоптоза может иметь значение для установления процессов децидуализации в эндометрии на поздней секреторной фазе.Было показано, что децидуализация включает дифференцировку и апоптоз эпителиальных и стромальных клеточных компартментов [ 53 ] . Морфологические изменения, характеризующие децидуализацию, происходят в эндометрии вне зависимости от зачатия [ 9 ] . Эти изменения влияют на все клетки эндометрия. Эпителиальные клетки подвергаются секреторной трансформации желез. Децидуализация стромальных клеток связана с производством и секрецией множества децидуальных белков, таких как пролактин, IGF-связывающий белок-1 (IGBP-1) и тканевой фактор [ 54 , 55 ] .Эндометрий инфильтрован большим количеством различных типов иммунных клеток, включая NK, Т-лимфоциты и макрофаги [ 9 ] . На секреторной фазе происходит ремоделирование сосудов, при этом основные ангиогенные механизмы приводят к скручиванию и инвагинации спиральных артерий [ 56 ] . Все эти изменения подготавливают эндометрий к успешной имплантации бластоцисты.

    Успешная имплантация предположительно связана с прикреплением и прикреплением эмбриона к эпителиальным клеткам эндометрия и адекватной инвазией в строму эндометрия [ 9 ] .Установлено, что адгезию эмбрионов способствуют несколько механизмов. Пиноподы изменяют концентрацию жидкостей эндометрия в месте имплантации [ 9 ] . Муцины, в частности MUC1, принимают участие в выборе места имплантации, поскольку барьер MUC1 на просветном эпителии предотвращает взаимодействие между эмбрионом и эндометрием, но сама бластоциста расщепляет MUC1 и определяет наиболее подходящее место для имплантации [ 57 ] .Интегрины, особенно α ν β 3 , и их рецептор osteoponinare высоко экспрессируются в эндометрии в период окна имплантации [ 56 ] . Важная роль фактора ингибирования лейкемии (LIF), семейства матриксных металлопротеиназ, TGF-β, колониестимулирующего фактора-1, гена домашнего бокса фактора транскрипции HOXA10 , цитокинов IL-1, IL-11, IL-15 в имплантации также был четко продемонстрирован [ 9 , 58 , 59 ] .Но на этом этапе прикрепления эмбриона строма эндометрия не подвержена апоптотическим событиям [ 9 ] .

    Апоптоз, по-видимому, участвует в регуляции процесса инвазии бластоцисты. Было показано, что на начальных этапах имплантации маточный эпителий имплантационной камеры подвергается апоптозу под влиянием взаимодействующей бластоцисты у мыши модели [ 60 ] . При прогрессировании имплантации регресс децидуальных клеток приводит к ограниченной и скоординированной инвазии клеток трофобласта в материнский компартмент из-за сбалансированной экспрессии белков BAX, Bcl-2 и каспазы-9 в децидуальном компартменте и высокого уровня каспазы. -3 синтез в апоптотическом эпителии матки [ 60 ] .Было также показано, что фактор, индуцирующий апоптоз, может играть важную роль во время имплантации эмбриона мыши [ 61 ] . Супрессор опухолей p53 важен для эмбриональной имплантации из-за активации транскрипции маточного LIF. Сообщалось, что одновременная активация р53 и рецептора эстрогена α происходила в тканях эндометрия во время имплантации, чтобы скоординированно регулировать продукцию LIF [ 62 ] .

    Итак, апоптоз имеет решающее значение для имплантации эмбриона, спасая эндометрий от апоптоза в фазе аппозиции, а затем обеспечивая успешную инвазию бластоцисты за счет локально индуцированной гибели клеток в месте контакта эмбриона и поверхности эндометрия.Но очевидно, что многие факторы, регулирующие апоптоз, непосредственно участвующие во взаимодействии эмбриона и эндометрия, еще не изучены ни у здоровых женщин, ни у бесплодных пациентов.

    АПОПТОЗ В ЭНДОМЕТРИИЕ БЕЗОПАСНЫХ ЖЕНЩИН

    Хорошо известно, что у женщин с некоторыми гинекологическими заболеваниями, включая эндометриоз, заболевания маточных труб и синдром поликистозных яичников (СПКЯ), рецептивность эндометрия нарушена, что приводит к бесплодию и потере беременности [ 58 ] .Предположительно, регуляция апоптоза в эндометрии бесплодных женщин также нарушена. Сообщалось, что ген супрессора опухоли Вильмса эндометрия ( WT1 ) у фертильных женщин высоко экспрессируется в период окна имплантации, но экспрессия WT1 в эндометрии была снижена у пациентов с СПКЯ во время секреторной фазы цикла [ 63 ] . Группа женщин с СПКЯ также характеризовалась более высокой стромальной экспрессией Bcl-2 и p27, более низкой экспрессией рецептора EGF по сравнению с фертильными женщинами.Было обнаружено, что уровень апоптоза был значительно снижен в образцах эндометрия женщин с СПКЯ [ 63 ] . Эти изменения могут препятствовать успешной децидуализации и рецептивности эндометрия у бесплодных пациентов с СПКЯ [ 63 ] . В другой работе были продемонстрированы изменения экспрессии генов апоптоза в эндометрии во время окна имплантации у пациентов с СПКЯ [ 64 ] .Пять генов, связанных с апоптозом (включая Bcl-2 ), были активированы, а четыре (включая FADD ) были подавлены. Авторы пришли к выводу, что уменьшение апоптоза клеток в период окна имплантации у пациентов с СПКЯ может привести к снижению рецептивности эндометрия [ 64 ] .

    Другая гинекологическая патология - хронический эндометрит, также может нарушить фертильность человека и привести к аномальному маточному кровотечению, боли и репродуктивным нарушениям.У женщин с хроническим эндометритом экспрессия Bcl-2 и BAX в эндометрии была повышена, в то время как каспаза-8 была понижена [ 65 ] . Возможно, измененная экспрессия этих генов в эндометрии может быть ответственной за нарушение рецептивности эндометрия и наличие гиперпластических повреждений эндометрия у женщин, страдающих хроническим эндометритом [ 65 ] .

    Спонтанный апоптоз, который регулируется Bcl-2, BAX, p53, во время окна имплантации у женщин с необъяснимым бесплодием изучался В другой работе [ 66 ] .Было обнаружено, что в эндометрии бесплодных женщин по сравнению с фертильными женщинами имели место пониженное количество апоптотических клеток, слабая иммунореактивность p53 и сильная иммунореактивность Bcl-2. Авторы предполагают, что это открытие может быть важным фактором дефектной имплантации, снижающей фертильность в этой группе пациентов [ 66 ] .

    Измененный профиль экспрессии микроРНК эндометрия (miRNAs) был показан во время окна имплантации для женщин с повторной неудачей имплантации (RIF) [ 67 ] .В последние годы микроРНК интенсивно изучаются. Сейчас миРНК считаются ключевыми посттранскрипционными регуляторами. Как члены небольшого семейства некодирующих РНК, миРНК транскрибируются из определенных генов, распределенных по множеству участков во всех хромосомах человека, кроме Y-хромосомы. Зрелые miRNAs включаются в индуцированный РНК комплекс молчания и посредством комплементарного связывания с 3'-UTR специфических генов-мишеней посттранскрипционно регулируют их экспрессию [ 68 ] .Было идентифицировано 13 miRNA, дифференциально экспрессирующихся в образцах эндометрия пациентов с RIF. Среди этих генов 10 miRNA были более экспрессированы (включая miR 145, 23b и 99a) и 3 были менее экспрессированы [ 12 ] . Эти miRNA участвуют в регуляции сигнальных путей p53 и путей клеточного цикла. Также было показано, что во время окна имплантации в естественном менструальном цикле miRNA 22 эндометрия была значительно выше у пациенток с RIF по сравнению с контрольной группой [ 12 ] .Одновременно с этим эксперименты с использованием животных моделей продемонстрировали, что повышающая регуляция miRNA 22 вносит вклад в ингибирование имплантации эмбриона у мышей [ 69 ] . Таким образом, эти многообещающие результаты позволяют сделать вывод, что RIF-ассоциированные miRNAs могут быть использованы в качестве новых кандидатов для диагностики и лечения неудач имплантации эмбрионов [ 12 ] .

    Значительные изменения апоптоза эндометрия отмечены у женщин с эндометриозом.В настоящее время широко признано, что патогенез эндометриоза напрямую связан с устойчивостью эутопических клеток эндометрия к сигналам, вызванным апоптозом, которые позволяют клеткам эндометрия избежать иммунного надзора в брюшной полости и имплантироваться и расти в эктопическом месте [ 28 , 32 , 70 ] . Многочисленные литературные данные подтверждают эту гипотезу. Около 20 лет назад высокий уровень экспрессии Bcl-2 был впервые продемонстрирован в строме эндометрия у женщин с эндометриозом, а позже эти данные были подтверждены разными группами [ 28 , 32 , 70 , 71 ] .Также было показано, что повышенная экспрессия антиапоптотических факторов и сниженная экспрессия проапоптотических факторов имели место в эутопическом эндометрии от женщин с эндометриозом по сравнению с эндометрием от здоровых женщин [ 72 ] . Количество мРНК и белков некоторых членов семейства IAP с антиапоптотическим действием (c-IAP1, c-IAP2, XIAP и сурвивин) было больше экспрессировано у женщин с эндометриозом, чем у здоровых доноров [ 73 ] .В эндометрии женщин с эндометриозом яичников наблюдался более низкий уровень экспрессии DFF45, чем в нормальном эутопическом пролиферативном и секреторном эндометрии. Эти результаты также прямо свидетельствуют в пользу снижения апоптоза в эндометрии пациентов с эндометриозом [ 48 ] . Наша исследовательская группа также изучала экспрессию некоторых факторов с про- и антиапоптотическим действием в эндометрии бесплодных женщин с эндометриозом. Мы обнаружили, что в эндометрии женщин с эндометриозом во время «окна имплантации» уровень экспрессии мРНК XIAP был значительно выше, чем в эндометрии здоровых женщин [ 74 ] .Очевидно, что совокупность всех этих данных о нарушении апоптоза эндометрия может объяснить серьезный дефицит рецептивности эндометрия, который был отмечен у пациентов с эндометриозом [ 28 , 32 ] .

    Мы изучили характер апоптоза эндометрия у женщин с трубным бесплодием, поскольку эти пациентки представляют собой наиболее многочисленную клиническую группу женщин, участвующих в протоколах ЭКО, поэтому оценка их восприимчивости эндометрия имеет большое клиническое значение для улучшения состояния Успех ЭКО.Нами обследовано 73 женщины с трубным бесплодием, которые планировали участвовать в программе ЭКО. У женщин с трубным фактором бесплодия отмечен повышенный уровень экспрессии мРНК проапоптотического фактора PTEN с одновременным повышением экспрессии мРНК антиапоптотических факторов XIAP и HSP27 по сравнению с таковым у здоровых женщин [ 74 ] . Хорошо известно, что XIAP является одним из важных ингибиторов апоптоза, который способен связываться с каспазами-9, -2 и -7 и инактивировать их активность [ 75 ] .Экспрессия XIAP сильно повышена у пациентов с различными типами опухолей, а высокий уровень продукции XIAP связан с плохим прогнозом [ 75 ] . Повышенная экспрессия HSP27 также эффективно защищает клетки от апоптоза [ 76 ] . Было обнаружено, что HSP27 взаимодействует и ингибирует компоненты как стрессовых, так и рецепторно-индуцированных путей апоптоза [ 76 ] . Было показано, что HSP27 может предотвращать активацию каспаз путем прямого связывания цитохрома с, высвобожденного из митохондрий, в цитозоль [ 76 ] .Как мы уже упоминали выше, обычно во время окна имплантации отмечается усиление апоптоза в ткани эндометрия, поэтому высокий уровень продукции антиапоптотических факторов можно оценить как негативный фактор, который может снизить восприимчивость эндометрия у женщин с трубный фактор бесплодия. Но следует отметить, что синтез PTEN был значительно повышен в эндометрии женщин с трубным бесплодием. Супрессор опухоли PTEN, также известный как мутировавший ген при множественном запущенном раке 1, был независимо открыт двумя группами в 1997 г. [ 38 ] .Соматические мутации PTEN были идентифицированы как превалирующее событие при различных типах опухолей, включая опухоли эндометрия, головного мозга, кожи и простаты [ 38 ] . PTEN - это неизбыточная эволюционно консервативная фосфатаза с двойной специфичностью. PTEN способен удалять фосфаты с белковых и липидных субстратов [ 77 ] . Первичной мишенью PTEN является промежуточный липидный вторичный мессенджер PIP3 (фосфатидилинозитол 3, 4, 5-трифосфат).PTEN удаляет фосфат из древовидной позиции инозитольного кольца с образованием PIP2 (фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат), тем самым предотвращая внутриклеточную передачу сигналов через путь PI3K / Akt [ 77 ] . Известно, что Akt является основным нижестоящим эффектором передачи сигналов PI3K (фосфоинозитид-3-киназы), который может фосфорилировать широкий спектр субстратов и, таким образом, активировать рост, пролиферацию и выживание клеток [ 38 , 77 ] .Сегодня хорошо известно, что функция PTEN влияет на различные клеточные процессы, такие как развитие клеточного цикла, пролиферация клеток, апоптоз, старение, ответ на повреждение ДНК, ангиогенез, сократимость мышц и другие [ 77 ] . Недавно было продемонстрировано участие PTEN в инвазии трофобластов и децидуальной регрессии во время беременности человека [ 78 ] . Принимая во внимание эти свойства PTEN, мы предположили, что высокий уровень экспрессии мРНК PTEN в эндометрии у пациентов с бесплодием трубного фактора может быть оценен как положительный механизм, который компенсирует избыточную экспрессию антиапоптотических факторов и способствует подготовке эндометрия к имплантация [ 74 ] .

    Обобщенные данные о характере регуляции апоптоза в эндометрии женщин с бесплодием представлены в таблице 2.

    Таблица 2 Экспрессия генов, связанных с апоптозом, в эндометрии у женщин с проблемами фертильности во время окна имплантации. Повышенная экспрессия Gonzalez et al [ 63 ]
    Клиническая группа Изученный ген Характер экспрессии Ref.
    Хронический эндометрит Bcl-2 С повышением допустимости Ян и др. [ 64 ]
    с повышением -8 С пониженной регуляцией
    Бесплодие без объяснения причин Bcl-2 Сильная иммунореактивность Vatansever et al. RIF miR 145, 23b, 99a (участвует в передаче сигналов p53) Сверхэкспрессия Revel [ 12 ]
    PCOS Bcl-2 и p27
    FADD Регулируемый вниз атед Ян и др. [ 64 ]
    Трубный фактор PTEN, XIAP, HSP27 Повышенная экспрессия Анциферова и др. 74
  • [
  • ]
  • Эндометриоз Bcl-2 Повышенная регуляция Jones et al [ 71 ] ; Харада [ 32 ] ; Nasu et al [ 28 ]
    IAP-белки (c-IAP1, c-IAP2, XIAP, Survivin) Up-регулируемые Анциферова 50 [ et al. 74, , ] ; Uegaki et al [ 73 ]
    DFF45 Низкий уровень Banas et al [ 48 ]
    7

    ЭНДОМЕТРИАЛЬНЫЙ АПОПТОЗ И РЕЗУЛЬТАТ ЛЕЧЕНИЯ ЭКО

    Теперь очевидно, что экспрессия гена эндометрия во время рецептивной фазы связана с исходом лечения ЭКО у бесплодных женщин.Недавно было проведено сравнение экспрессии генов, связанных с апоптозом, в эндометрии у пациенток, у которых наступила успешная беременность, и у пациенток, которые не достигли успеха после как минимум двух неудачных циклов ИКСИ. И этот сравнительный анализ показал значительную разную экспрессию генов, участвующих в апоптозе, таких как каспаза-8, -10, FADD, APAF1 и ANXA4, в эндометрии женщин с различным исходом ИКСИ [ 79 ] .

    Мы также изучали взаимосвязь между характером экспрессии генов, связанных с апоптозом, в эндометрии во время окна имплантации и успехами лечения ЭКО у женщин с трубным фактором бесплодия и с эндометриозом.Мы обнаружили, что у женщин с трубным фактором бесплодия неудачи имплантации были связаны с самым низким уровнем экспрессии мРНК PTEN в эндометрии [ 74 ] . Эти результаты свидетельствуют о том, что этот фактор важен для имплантации и оценки синтеза PTEN в эндометрии и может использоваться в качестве предиктора восприимчивости эндометрия, по крайней мере, у бесплодных женщин с трубным фактором. В группе женщин с эндометриозом сохраняющаяся беременность наступила у тех пациенток, у которых изначально был минимальный уровень экспрессии антиапоптотических факторов XIAP и HSP27 в эндометрии.Таким образом, можно сделать вывод, что высокий уровень активности антиапоптотических факторов негативно влияет на восприимчивость эндометрия у бесплодных женщин с эндометриозом. Вероятно, будущие исследования позволят нам определить профиль экспрессии генов наилучшего рецептивного эндометрия, который может быть использован в качестве эффективного прогностического инструмента для пациентов с ЭКО [ 79 ] .

    ЗАКЛЮЧЕНИЕ

    В норме в секреторной фазе менструального цикла, а именно во время окна имплантации, отмечается усиление апоптоза тканей.Вероятно, это явление важно для установления рецептивности эндометрия и обеспечивает адекватную инвазию имплантированной бластоцисты в строму эндометрия. У бесплодных женщин регуляция апоптоза нарушена. В большинстве случаев нарушение рецептивности эндометрия связано с уменьшением апоптоза эндометрия в период «имплантации окна». Оценка активности апоптоза в эндометрии во время окна имплантации, несомненно, дает нам важную информацию о восприимчивости эндометрия.Дальнейшие исследования этой проблемы, вероятно, позволят нам лучше понять механизмы рецептивности эндометрия и разработать новые предикторы исхода ЭКО.

    Frontiers | Естественные клетки-киллеры матки

    Введение

    Врожденные лимфоидные клетки (ILC) составляют расширяющееся гетерогенное семейство клеток, которые обнаруживаются в тканях (1–4). В отличие от T- и B-лимфоцитов, ILC не нуждаются в RAG-зависимой соматической перестройке для экспрессии своих рецепторов.ILC могут реагировать на ранней стадии, устраняя инфицированные вирусом и трансформированные клетки и обеспечивая иммунитет против эпителиального барьера. ILC образуют сложные взаимодействия с тканеспецифичными клетками, где они интегрируют сигналы и соответствующим образом реагируют для поддержания гомеостаза и восстановления тканей, расширяя свои функции за пределы иммунитета хозяина.

    В результате недавней переклассификации ILC были разделены на пять подмножеств на основе факторов транскрипции и продукции цитокинов: ILC1, ILC2, ILC3, клетки-индукторы лимфоидной ткани (LTi) и обычные NK (cNK) клетки (5, 6).TBET + ILC1 продуцируют цитокины типа 1 IFN-γ, TNF-α и GM-CSF; GATA3 + ILC2 продуцируют цитокины типа 2 IL-5 и IL-13; и клетки RORγT + ILC3s продуцируют IL-17 и IL-22. Клетки LTi также являются RORγT + и важны для образования вторичных лимфоидных структур, но не продуцируют IL-17 или IL-22. Подобно ILC1, клетки cNK продуцируют IFN-γ, но обладают гораздо более высоким цитотоксическим потенциалом, что отличает их от ILC1. Из-за того, что они занимают ткани, ILCs подвержены местной дисрегуляции и патогенному инсульту и в совокупности, по-видимому, обладают разнообразным набором инструментов не только для борьбы с инфекцией, но и для восстановления тканевого гомеостаза за счет запуска механизмов восстановления тканей (7-10).Следовательно, на участке ткани многомерная биология ILC позволяет быстро реагировать на потребности измененной ткани.

    ILC находятся во многих тканях по всему телу (1). Клетки, похожие на клетки cNK и ILC1, обогащены в нескольких органах (11-15). Мы идентифицировали две популяции мышиных NK-клеток: резидентные в ткани (trNK) и циркулирующие cNK-клетки, которые занимают нелимфоидные ткани, такие как печень, кожа и девственная матка (13, 14). Девственная матка содержит большое количество клеток trNK и несколько клеток cNK, которые часто описываются как незначительные.Высокоспециализированная ткань матки с циклическим воздействием половых гормонов и вторжением во вневорсинчатый трофобласт во время беременности содержит клетки trNK, клетки cNK и ILC1, которые здесь называются маточными NK (uNK), включая все подмножества (15, 16). В этом обзоре мы предоставляем обзор клеток uNK, уделяя особое внимание мыши.

    Обычные NK-клетки

    Большая часть наших знаний о фенотипе, функции и развитии мышиных NK-клеток получена в результате изучения NK-клеток, циркулирующих в крови и селезенке, которые здесь называются обычными NK-клетками (cNK).Популяция cNK-клеток составляет 2-3% лимфоцитов в крови и селезенке, где они были тщательно изучены. Функционально они отличаются от других ILC из-за их мощной цитотоксической способности потенциально убивать при контакте. Исследования развития ILC определили, что все клоны ILC происходят от ранних общих лимфоидных предшественников (CLPs), которые могут давать NK-клетки, ILC1s, ILC2s, ILC3s и LTi клетки (17-19). Общий предшественник для всех хелпероподобных клонов врожденных лимфоидных клеток (CHILP) дает предшественники PLZF + ILC, которые развиваются в клетки ILC1, ILC2, ILC3 и LTi, отделяя их от предшественника NFIL3 + NK, который дает начало cNK клетки на более ранней стадии развития (20).Следовательно, cNK-клетки являются разными по развитию членами ILC.

    Тканево-резидентные NK-клетки

    Циркулирующие клетки cNK широко распространены по всему телу, но во многих тканях есть резидентные NK-клетки, называемые резидентными NK-клетками (trNK), которые присутствуют в печени, коже, почках и девственной матке (13, 14, 21). Хотя клетки cNK и trNK отсутствуют у мышей с дефицитом IL15Rα, демонстрируя, что они оба зависят от передачи сигналов IL-15 в раннем развитии, существует несколько характеристик, которые различают клетки cNK и trNK.Во-первых, хирургическое соединение двух конгенически меченых животных в исследованиях парабиоза показало, что клетки cNK свободно перемещаются в кровотоке, в то время как клетки trNK остаются в ткани (13, 14, 16). Во-вторых, подробный фенотипический анализ и анализ последовательности РНК выявили, что клетки cNK и trNK по-разному экспрессируют рецепторы и факторы транскрипции, которые можно использовать для их идентификации. Клетки cNK экспрессируют интегрин DX5, но не имеют экспрессии другого интегрина, CD49a, и определены как CD3 - NK1.1 + CD49a - DX5 + . Взаимоисключающим образом для окрашивания DX5 и CD49a клетки trNK не экспрессируют DX5, но экспрессируют CD49a и определяются как CD3 - NK1.1 + CD49a + DX5 - . Все клетки cNK для развития нуждаются в факторах транскрипции , Nfil3, и Eomesodermin, а клетки trNK - нет. Напротив, Tbet , который оказывает менее сильное влияние на развитие клеток cNK, необходим для развития клеток trNK в печени и коже.Интересно, что клетки uNK в девственной матке являются преимущественно клетками trNK и развиваются независимо как от Nfil3 , так и от Tbet (13), что убедительно свидетельствует о том, что они образуют линию, отличную от клеток cNK и клеток trNK в печени или коже. Взятые вместе, эти данные показывают, что клетки cNK и trNK представляют разные клоны NK-клеток, а не разные состояния дифференцировки.

    ILC1s

    Ячейки trNK и ILC1 имеют общие характеристики, но имеют важные различия, затрудняющие использование взаимозаменяемых терминов для определения популяции.И trNK-клетки, и ILC1 являются резидентными популяциями в тканях (1, 13, 14), и оба экспрессируют рецепторы, которые использовались для определения NK-клеток, таких как NK1.1 и NKp46. В случае клеток trNK в печени исследования развития показывают, что они используют путь предшественника ILC1, отличающий их от пути развития cNK (20), что делает термин ILC1 подходящим термином для определения клеток trNK в печени. Однако исследования развития отсутствуют для ILC в ткани матки, а клетки trNK в девственной матке мыши развиваются независимо от Tbet, который необходим для всех клеток ILC1 и trNK печени.Следовательно, следует проявлять осторожность, когда популяция определяется исключительно фенотипически, поскольку экспрессия маркеров может варьироваться в различных тканевых микроокружениях.

    Адаптация матки во время беременности

    Адаптация матки к беременности поддерживает рост плода за счет образования границы раздела между матерью и плодом. Несмотря на структурные различия плаценты между мышами (лабиринт) и человеком (ворсинки), реакция ткани матки на беременность очень похожа у двух видов гемохориальной плаценты (22), при этом хорион плода непосредственно купается в материнской крови.Эти индуцированные беременностью ответы включают восприимчивость матки к имплантации бластоцисты, децидуализацию эндометрия, ремоделирование сосудов плаценты и состав иммунных клеток матери на границе раздела матери и плода. График гестации хорошо известен во время беременности у мышей и продолжает оставаться ценной моделью для изучения физиологии и патологии беременности.

    Матка мыши претерпевает динамические изменения, которые сопровождают развитие концептуса от имплантации до основного события, родов (Рис. 1B).У мышей C57BL / 6J срок беременности составляет 19,5 дней (gd19,5), а у людей - 40 недель. Приступая к изучению беременности на мышах, исследователи должны знать, что конкретные характеристики животных, такие как еда, вода, подстилка, шумовое загрязнение и животноводство, могут влиять на продолжительность беременности. Существуют также вариации гестационной продолжительности, зависящие от линии мышей, поэтому при оценке репродуктивной пригодности трансгенных моделей важно разводить контрольные породы с одинаковым генетическим фоном (23).Один из наиболее точных методов оценки срока беременности - это ограниченный период спаривания (24). Это рекомендуется и чаще всего выполняется с использованием стратегии ночного разведения, при которой самка на стадии течки помещается с самцом-производителем и проверяется на наличие копуляции до 8:00 утра следующего дня. Этот метод эффективен, потому что мыши ведут ночной образ жизни, и оплодотворение обычно происходит около полуночи, на полпути 12-часового цикла темнота / свет (25). Если визуализируется копуляционная пробка, мышь определяется как гестационный день (gd) 0.5, что важно точно рассчитать время, потому что основные изменения быстро происходят на ранних стадиях беременности мышей. Для исследований преждевременных родов требуется более точное определение срока беременности, и критически важно следовать стратегии периода спаривания в 2–4 часа (24).

    Рисунок 1 . События беременности и кинетика uNK-клеток во время беременности мышей. (A) Схематическая диаграмма количества (ось y) клеток trNK и cNK во время беременности (gd на оси x). На ранних сроках беременности клетки trNK доминируют в девственном и децидуализированном эндометрии.К середине беременности количество клеток cNK увеличивается, а количество клеток trNK и cNK уменьшается на поздних сроках беременности. (B) Принципиальная схема основных событий во время беременности при указанных gd. Адаптация матки к беременности начинается вскоре после визуализации пробки совокупления и до имплантации эмбриона, что определяется как окно восприимчивости матки. За это время ткань матки подготавливается к имплантации эмбриона. Имплантация эмбриона запускает процесс децидуализации, вызывая обширную пролиферацию и модификацию сосудов, инициируя процесс плацентации.Полностью развитая плацента отмечает середину беременности.

    Пробка совокупления - признак того, что произошло спаривание, чаще всего за ним следует беременность, но не всегда. В течение следующих нескольких дней матка должна испытать необходимый выброс эстрогена на уровне gd 3,5, чтобы активировать окно имплантации, которое переводит просветный эпителий в восприимчивое состояние для связывания бластоцисты на уровне gd4,5 (26). У мышей имплантация бластоцисты инициирует процесс трансформации эндометрия, называемый децидуализацией, а также проницаемость сосудов и накопление иммунных клеток, которые связаны с этим процессом.

    Децидуализация начинается на gd6.5 и характеризуется обширной пролиферацией и ремоделированием клеток. Клетки фибробластов пролиферируют и дифференцируются в децидуальные клетки, которые приобретают фенотип, подобный эпителиальным клеткам. Ремоделирование внеклеточного матрикса стромы эндометрия и ангиогенез начинаются во время децидуализации и продолжаются до полного формирования плаценты. Кроме того, наблюдается заметное увеличение иммунных клеток; особенно uNK-клетки, начиная с начала децидуализации (16, 27).Эмбрион полностью окружается децидуализированным эндометрием, и тогда примитивная плацента, называемая хориовителлиновой плацентой, является основным источником питания для развивающегося эмбриона между gd 6.5–10.5 (28, 29). При беременности у человека децидуализация запускается во время менструального цикла, независимо от имплантации (30). Децидуализация имеет важное значение для успешной беременности, поскольку недостаточность децидуализации может вызвать бесплодие и повторный самопроизвольный аборт.

    Дефинитивная плацента мышей, хориоаллантоисная плацента, считается полностью развитой и предполагает питание развивающегося эмбриона при gd10.5-11.5, когда гистологически можно различить четыре отдельных компартмента (Рисунок 2). Дальше от плода находится мезометриальный лимфоидный агрегат беременности (MLAp), внедренный в миометрий стенки матки и специфичный для мышей. Под MLAp находится базальная децидуальная оболочка, которая содержит иммунные клетки, вторгающиеся трофобласты и реконструированную сосудистую сеть, и которая у мышей не распространяется на MLAp.Зона соединения состоит из спонгиотрофобласта (SpT) и клеток гликоген-трофобласта (GlyT), а также слоя гигантских клеток париетального трофобласта (P-TGC), который обеспечивает разделение между материнской децидуальной базальной частью и лабиринтом. Ближе всего к плоду находится лабиринт, самый внутренний отсек плаценты. Единица межгемальной мембраны, также известная как обменный барьер, в лабиринте состоит из трех типов клеток трофобласта и слоя эндотелиальных клеток сосудистой сети плода (вставка на рис. 2).Гигантские клетки синусоидального трофобласта выстилают синус материнской крови, который отделен от кровеносного капилляра плода двумя барьерными слоями, синцитиотрофобластом I и II. Более того, инвазивные вневорсинчатые клетки трофобласта тесно связаны с материнскими иммунными клетками, и оба находятся в одном и том же пространстве, decidua basalis. Вместе они обеспечивают структуру реконструированной сосудистой сети.

    Рисунок 2 . Схема клеточных структур дефинитивной хориоаллантоисной плаценты мыши.Схематическая диаграмма плаценты, ориентированная материнскими тканями над тканями плода, как указано. На вставке детально показан элемент межгермальной мембраны в плацентарном лабиринте. Хориоаллантоисная плацента мышей, gd11.5, полностью развита. Материнский вклад в хориоаллантоисную плаценту вносят MLAp и decidua basalis, в обеих областях преобладают клетки uNK. Инвазивные трофобласты плода могут быть обнаружены в базальной децидуальной оболочке, а вместе с клетками uNK они помогают в ремоделировании спиральной артерии во время плацентации.Слой спонгиотрофобласта и слой гигантских клеток париетального трофобласта (P-TGC) составляют соединительную зону, которая отделяет лабиринт плаценты от базальной децидуальной оболочки. Лабиринт содержит высокоорганизованный клеточный барьер, называемый межгермальным мембранным элементом, который отделяет материнскую кровь от крови плода. Синус материнской крови выстлан синусоидальными гигантскими клетками трофобласта и отделен от компартмента крови плода двумя слоями синцитиотрофобластных клеток (SynT-I и SynT-II).Эндотелиальные клетки плода выстилают капилляры плода.

    Степень инвазии трофобластов различается у мышей и людей, с более обширной инвазией в строму децидуальной оболочки, артерии и миометрий у последнего (31). У человека осложнения беременности, связанные с неадекватной перфузией плаценты, такие как преэклампсия и задержка внутриутробного развития (ЗВУР), связаны с неэффективной инвазией вневорсинчатого трофобласта (32). Следовательно, адаптация матки к беременности устанавливает и поддерживает взаимодействие матери и плода.

    Интерфейс матери и плода

    Развитие взаимодействия матери и плода имеет решающее значение для успешного исхода беременности. Материнский компонент интерфейса - это decidua basalis, который содержит материнские иммунные клетки, а фетальный компонент - плацентарный лабиринт, который содержит инвазивные клетки трофобласта плода (рис. 2). Интерфейс матери и плода является общей основой для общения двух аллогенных сущностей. В центре находятся клетки uNK, которые участвуют в ремоделировании сосудистой сети плаценты, регулируют вторжение клеток трофобласта и обеспечивают иммунитет.

    НК Неоднородность в матке

    Гранулированные клетки метриальной железы (GMG) были впервые визуализированы и охарактеризованы с помощью световой микроскопии более века назад, а недавно - с помощью электронной микроскопии. Определенная морфологами как выдающаяся популяция клеток, содержащая цитоплазматические гранулы и занимающая предсердную железу во время беременности, предсердная железа индуцируется во время беременности мышей и внедряется между мышечными слоями матки в месте имплантации (33). Поскольку метриальная железа не состояла из эпителиальных клеток, гистологически не походила на железы и не выполняла эндокринных или экзокринных функций, Крой предложил переименовать структуру (34).В результате, в литературе для замены термина «гранулированная метриальная железа» использовались как синонимы два названия: мезометриальный треугольник и MLAp (34–36). В этом обзоре мы будем называть эту структуру MLAp. Одновременно с изменением названия исследования показали, что клетки GMG принадлежат к линии NK-клеток и с тех пор также называются маточными NK-клетками (uNK) (37).

    Во время беременности у мышей uNK-клетки составляют подавляющее большинство материнских лейкоцитов, составляя 70% фракции лимфоцитов (38-40).Гистологический анализ показал, что uNK-клетки занимают как MLAp, так и децидуальную базальную часть места имплантации на ранних сроках беременности, с уменьшением количества в обоих местах во время родов. Гетерогенность uNK-клеток была идентифицирована по различиям в размере и содержании цитоплазматических гранул, которые коррелировали со статусом созревания, при этом более мелкие uNK-клетки в основном располагались в MLAp. Классически идентифицированные гистологическими методами, uNK-клетки были обнаружены с помощью реакции периодической кислоты-Шиффа (PAS) с или без ко-реактивности путем окрашивания лектином Dolichos biflorus агглютинином (DBA) с реактивностью DBA, специфически обнаруженной в матке беременных мышей (41 ).Клетки DBA + в литературе часто называют децидуальными NK-клетками. Проточная цитометрия помогла дополнительно охарактеризовать uNK-клетки, которые экспрессировали CD45 и рецепторы, специфичные для NK-клеток, и не имели экспрессии маркеров T-клеток, B-клеток и макрофагов. Анализ мутантных мышей Rag2 - / - γ c - / - , дефицитных по клеткам cNK, также показал отсутствие клеток uNK. При восстановлении костным мозгом дикого типа они показали развитие uNK-клеток в матке, что согласуется с образованием uNK-клеток костным мозгом (42, 43).Взятые вместе, морфологические, фенотипические эксперименты и эксперименты по восстановлению костного мозга подтвердили отнесение uNK-клеток к линии NK-клеток.

    Недавно мы использовали новую мышь-репортер NK для визуализации появления клеток uNK во время беременности (рис. 3). Поскольку ген Ncr1 кодирует NKp46, рецептор, избирательно экспрессируемый на всех NK-клетках, мыши Ncr1 iCre ограничивают улучшенную экспрессию Cre (iCre) NK-клетками (44). Rosa mT / mG Мыши (45) содержат конструкцию с мембраносвязанным томатом, конститутивно экспрессируемым во всех тканях.Когда Cre экспрессируется, кассета томата и стоп-кодон вырезаются, обеспечивая экспрессию мембраносвязанного GFP и картирование судьбы практически всех NKp46 + NK-клеток в Ncr1 iCre x Rosa мТ / мГ мышей. Мы подтвердили, что клетки GFP + в матке этих репортерных мышей действительно были NK-клетками на основании фенотипического анализа проточной цитометрии с маркерами, специфичными для NK-клеток (16). Обширный временной ход показал, что при gd6.5 базальная децидуальная оболочка содержала пролиферирующие uNK-клетки GFP + до развития MLAp, что ставит под сомнение предложенную идею о том, что MLAp является источником незрелых uNK-клеток (46).На gd 10.5 (середина беременности) мы обнаружили заметную структуру MLAp и полностью развитую децидуальную базальную оболочку, оба из которых содержали клетки GFP + uNK, в отличие от лабиринта плаценты (16). Вскоре после середины беременности uNK-клетки GFP + начали уменьшаться в количестве и практически не существовали в месте имплантации в роженице. Примечательно, что через 2,5 дня после родов uNK-клетки GFP + начинают напоминать таковые в небеременной матке (рис. 3). Следовательно, мыши Ncr1 iCre x Rosa mT / mG позволяют обнаруживать uNK-клетки GFP + с большей чувствительностью, особенно с помощью легко обнаруживаемых uNK-клеток GFP + в MLAp (16), которые могут далее анализируются гистологическим анализом и проточной цитометрией.

    Рисунок 3 . Накопление и снижение количества клеток GFP + uNK в репортерных мышах Ncr1 iCre X Rosa mT / mG во время беременности. GFP + uNK-клетки накапливаются в децидуализированном эндометрии на уровне gd6.5 и обнаруживаются сегрегированными в миометрий и базальную децидуальную оболочку посредством gd11.5. На gd18.5 (рабочая плотина) плацента имеет остатки MLAp и decidua basalis и по существу лишена клеток uNK. Примечательно, что через 2,5 дня после родов структура матки реконструируется и содержит клетки uNK.Срезы матки были получены от небеременных мышей, разных gd и через 2,5 дня после родов, как указано.

    Происхождение клеток uNK

    Происхождение uNK-клеток во время беременности давно вызывает интерес. Вопрос о том, развиваются ли мышиные uNK-клетки в беременной матке in situ из клеток-предшественников в девственной матке или домой с периферии, было решено с использованием нескольких подходов, которые включают трансплантацию маточного сегмента, адоптивный перенос и парабиоз.Здесь мы суммируем эти исследования, прежде чем описывать более свежие исследования, которые выдвигают новую гипотезу.

    Ранее происхождение uNK-клеток изучали с помощью трансплантации сегмента матки (47, 48). Сегменты матки дикого типа (WT) от девственных мышей прививали в рога матки либо NK-дефицитных ( Rag2 - / - γ c - / - ) или NK-достаточных (WT) контролей. После того, как сегменты матки установили анастомоз конец в конец, мышей спаривали и анализировали гистологически на gd10.Сегменты матки, трансплантированные хозяевам WT, содержали uNK-клетки, но при трансплантации NK-дефицитным хозяевам uNK-клетки не были обнаружены, несмотря на наличие децидуализированной матки, происходящей от доноров WT (NK-достаточных). Эти данные продемонстрировали, что периферические NK-клетки располагались в матке и что матка не содержала uNK-клетки, которые увеличивались во время беременности, с оговоркой о возможных хирургических воздействиях на ткань матки хозяина. Тем не менее, в другом подходе адоптивный перенос клеток костного мозга, тимуса, лимфатического узла и селезенки или фетальной печени от мышей SCID в лимфоидных реципиентов привел к обнаружению донорских uNK-клеток в беременной матке (43), обеспечивая дополнительную поддержку для Направление NK или клеток-предшественников.Это возвращение в матку не зависело от хемокиновых рецепторов CCR-2 и CCR-5 (49), но специфические хемокиновые рецепторы не были идентифицированы. Однако недавнее исследование поставило под сомнение эти результаты, поскольку перенесенные NK-клетки селезенки от девственных мышей не попали домой в беременную матку, а уже имеющиеся uNK-клетки, по-видимому, увеличиваются (50).

    Ранее мы сообщали, что девственные матки мыши содержат мало циркулирующих CD49a - DX5 + cNK-клеток и обильную популяцию CD49a + DX5 - trNK-клеток (13).Было обнаружено, что подмножество популяции клеток CD49a + DX5 - trNK в матке лишено экспрессии эомезодермина и идентифицировано как ILC1, при этом клетки trNK по-прежнему доминируют в матке на ранних сроках беременности (15, 16, 27, 51, 52). Накопление клеток uNK во время беременности может быть связано с локальной пролиферацией клеток trNK и ILC1, миграцией клеток cNK или их комбинацией. В базальной децидуальной оболочке на ранних сроках беременности (gd6.5) клетки trNK, но не клетки cNK, были высоко пролиферативными, что отмечалось повышенным включением BrdU и высокой экспрессией Ki67 (16, 27), при этом в этих исследованиях не определялись ILC1.Эксперименты по парабиозу с экспериментально индуцированной децидуализацией подтвердили, что существует минимальный вклад мигрирующих клеток cNK в локальный пролиферирующий пул клеток trNK в модели ранних беременностей (16). Взятые вместе, эти данные указывают на то, что накопление uNK-клеток в период беременности на ранней стадии происходит из местных пролиферирующих клеток trNK.

    Наши данные не исключают вклада клеток cNK, мигрирующих с периферии. Хотя мы не обнаружили никаких признаков их пролиферации, количество cNK-клеток увеличилось.Как сообщалось ранее, миграция в беременную матку может быть одним из механизмов, объясняющих увеличение числа клеток в отсутствие пролиферации. Взятые вместе, мы предлагаем новую гипотезу для объяснения вклада cNK-клеток и trNK-клеток в пул uNK-клеток во время беременности мышей.

    Мы предложили двухволновую гипотезу накопления uNK-клеток в беременной матке, которая обусловлена ​​событиями ремоделирования ткани матки во время беременности и учитывает гетерогенность uNK-клеток (рис. 1A) (16, 27).Первая волна инициируется в начале процесса децидуализации, когда наши эксперименты по парабиозу продемонстрировали локальную пролиферацию клеток trNK с минимальным вкладом циркулирующих клеток cNK (16). Вторая волна связана с привлечением клеток cNK во время процесса плацентации, который включает ремоделирование сосудов. Мыши, у которых отсутствуют клетки cNK, но сохраняются клетки trNK, такие как мыши Nfil3 - / - , имеют основной дефект в накоплении клеток uNK, и плацентация субоптимальна с аберрантным ремоделированием спиральной артерии (53, 54).Взятые вместе, эти данные подтверждают вклад как клеток trNK, так и периферических клеток cNK в популяцию клеток uNK во время беременности.

    Функция клетки cNK

    NK-клетки могут уничтожать опухолевые клетки при контакте без предварительной сенсибилизации, событие, известное как естественная цитотоксичность (55). Это контрастирует с цитотоксичностью, опосредованной Т-клетками, которая требует распознавания антигена, зависимого от главного комплекса гистосовместимости (MHC). NK-клетки также могут использовать свой цитотоксический механизм и продукцию цитокинов для индукции противовирусного иммунитета на ранней стадии инфекции.

    Прямой контакт с клетками-мишенями может задействовать рецепторы, экспрессируемые на NK-клетках. Рецепторы NK-клеток экспрессируются стохастически, и отдельная NK-клетка может одновременно экспрессировать несколько различных ингибиторных и активирующих рецепторов, что может привести к множеству специфичностей. Репертуар рецепторов NK-клеток зависит от унаследованного гаплотипа генов рецепторов NK-клеток. У мышей гены рецепторов Ly49, CD94, NKG2, NKG2D и NK1.1 (кодируемые Nkrp1 ) находятся в генном комплексе NK (NKC) на хромосоме 6 мыши (56).

    NK-клетки распознают свои клеточные мишени через два функциональных типа поверхностных рецепторов: активирующие и ингибирующие (55). Рецепторы, ингибирующие NK-клетки, которые взаимодействуют с мишенями MHC-I и доставляют негативные сигналы через цитоплазматический иммунорецептор, ингибирующие мотивы на основе Tyr (ITIM), которые рекрутируют фосфатазу Tyr, SHP1, обеспечивают объяснение распознавания отсутствующего себя. Этот механизм подавления рецептора активации справедлив для ингибирующих рецепторов у мышей и человека, лектин-подобных Ly49 и киллерных иммуноглобулиновых (Ig) -подобных рецепторов (KIR), соответственно, которые являются функциональными ортологами.Напротив, цепи рецептора активации связывания лиганда соединяются с молекулами, содержащими мотив активации на основе Tyr (ITAM) иммунорецептора, CD3ζ, FcεRIγ или DAP12, которые стабилизируют экспрессию и передают нижерасположенные внутриклеточные сигналы, напоминающие события, обнаруживаемые в передаче сигналов TCR. Таким образом, во время эффекторных ответов запуск NK-клетки ее клеточными мишенями обычно зависит от интеграции сигналов от рецепторов активации и ингибирования.

    В селезенке мышей C57BL / 6 клетки cNK экспрессируют NK1.1, рецепторы NKp46 и Ly49. Хотя рецепторы Ly49 также экспрессируются некоторыми клетками trNK, их экспрессия различается в зависимости от ткани, из которой они исследуются. Например, ILC1 в печени не экспрессируют рецепторы активации Ly49D и Ly49H и имеют вариабельную экспрессию ингибирующих рецепторов Ly49 (13). Ингибирующий рецептор Ly49I по-разному экспрессируется на клетках trNK матки и зависит от местоположения без экспрессии в MLAp, в то время как экспрессия в базальной децидуальной оболочке аналогична экспрессии на клетках cNK (16).Следовательно, вполне вероятно, что во время беременности клетки uNK могут отвечать на свои клеточные мишени, используя стратегии, сходные, но отличные от стратегий, используемых клетками cNK.

    Беременные женщины со специфическим гаплотипом KIR и комбинацией генотипа HLA-C плода имеют значительно более высокий риск преэклампсии (57). Аналогичные результаты были получены в когорте африканских женщин, которые имеют более генетически разнообразные гаплотипы KIR и аллели HLA (58), что усиливает интерпретацию того, что ингибирующие рецепторы на клетках uNK взаимодействуют с их лигандами MHC-I плода, что приводит к повышенной восприимчивости к преэклампсии.Напротив, исследования генетических ассоциаций показывают, что рецептор активации KIR, распознающий лиганд HLA плода, защищает от преэклампсии (58, 59). Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что клетки uNK отвечают на фетальный MHC-I через свои ингибирующие и активирующие рецепторы, чтобы контролировать надлежащую васкуляризацию и развитие плаценты.

    Функция клеток uNK во время беременности

    Ремоделирование сосудов плаценты

    Хотя считалось, что uNK-клетки принадлежат к линии NK-клеток и содержат большие цитоплазматические гранулы, при выделении из матки беременных мышей они практически не обладали цитотоксической способностью убивать прототипные NK-клетки-чувствительные клетки-мишени (60–62).Это озадачило, потому что NK-клетки определяются своей естественной способностью убивать цели. Но их изобилие в беременной матке заставило многих задуматься об их функции. Поскольку uNK-клетки визуализировались под микроскопом с самого начала их открытия, часто отмечалось, что они находятся в тесной связи с клетками трофобласта, выстилающими кровеносные сосуды. Новаторская работа Кроя и его коллег выдвинула гипотезу о том, что во время беременности мыши uNK-клетки модулируют ремоделирование сосудов плаценты.

    Во время беременности спиральные артериолы трансформируются в тонкостенные сосуды с высокой емкостью, низким сопротивлением и большим просветом (63). Считается, что эта сосудистая адаптация удовлетворяет потребности растущего плода в питании. Исследования uNK-клеток мыши подтверждают их роль в этом ремоделировании. У мышей, лишенных cNK-клеток, наблюдаются дефекты ремоделирования спиральной артерии во время плацентации, которые были устранены при системном введении IFNγ (53, 64–68). В химерных экспериментах с костным мозгом (BM) дефекты ремоделирования были устранены при использовании BM от NK-достаточных мышей, но не BM от IFNγ - / - мышей.Кроме того, костный мозг мышей с дефицитом рецептора IFNγ был способен к восстановлению, что указывает на то, что NK-клетки не реагировали на IFNγ для восстановления. Таким образом, IFNγ, продуцируемый NK-клетками, способствует ремоделированию спиральных артериол, воздействуя на не-NK-клетки, такие как эндотелиальные клетки и децидуальные стромальные клетки, но точный сигнальный путь для инициации их продукции цитокинов и другие аспекты зависимого от uNK ремоделирования не выяснены. .

    Факторы, способствующие росту

    Недавно сообщалось, что uNK-клетки непосредственно стимулируют рост плода, продуцируя факторы, способствующие росту, необходимые для развития эмбриона до установления плаценты (52).Клетки trNK специфически продуцировали факторы роста плейотропин, остеоглицин и остеопонтин. Уменьшение количества trNK-клеток, секретирующих эти факторы роста, у старых мышей Nfil3, - / - и старых мышей повлияло на потомство от этих самок, у которых были детеныши с ограниченным ростом плода с дефектами развития костей. Дефицит роста плода и развитие костей были восстановлены, когда матери были восстановлены с помощью in vitro увеличенных клеток trNK, которые продуцировали достаточное количество факторов роста.Следовательно, это исследование проливает свет на новые новые функциональные роли клеток trNK во время раннего развития эмбриона во время беременности.

    Память о беременности

    У людей при первой беременности повышен риск выкидыша и преэклампсии, многофакторного заболевания, характеризующегося нарушением перфузии плаценты (69). Процент преэклампсии выше среди женщин, которые беременны впервые, по сравнению с женщинами с повторной беременностью. Точно так же матка и плацента различаются во время второй беременности в отношении васкуляризации плаценты и инвазии трофобластов (70).Следующие исследования показывают, что uNK-клетки могут обеспечивать память, чтобы помочь в ремоделировании сосудов плаценты во время последующих беременностей.

    Mandelboim et al. идентифицировали уникальное подмножество человеческих NK-клеток, которые существуют только при повторных беременностях (71). Они определили эти клетки как обученные беременности децидуальные NK-клетки (PTdNK). Клетки PTdNK имеют уникальный транскриптом и эпигенетическую сигнатуру и экспрессируют NKG2C и LILRB1. При стимуляции клетки PTdNK продуцируют больше IFNγ и VEGFα, которые в исследованиях на мышах важны для модификации сосудов плаценты (64, 67).В другом недавнем исследовании одноклеточный РНК-seq анализ децидуальной оболочки первого триместра человека выявил три субнабора uNK-клеток, названных dNK1, dNK2 и dNK3 (72), которые все ко-экспрессировали CD49a, рецептор, используемый для идентификации мышиных trNK-клеток в матке ( 13). Подмножество клеток dNK1 экспрессировало более высокие уровни рецепторов KIR и LILRB1 , которые связывают молекулы HLA-C и HLA-G, соответственно, экспрессируемые на вневорсинчатом трофобласте. Таким образом, эти исследования предполагают, что ранее примированная субпопуляция uNK-клеток во время первой беременности может функционировать, чтобы вспомнить последующие беременности и быть лучше оборудована для поддержки развития сосудов плаценты.

    Colucci et al. отслеживали появление и уменьшение семейства клеток ILC во время беременности мышей (51). Клетки trNK наиболее многочисленны на ранних сроках беременности, в то время как пик клеток cNK происходит во время плацентации. Популяция ILC1 является доминирующей до полового созревания и по существу не обнаруживается снова до второй беременности, когда это самая многочисленная популяция. Клетки ILC1 экспрессируют CXCR6 и фенотипически напоминают клетки памяти NK печени, описанные в модели контактной гиперчувствительности (73).Взятые вместе, эти данные предоставляют интригующую идею о том, что субнабор uNK-клеток обеспечивает защитную реакцию памяти при последующих беременностях и сохраняется между мышами и людьми.

    Выводы

    Как у мыши, так и у человека uNK-клетки являются наиболее заметными иммунными клетками, которые находятся на границе раздела матери и плода. Клетки uNK, по-видимому, взаимодействуют и устанавливают сложные взаимодействия с окружающей тканью, которые влияют на их функцию. Поскольку в гетерогенной популяции клеток uNK идентифицируется все больше клеточных субпопуляций, ожидается, что их функциональная гетерогенность будет выходить за рамки сосудистой модификации, стимулирования роста и генерации памяти.

    Авторские взносы

    DS написал рукопись. LY предоставил микрофотографии, а WY отредактировал рукопись.

    Финансирование

    Работа в лаборатории Йокояма по NK-клеткам матки поддерживается грантом R01-AI140397 Национального института здоровья.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    1. Гастайгер Г., Фан Х, Дикий С., Ли С.Ю., Руденский А.Ю. Тканевое расположение врожденных лимфоидных клеток в лимфоидных и нелимфоидных органах. Наука . (2015) 350: 981–5. DOI: 10.1126 / science.aac9593

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    5. Спитс Х, Артис Д., Колонна М., Дифенбах А., Ди Санто Дж. П., Эберл Г. и др. Врожденные лимфоидные клетки - предложение единой номенклатуры. Нат Рев Иммунол . (2013) 13: 145–9.DOI: 10.1038 / nri3365

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    7. Монтичелли Л.А., Зонненберг Г.Ф., Абт М.К., Аленгхат Т., Зиглер К.Г., Деринг Т.А. и др. Врожденные лимфоидные клетки способствуют гомеостазу легочной ткани после заражения вирусом гриппа. Нат Иммунол . (2011) 12: 1045–54. DOI: 10.1038 / ni.2131

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    11. Фукс А., Верми В., Ли Дж. С., Лонарди С., Гилфиллан С., Ньюберри Р. Д. и др.Интраэпителиальные врожденные лимфоидные клетки типа 1 представляют собой уникальную подгруппу IL-12- и IL-15-чувствительных клеток, продуцирующих IFN-гамма. Иммунитет . (2013) 38: 769–81. DOI: 10.1016 / j.immuni.2013.02.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    12. Кортез В.С., Фукс А., Целла М., Гилфиллан С., Колонна М. Передний край: NK-клетки слюнных желез развиваются независимо от Nfil3 в стабильном состоянии. Дж Иммунол . (2014) 192: 4487–91. DOI: 10.4049 / jimmunol.1303469

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    13.Сойка Д.К., Плугастель-Дуглас Б., Ян Л., Пак-Виттель М.А., Артемов М.Н., Иванова Ю.и др. Резидентные в тканях естественные клетки-киллеры (NK) представляют собой клеточные линии, отличные от NK-клеток тимуса и обычных селезеночных клеток. Элиф . (2014) 3: e01659. DOI: 10.7554 / eLife.01659

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    14. Peng H, Jiang X, Chen Y, Sojka DK, Wei H, Gao X, et al. Резидентные в печени NK-клетки обеспечивают адаптивный иммунитет при кожном воспалении. J Clin Исследования .(2013) 123: 1444–56. DOI: 10.1172 / JCI66381

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    15. Doisne JM, Balmas E, Boulenouar S, Gaynor LM, Kieckbusch J, Gardner L, et al. Состав, развитие и функция врожденных лимфоидных клеток матки. Дж Иммунол . (2015) 195: 3937–45. DOI: 10.4049 / jimmunol.1500689

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    16. Сойка Д.К., Ян Л., Плугастель-Дуглас Б., Хигучи Д.А., Крой Б.А., Йокояма В.М.На переднем крае: локальная пролиферация резидентных в ткани матки NK-клеток во время децидуализации у мышей. Дж Иммунол . (2018) 201: 2551–6. DOI: 10.4049 / jimmunol.1800651

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    18. Klose CSN, Flach M, Mohle L, Rogell L, Hoyler T., Ebert K и др. Дифференциация ILC типа 1 от общего предка ко всем вспомогательным линиям врожденных лимфоидных клеток. Ячейка . (2014) 157: 340–56. DOI: 10.1016 / j.cell.2014.03.030

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    20. Константинидес М.Г., Гуджонсон Х., Макдональд Б.Д., Ишизука И.Е., Верхоф П.А., Диннер А.Р. и др. Экспрессия PLZF картирует ранние стадии развития линии ILC1. Proc Natl Acad Sci USA . (2015) 112: 5123–8. DOI: 10.1073 / pnas.1423244112

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    21. Викторино Ф., Сойка Д. К., Бродский К. С., МакНэми Э. Н., Мастерсон Дж. С., Хоманн Д. и др.Резидентные в ткани NK-клетки опосредуют ишемическое повреждение почек и не истощаются антителами против asialo-GM1. Дж Иммунол . (2015) 195: 4973–85. DOI: 10.4049 / jimmunol.1500651

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    22. Georgiades P, Ferguson-Smith AC, Burton GJ. Сравнительная анатомия развития дефинитивной плаценты мыши и человека. Плацента . (2002) 23: 3–19. DOI: 10.1053 / plac.2001.0738

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    23.Мюррей С.А., Морган Дж. Л., Кейн С., Шарма Ю., Хеффнер С. С., Лейк Дж. И др. Срок беременности мышей определяется генетически. ПЛОС ОДИН . (2010) 5: e12418. DOI: 10.1371 / journal.pone.0012418

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    24. Маккарти Р., Мартин-Фейри С., Сойка Д.К., Херцог Э.Д., Юнгхейм Е.С., Стаут М.Дж. и др. Мышиные модели преждевременных родов: предлагаемые рекомендации по оценке и отчетности. Biol Reprod. 99: 922–37. DOI: 10.1093 / biolre / ioy109

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    25.Берингер Р. Манипулирование эмбрионом мыши: лабораторное руководство . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Лаборатория издательства Колд-Спринг-Харбор (2014).

    Google Scholar

    26. Huet-Hudson YM, Andrews GK, Dey SK. Клеточная локализация белка c-myc в матке мышей: модуляция стероидными гормонами и анализ периимплантационного периода. Эндокринология . (1989) 125: 1683–90. DOI: 10.1210 / эндо-125-3-1683

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29.Malassine A, Frendo JL, Evain-Brion D. Сравнение развития плаценты и эндокринных функций между моделью человека и мыши. Обновление Hum Reprod . (2003) 9: 531–9. DOI: 10.1093 / humupd / dmg043

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    32. Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. «Великие акушерские синдромы» связаны с нарушениями глубокой плацентации. Am J Obstetr Gynecol . (2011) 204: 193–201. DOI: 10.1016 / j.ajog.2010.08.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39. Панг Дж., Бурет А., Бати Р. Т., Чен Кью, Куш Л., Криппс А. и др. Морфологические, фенотипические и функциональные характеристики чистой популяции CD56 + CD16- CD3 - больших гранулярных лимфоцитов, полученных из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки человека. Иммунология . (1993) 79: 498–505.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    41. Чжан Дж. Х., Ямада А. Т., Крой Б. А.. Реактивность DBA-лектина определяет естественные клетки-киллеры, обитающие в децидуальной оболочке мыши. Плацента . (2009) 30: 968–73. DOI: 10.1016 / j.placenta.2009.08.011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42. Гимонд М.Дж., Ван Б., Крой Б.А. Приживление костного мозга мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) устраняет репродуктивный дефицит у мышей tg epsilon 26 с дефицитом естественных клеток-киллеров. J Exp Med . (1998) 187: 217–23. DOI: 10.1084 / jem.187.2.217

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    43.Крой Б.А., Эсадег С., Чантакру С., ван ден Хеувель М., Паффаро В.А., Хе Х и др. Обновленная информация о путях, регулирующих активацию маточных клеток Natural Killer, их взаимодействии с децидуальными спиральными артериями и перемещении их предшественников в матку. Дж Репрод Иммунол . (2003) 59: 175–91. DOI: 10.1016 / S0165-0378 (03) 00046-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Нарни-Мансинелли Э., Шаикс Дж., Фенис А., Кердилес Ю.М., Йессаад Н., Рейндерс А. и др.Анализ картирования судьбы лимфоидных клеток, экспрессирующих рецептор клеточной поверхности NKp46. Proc Natl Acad Sci USA . (2011) 108: 18324–9. DOI: 10.1073 / pnas.1112064108

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    46. Катер А., Чантакру С., Хе Х, Минхас К., Фостер Р., Маркерт У. Р. и др. Экспрессия рецепторов лимфотоксина альфа и лимфотоксина бета не требуется для биогенеза лимфоидных агрегатов или дифференцировки естественных клеток-киллеров в матке беременных мышей. Иммунология . (2003) 108: 338–45. DOI: 10.1046 / j.1365-2567.2003.01586.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    47. Чантакру С., Миллер С., Роуч Л.Э., Кузил В.А., Маеда Н., Ван В.С. и др. Вклад самообновления и трафика в популяцию маточных NK-клеток на ранних сроках беременности. Дж Иммунол . (2002) 168: 22–8. DOI: 10.4049 / jimmunol.168.1.22

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    48.Крой Б.А., Ди Санто Дж. П., Гринвуд Дж. Д., Чантакру С., Ашкар А. А.. Трансплантация генетически аллимфоидным мышам как подход к анализу роли естественных клеток-киллеров матки во время беременности - обзор. Плацента. (2000) 21 (Дополнение A): S77–80. DOI: 10.1053 / plac.1999.0518

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49. Чантакру С., Кузиэль В.А., Маеда Н., Крой Б.А. Исследование плотности и распределения маточных клеток Natural Killer в середине беременности у мышей, подвергнутых генетической абляции по CCR2, CCR 5 и лиганду рецептора CCR5, MIP-1 альфа. Дж Репрод Иммунол . (2001) 49: 33–47. DOI: 10.1016 / S0165-0378 (00) 00076-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    50. Chiossone L, Vacca P, Orecchia P, Croxatto D, Damonte P, Astigiano S и др. In vivo поколение децидуальных естественных клеток-киллеров из резидентных гемопоэтических предшественников. Haematologica . (2014) 99: 448–57. DOI: 10.3324 / haematol.2013.0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    51.Filipovic I, Chiossone L, Vacca P, Hamilton RS, Ingegnere T., Doisne JM и др. Молекулярное определение врожденных лимфоидных клеток группы 1 в матке мыши. Нац Коммуна . (2018) 9: 4492. DOI: 10.1038 / s41467-018-06918-3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    52. Fu B, Zhou Y, Ni X, Tong X, Xu X, Dong Z, et al. Естественные клетки-киллеры способствуют развитию плода за счет секреции факторов, способствующих росту. Иммунитет . (2017) 47: 1100–13 e6.DOI: 10.1016 / j.immuni.2017.11.018

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    53. Boulenouar S, Doisne JM, Sferruzzi-Perri A, Gaynor LM, Kieckbusch J, Balmas E, et al. Остаточные врожденные лимфоидные клетки у мышей с дефицитом NFIL3 поддерживают субоптимальную материнскую адаптацию к беременности. Фронт Иммунол . (2016) 7:43. DOI: 10.3389 / fimmu.2016.00043

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    54. Рыжий М.Л., Портильо Н.А., Фелкер А.М., Мохаммад С., Мара Д.Л., Крой Б.А.Фактор транскрипции NFIL3 необходим для нормального плацентарного и эмбрионального развития, но не для дифференцировки естественных киллеров матки (UNK) у мышей. Биол Репрод . (2016) 94: 101. DOI: 10.1095 / биолрепрод.116.138495

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    55. Йокояма WM. Глава 17. Естественные клетки-киллеры. В: WE Paul, редактор. Фундаментальная иммунология . Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс (2013). С. 395–431.

    Google Scholar

    56.Ёкояма WM, Райан JC, Хантер JJ, Смит HR, Старк М., Моряк WE. Клонирование кДНК мышиного NKR-P1 и генетическая связь с Ly-49. Идентификация комплекса генов естественных клеток-киллеров на хромосоме 6 мыши. J Immunol . (1991) 147: 3229–36.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    57. Хиби С. Е., Уокер Дж. Дж., О'Шонесси К. М., Редман К. В., Кэррингтон М., Троусдейл Дж. И др. Комбинации материнских генов KIR и HLA-C плода влияют на риск преэклампсии и репродуктивный успех. J Exp Med . (2004) 200: 957–65. DOI: 10.1084 / jem.20041214

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    58. Накимули А., Чазара О., Хиби С.Е., Фаррелл Л., Туквасибве С., Джаяраман Дж. И др. Центромерная область KIR B, присутствующая у африканцев, но не у европейцев, защищает беременных женщин от преэклампсии. Proc Natl Acad Sci USA . (2015) 112: 845–50. DOI: 10.1073 / pnas.1413453112

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    59.Hiby SE, Apps R, Sharkey AM, Farrell LE, Gardner L, Mulder A и др. Материнские активирующие KIR защищают от репродуктивной недостаточности человека, опосредованной HLA-C2 плода. J Clin Исследования . (2010) 120: 4102–10. DOI: 10.1172 / JCI43998

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    61. Крой Б.А., Рид Н., Малашенко Б.А., Ким К., Квон Б.С. Демонстрация лизиса клеток-мишеней YAC гранулированными клетками метриальной железы мыши. Клеточный иммунол . (1991) 133: 116–26.DOI: 10.1016 / 0008-8749 (91) -D

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    62. Стюарт И.Дж., Пил С. Клетки метриальной железы мыши не убивают клетки миеломы Yac-1. Дж Репрод Иммунол . (1993) 24: 165–71. DOI: 10.1016 / 0165-0378 (93)

  • -D

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    63. Кросс Дж. К., Хембергер М., Лу Й, Нозаки Т., Уайтли К., Масутани М. и др. Функции трофобластов, ангиогенез и ремоделирование материнской сосудистой сети в плаценте. Молекулярный эндокринол . (2002) 187: 207–12. DOI: 10.1016 / S0303-7207 (01) 00703-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    64. Ашкар А.А., Ди Санто Дж. П., Крой Б. А.. Гамма-интерферон способствует инициации модификации сосудов матки, децидуальной целостности и созреванию естественных клеток-киллеров матки во время нормальной беременности мышей. J Exp Med . (2000) 192: 259–70. DOI: 10.1084 / jem.192.2.259

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    65.Ашкар А.А., Блэк Г.П., Вэй К., Хе Х, Лян Л., Хед-младший и др. Оценка требований к факторам регуляции IL-15 и IFN в дифференцировке и функции маточных NK-клеток во время беременности. Дж Иммунол . (2003) 171: 2937–44. DOI: 10.4049 / jimmunol.171.6.2937

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    67. Лима, полиция, Крой Б.А., Дегаки, штат Кентукки, Тайаде С., Ямада, АТ. Неоднородность в составе гранул естественных киллеров матки мышей. Дж Лейкок Биол .(2012) 92: 195–204. DOI: 10.1189 / jlb.0312136

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    70. Prefumo F, Ganapathy R, Thilaganathan B, Sebire NJ. Влияние паритета на эндоваскулярную инвазию трофобластов в первом триместре. Fertil Steril . (2006) 85: 1032–6. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2005.09.055

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    71. Гамлиель М., Гольдман-Воль Д., Исааксон Б., Гур С., Стейн Н., Ямин Р. и др.Тренированная память о человеческих NK-клетках матки улучшает их функцию при последующих беременностях. Иммунитет . (2018) 48: 951–62 e5. DOI: 10.1016 / j.immuni.2018.03.030

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    72. Венто-Тормо Р., Ефремова М., Боттинг Р.А., Турко М.Ю., Венто-Тормо М., Мейер К.Б. и др. Одноклеточная реконструкция раннего взаимодействия матери и плода у людей. Природа . (2018) 563: 347–53. DOI: 10.1038 / s41586-018-0698-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Одноклеточное секвенирование матки новорожденных выявило предшественника эндометрия Misr2 +, необходимого для фертильности

    Благодарим вас за отправку вашей статьи «Одноклеточное секвенирование матки новорожденного выявляет предшественника эндометрия, необходимого для фертильности» на рассмотрение eLife .Ваша статья была проверена тремя рецензентами, а оценка проходила под контролем редактора-рецензента и Марианны Броннер в качестве главного редактора. Следующие лица, участвовавшие в рассмотрении вашей заявки, согласились раскрыть свою личность: Юджи Мишина (рецензент №2).

    Рецензенты обсудили рецензии друг с другом, и редактор-рецензент подготовил это решение, чтобы помочь вам подготовить исправленную заявку.

    Резюме:

    Авт. Стремятся выяснить типы клеток и пути, которые вовлечены в раннюю постнатальную спецификацию маточных компартментов.Это тщательно проведенный анализ экспрессии мезенхимальных клеток-предшественников Misr2 + во время постнатального развития. Мюллеровы протоки (MD) являются эмбриональным предшественником женской репродуктивной системы. У мужчин эти протоки регрессируют из-за секреции мюллерово-ингибирующего вещества (MIS) из клеток Сертоли семенников. Однако у женщин из-за отсутствия MIS эти протоки сохраняются и образуют яйцеводы, матку, шейку матки и часть влагалища. MD как мужских, так и женских экспрессирующих рецепторов к MIS.В этом исследовании авторы продемонстрировали экспериментальные доказательства того, что эти клетки являются клетками-предшественниками стромы эндометрия, посредством экзогенного MIS Rx постнатальным самкам мышей и комплементарного профилирования одноклеточной РНК. Авторы определили столь необходимые новые маркеры мезенхимальных клеток матки, которые были бы чрезвычайно полезны для понимания патогенеза многих репродуктивных нарушений у женщин. В целом, это очень важное исследование, затрагивающее важную область женской репродуктивной биологии.

    Существенные изменения:

    К большинству комментариев можно обратиться с дополнительными пояснениями - см. Ниже.

    1) Авторы интерпретируют эксперимент по отслеживанию клонов Misr2-CRE как означающий, что любые положительные клетки томата, обнаруженные после рождения, произошли от предшественников Misr2, наблюдаемых во время эмбрионального развития, но не возможно ли, чтобы типы стромальных клеток позже включали Misr2 в отдельных популяции клеток, которые не произошли от этих исходных предков? Альтернативная точка зрения может заключаться в том, что Misr2 имеет беспорядочную экспрессию и, таким образом, включает Cre в нескольких типах клеток? Обсудите, пожалуйста, предостережения в отношении интерпретации, изложенной в рукописи.

    2) Эксперименты с одной клеткой полезны, особенно в контексте мышей WT. Однако я не совсем уверен, насколько полезны эксперименты со сверхэкспрессией. Предположительно, обеспечение эктопической MIS через AAV9 используется для исследования естественного хода передачи сигналов MIS через клетки Misr2 +, но мне интересно, как этот эксперимент со сверхэкспрессией может отличаться от того, что происходит во время нормального полового развития. Могут ли дозы вызывать искусственный эффект?

    3) Авторы довольно либерально используют термин «предшественник» или «мультипотентный предшественник» (подраздел «MIS блокирует экспансию и дифференцировку Misr2 + стромальный предшественник») клеток по всей рукописи.Однако окончательных доказательств того, что эти клетки MISr2 + являются популяцией клеток-предшественников, не представлено. Чтобы использовать термин стволовые / предшественники, автору следует временно пометить эти клетки, а затем отслеживать их судьбу, чтобы показать, что эти меченые клетки дают начало другим типам клеток матки (мультипотентные) или стромальным клеткам (унипотентным предшественникам). Эксперимент с мышами Misr2-cre-tdtomato в некоторой степени решает эту проблему. Однако экспрессия MISr2 присутствует в строме MD от 13,5dpc у мышей, и неясно, были ли эти клетки от 13.5dpc, когда Cre был активирован, или 2-6 день постнатальной матки. Это может быть легко решено путем разработки мышей MISr2, cre; rttaflox; teo-tdtomato, клетки которых можно метить постнатально и отслеживать с течением времени. Альтернативно, авторы могут преуменьшить важность стволовых клеток / клеток-предшественников, особенно мультипотентности этих клеток.

    4) Авторам необходимо объяснить расхождения в их данных in-situ гена MISr2 и данных мышей MISr2-lacZ, где экспрессия lacZ в реальном времени сохраняется у самок до зрелого возраста (Arango et al., 2008)

    5) Нет информации о том, сколько срезов ткани каждой мыши было исследовано и их относительное расположение (близко к яичнику, шейке матки и т. Д.). Сколько было использовано на месте? Какая глубина? Существуют значительные различия в гистологии и ширине просвета по длине матки.

    Рецензент № 1:

    Авт. Стремятся выяснить типы клеток и пути, которые вовлечены в раннюю постнатальную спецификацию маточных компартментов. Это тщательно проведенный анализ экспрессии мезенхимальных клеток-предшественников Misr2 + во время постнатального развития.Воздействие MIS ведет к нарушению развития матки, что указывает на траектории развития предшественников Misr2. Элегантный одноклеточный анализ секвенирования РНК был использован, чтобы показать, что клетки-предшественники Misr2 + дают начало строме эндометрия у грызунов. Эктопическая сверхэкспрессия была доставлена ​​в постнатальную матку, и это блокирует правильную спецификацию стромы эндометрия.

    Авторы интерпретируют эксперимент по отслеживанию клонов Misr2-CRE как означающий, что любые положительные клетки томата, обнаруженные после рождения, произошли от предшественников Misr2 , наблюдаемых во время эмбрионального развития, но не возможно ли, чтобы типы стромальных клеток позже включали Misr2 в отдельных популяции клеток, которые не произошли от этих исходных предков? Альтернативная точка зрения может заключаться в том, что Misr2 имеет беспорядочную экспрессию и, таким образом, включает Cre в нескольких типах клеток? Обсудите, пожалуйста, предостережения в отношении интерпретации, изложенной в рукописи.

    Эксперименты с отдельными клетками полезны, особенно в контексте мышей WT. Однако я не совсем уверен, насколько полезны эксперименты со сверхэкспрессией. Предположительно, обеспечение эктопической MIS через AAV9 используется для исследования естественного хода передачи сигналов MIS через клетки Misr2 +, но мне интересно, как этот эксперимент со сверхэкспрессией может отличаться от того, что происходит во время нормального полового развития. Могут ли дозы вызывать искусственный эффект?

    Рецензент № 2:

    В этой статье исследуется ранее не охарактеризованный тип клеток в мезенхиме матки, который играет критическую роль в постнатальном развитии стромы эндометрия.Вещество, подавляющее мюллеровы протоки (MIS), также известное как антимюллеровы гормоны (AMH), является членом суперсемейства TGF-β, которое регрессирует мюллеровы протоки во время мужского эмбриогенеза, которые создают репродуктивные пути у женских эмбрионов, таких как матка и яйцевод. . Авторы акцентируют внимание на том факте, что развитие матки на стадии новорожденного скомпрометировано дозированием MIS и идентифицируют субпопуляцию стромальных клеток, которые экспрессируют рецептор MIS типа 2 (Misr2), критически важный для поддержки увеличения стенки матки.Поскольку MIS взаимодействует с этой популяцией, чтобы ингибировать расширение стромы эндометрия, авторы называют эту популяцию клеток ингибированными предшественниками. Это интересная и новаторская работа, поскольку функция MIS на эмбрионах мужского пола хорошо изучена, а ее функция на женских эмбрионах плохо изучена. Есть несколько работ, в которых сообщается о функции MIS в постнатальных яичниках, но почти не предпринималось попыток понять, как MIS регулирует постнатальное развитие матки, несмотря на хорошо известный факт, что женщины начинают производить MIS постнатально.Авторы предоставляют обширные данные в поддержку своих выводов, используя три разные модели, такие как стадии новорожденных мышей и крыс и человеческие эмбрионы. Эти данные могут дать молекулярную информацию для понимания патогенеза опухолей матки, мюллерова аплазии и выкидыша.

    Рецензент № 3:

    Мюллеровы протоки (MD) являются эмбриональным предшественником женской репродуктивной системы. У мужчин эти протоки регрессируют из-за секреции мюллерово-ингибирующего вещества (MIS) из клеток Сертоли семенников.Однако у женщин из-за отсутствия MIS эти протоки сохраняются и образуют яйцеводы, матку, шейку матки и часть влагалища. MD как мужских, так и женских экспрессирующих рецепторов к MIS. В этом исследовании авторы продемонстрировали экспериментальные доказательства того, что эти клетки являются клетками-предшественниками стромы эндометрия, посредством экзогенного MIS Rx постнатальным самкам мышей и комплементарного профилирования одноклеточной РНК. Эти авторы определили столь необходимые новые маркеры мезенхимальных клеток матки, которые были бы чрезвычайно полезны для понимания патогенеза многих репродуктивных нарушений у женщин.В целом, это очень важное исследование, затрагивающее важную область женской репродуктивной биологии.

    Основные проблемы:

    1) Авторы весьма либерально используют термин «предшественник» или «мультипотентный предшественник» (подраздел «MIS блокирует экспансию и дифференцировку Misr2 + стромальный предшественник») клеток по всей рукописи. Однако окончательных доказательств того, что эти клетки MISr2 + являются популяцией клеток-предшественников, не представлено. Чтобы использовать термин стволовые / предшественники, автору следует временно пометить эти клетки, а затем отслеживать их судьбу, чтобы показать, что эти меченые клетки дают начало другим типам клеток матки (мультипотентные) или стромальным клеткам (унипотентным предшественникам).Эксперимент с мышами Misr2-cre-tdtomato в некоторой степени решает эту проблему. Однако экспрессия MISr2 присутствует в строме MD от 13,5 dpc у мышей, и неясно, были ли эти клетки от 13,5 dpc, когда Cre был активирован, или от 2-6 дней постнатальной матки. Эту проблему можно легко решить, создав мышей MISr2cre; rttaflox; teo-tdtomato, клетки которых можно метить постнатально и отслеживать с течением времени. Альтернативно, авторы могут преуменьшить важность стволовых клеток / клеток-предшественников, особенно мультипотентности этих клеток.

    2) Автору необходимо объяснить расхождения в своих данных in-situ гена MISr2 и данных мышей MISr2-lacZ, где экспрессия lacZ в реальном времени сохраняется у самок до зрелого возраста (Arango et al.

  • alexxlab

    E-mail : alexxlab@gmail.com

    Submit A Comment

    Must be fill required * marked fields.

    :*
    :*